Chaperonas moleculares como elementos reguladores de las redes celulares

Molecular chaperones as regulatory elements of cellular networks

Csaba So˝ ti, Csaba Pa, Bala´ zs Papp y Peter Csermely. Current Opinion in Cell Biology 2005, 17:210–215

Las chaperones ayudan a cientos de moléculas señal a mantenerse activas y en estado competente, regulan diversos
procesos que van desde la señalización en la membrana plasmática hasta la transcripción. Además de estos roles
específico, estudios recientes han revelado que actúan como reguladores genéticos que estabilizan los fenotipos de las
células. Esto puede estar relacionado con su baja afinidad por las proteínas con que interactúan, lo que significa que
representan eslabones débiles en las redes de proteínas. Las chaperonas pueden desacoplar proteínas de señalización,
de membrana, organelas y redes transcripcionales durante el estrés, lo que da a la célula protección adicional. Las
mismas redes son remodeladas en diversas enfermedades y en el envejecimiento, por lo que pueden ayudar a diseñar
nuevas estrategias terapéuticas y anti-envejecimiento.

Introducción
El término de 'Chaperonas moleculares' se refiere a una gran familia de proteínas que abundan en todas partes de la
célula y que forman un antiguo sistema de defensa de nuestras células. Las chaperonas promueven la supervivencia de
la célula debido a que secuestran células dañadas y previenen su agregación. En condiciones de estrés, como un
aumento de la temperatura, evitan la agregación de proteínas al facilitar el replegamiento o la eliminación de proteínas
mal plegadas. La respuesta al estrés inducida por daños a proteínas, induce la síntesis de varias chaperonas y otras
proteínas promotoras de supervivencia, es un sistema regulador sofisticado, que abarca varias funciones celulares en
paralelo. Por lo tanto, muchas de las chaperones se conocen como proteínas de estrés o "choque térmico" en referencia
al arquetipo de estrés celular, el choque térmico. Además de su papel durante el estrés, las chaperonas tienen múltiples
funciones en condiciones normales. Promueven el transporte de macromoléculas (por ejemplo, proteínas o ARN) y
participar en casi todos los eventos de remodelación que implica grandes complejos de proteínas, incluida la
señalización celular, transcripción, división, migración, diferenciación, etc. Las multiples funciones de las chaperonas ha
agrandado el término, ahora se utiliza para describir casi cualquier proteína (o ARN) que transitoriamente acompaña a
otras moléculas y promueve su transporte o el montaje de grandes complejos. Así se han descripto chaperonas de ARN,
iones y lípidos. Algunas chaperonas están especializadas en una única proteína o en una pequeña clase de proteínas,
como las chaperonas de catenina, colágeno, el complejo principal de histocompatibilidad, miosina y otros. El término de
'Chaperona intramoleculares” se ha acuñado para los segmentos de proteínas que ayudan al plegamiento del resto de
las proteína. Además, los compuestos pueden ser pequeños y se denominan "chaperonas químicas ', y se utilizan en
prácticas clínicas para curar enfermedades de falta de plegamiento de proteínas.
Las chaperonas de proteínas tienen múltiples sustratos y en su mayoría tienen baja afinidad, forman interacciones
dinámicas y temporales (enlaces débiles) en las redes celulares. Dado que las chaperonas tienen generalmente un gran
número de socios, se comportan como centros de conexiones en redes de interacción proteína-proteína.
Además, muchos efectos chaperona (por ejemplo, la supervivencia celular o cambios en la diversidad fenotipo) son
propiedades integradoras típicas, que rara vez pueden ser comprendidos por el estudio individual de las interacciones
exclusivamente. Así, el enfoque de red es una herramienta prometedora para explicar algunos aspectos clave de la
función de las chaperonas. Se pondrá de relieve varias conexiones posibles entre contactos de chaperonas individuales
de proteínas y redes celulares, se explicará cómo algunos aspectos de la red se pueden utilizar para comprender las
propiedades de integración de regulación mediada por chaperonas. Por último, vamos a mostrar cómo el enfoque de
red está ligado a estrategias terapéuticas y anti-envejecimiento relacionadas a chaperonas.
Chaperonas y las redes celulares
Las Chaperonas formar grandes complejos y tienen un gran número de co-chaperonas para regular su actividad, sus
propiedades y su función de unión. Estos complejos de chaperona regulan las redes locales de proteínas, tales como la
proteína del aparato de transporte y montaje mitocondrial, la especificidad de sustrato del principal sistema
citoplásmico proteolítico, el proteosoma.

