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La vía alternativa del complemento, sabemos que es una de las primeras líneas de defensa
La vía alternativa del complemento, sabemos que es una de las primeras líneas de defensa

La vía alternativa del complemento, sabemos que es una de las primeras líneas de defensa contra patógenos, contra elementos anormales propios, y que en condiciones fisiológicas basales está autoactivada, pero a bajos niveles. Esto sucede por hidrólisis espontánea del C3. Este es un mecanismo llamado tick-over o a ralenti (sic), en donde se producen pequeñas cantidades de C3. Si este C3b se pone en contacto con una superficie activadoras, como podrían ser las superficies bacterianas, células apoptóticas, o malignas, se producirá en ese caso la cascada de amplificación de la C3 convertasa, produciéndose grandes cantidades de convertasa de C3.

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Ahora, qué ocurre, cómo es que el huésped puede prevenir que se produzca autodaño producto
Ahora, qué ocurre, cómo es que el huésped puede prevenir que se produzca autodaño producto

Ahora, qué ocurre, cómo es que el huésped puede prevenir que se produzca autodaño producto de este C3b que se ha activado por el mecanismo de tick-over. Ocurre que esta actividad de la vía está estrechamente controlada por varias proteínas reguladoras. Estas proteínas reguladoras tienen el nombre de RCA, están presentes en la circulación y en las membranas celulares, y actúan a diferentes niveles de la cascada.

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Cómo