Chaperonas y la señalización, redes y organelos

Las principales chaperona reguladoras de redes celulares están relacionadas con las señales de membrana y la
transcripción. Se ha propuesto el término de “señalosoma” al conjunto de elementos que participan de la señalización,
las chaperonas pueden ser elementos importantes en la promoción de la coordinación de los diferentes procesos. El
complejo chaperona Hsp90 promueve la maduración de los sustratos de la proteína quinasa, incluyendo varios
miembros de la vía de señalización relacionada las proteínas Raf-1, con proteínas que participan de la apoptosis, con las
señales que detienen la proliferación celular, en particular la Hsp70 (proteína de choque) (Figura 1). Otra función
conocida mediada por chaperonas vía de señalización, es la activación de la sintasa de óxido nítrico, esta enzima actúa
sobre complejos asociados a balsas lipídicas que contiene Hsp90 (90-kDa proteína de choque térmico) y a quinasa Akt
(proteína quinasa B) y calmodulina. La formación de este complejo es ayudado por las estatinas, hoy se están usando
estas como drogas anti-ateroscleróticas. La proteína Rab es una pieza clave en la exocitosis dependiente de Ca, y
también está regulada por las Hsp90 y Hsp70/ proteínas chaperonas del complejo en las membranas sinápticas. Se
demostró además que las chaperonas pueden tener un papel general en estabilización de membrana. Todos estos
ejemplos enlazan a las chaperonas a la red de membrana de la célula, lo cual integra la membrana plasmática, el retículo
endoplasmático (ER), diferentes vesículas, la membrana nuclear y las mitocondria. Por otra parte, las chaperonas
pueden facilitar el tráfico citoplasmático. Los vínculos entre el RE, mitocondrias y citoplasma ya han sido demostrados
en el estrés celular. Las chaperonas pueden actuar como estabilizadoras y reguladoras de la conectividad y el tráfico de
estas importantes redes. Las conexiones entre los elementos de la red mitocondrial, la membrana del RE, el
citoesqueleto nuclear y citoplasmático pueden ser puntos clave para la integridad celular y la transferencia de
información, favoreciendo una protección eficaz contra cualquier daño celular. Las chaperonas se necesitan para un
acoplamiento eficiente de estas redes celulares. Desacoplar los elementos de la red y los módulos es utilizado como un
método para detener la propagación de daños. En caso de estrés, el principal papel de las chaperonas son detectar las
proteínas dañadas y la translocación de las chaperonas al núcleo inducida por el estrés, esto podría dar lugar a una
disociación "automática" de los elementos de la red y módulos, proporcionando a la célula una cantidad adicional
medidas de seguridad (Figura 2).

Chaperonas y red transcripcional

Las chaperonas son bien conocidas por proteger el núcleo celular después del estrés. La Hsp70 actúa sobre las proteínas
nucleares dañadas, limpia a otros componentes nucleares de proteínas mal plegadas y disminuye el peligro de
agregación generalizada. De acuerdo con estos resultados, las chaperonas promueven el transporte de subunidades
ribosomales y el movimiento de receptores de esteroides en el interior del núcleo. Las chaperonas regulan la activación
y el desmontaje de numerosos complejos transcripcionales (Figura 1). Por lo tanto, las chaperonas emergen como
reguladores de la red transcripcional. El estrés induce la translocación nuclear de chaperones para conservar la
capacidad nuclear durante la remodelación del entorno y evitar daños protegiendo la integridad del ADN.
Las propiedades emergentes de la regulación de las redes celulares por medio de las chaperonas se han demostrado en
trabajos en la que se vio que las chaperonas están involucradas en la regulación de las señales, orgánulos, membrana,
citoesqueleto y redes transcripcional (Figura 2). Sin embargo, se sabe relativamente poco acerca de cómo trabajan las
chaperonas, y sus propiedades emergentes de celular funciones. Uno de los avances más importantes en esta área vino
cuando se descubrió que la Hsp90 actúa como amortiguador de los cambios genéticos en Drosophila y en Arabidopsis.
Se ha sugerido que este efecto podría tener propiedades epigenéticas y la Hsp90 podría inducir cambios heredables en
la estructura de la cromatina.
Fig. 1: Las Chaperones moleculares en la regulación de la señalización: algunos avances recientes. Las chaperonas desempeñan un papel esencial en
la maduración y activación de cientos de proteínas quinasas. BAG1, la co-chaperona de Hsp70, Hsp90 pueden activar a la quinasa dependiente de
Raf-1. El secuestro de la proteína BAG1 por Hsp70 durante el estrés proporciona un mecanismo de para a la proliferación celular durante
situaciones de estrés. Las chaperonas participan en balsas de señalización de Enós y proteínas G. Las Chaperones también ayudan al tráfico
subnuclear y desmontaje de los factores de transcripción y la relación de complejos. (Tenga en cuenta que los miembros del complejo asociada a la
chaperona Hsp90 varían en las diferentes vías y se muestran con el mismo símbolo sólo para mayor claridad.)

Chaperones como reguladores de redes celulares

Las chaperonas emergen como reguladores que integran señales de transcripción, citoesqueleto y membrana /
orgánulos celulares. Las chaperonas se pueden modificar y así afectar a la mayoría de las otras funciones celulares
conectadas. Como ejemplo, el estrés (enfermedad o envejecimiento) pueden inducir un desacoplamiento de la
integridad celular mediada por chaperonas de-acoplamiento, por ruptura de las conexiones entre los orgánulos (por
ejemplo, mitocondrias, el ER, la membrana nuclear y vesículas) así como la detención del tráfico citoplasmático. Las
señales y la regulación de la transcripción también es probable que se deterioren. El estrés se acompaña de la
translocación de las chaperonas al núcleo, donde trabajan para mantener la capacidad de remodelación en el núcleo,
mientras que la promoción de la temporal fragmentación de todas las redes en la periferia de la célula. Los enlaces
residuales o de nueva formación entre los miembros de la red son típicamente más débiles que las conexiones
originales, lo que puede disminuir el caos celular y proporcionar un nivel adicional de estabilización del sistema. Los
círculos negros indican elementos proteínas de las redes del citoesqueleto y la señalización / transcripcional. Las líneas
de puntos delimitar distintas redes entre sí. Obviamente todas estas redes se solapan en el contexto celular.

Conclusiones
Las chaperonas regulan las funciones celulares en dos niveles, interactúan con una proteína diana específica y ayudan a
que se pliegue después de la síntesis, o re-pliegue después del estrés. Estas interacciones fuertes hacen a las chaperonas
importantes elementos centrales en las redes celulares, señalización, membrana y orgánulos de la red y ranscripción. Sin
embargo, en la mayoría de los casos las chaperonas tienen sólo una baja afinidad, interacción temporal y débil con la
mayoría de sus objetivos (Figura 2). Los cambios en estas interacciones no afectan el comportamiento general de toda la
red celular. Sin embargo, la inhibición de estas interacciones débiles podría conducir a un aumento en la
desestabilización celular y la desintegración de toda la red. Esta desestabilización es utilizada en el diseño de algunas
drogas como una promoción de una "catástrofe de error ' para ayudar a combatir el cáncer. En contraste, la activación
de chaperonas podría disminuir el ruido celular, y la consiguiente estabilización de células podría ayudar de forma
adicional e indirecta para prevenir las enfermedades de mal plegamiento de proteínas incluyendo diversas formas de
neurodegeneración, tales como la esclerosis amiotrófica lateral, Alzheimer, Parkinson y Huntington.
Además de detener o revertir el desarrollo de estas enfermedades, las terapias basadas en chaperona también pueden
beneficiar al organismo en el envejecimiento mediante la estabilización de sus funciones celulares.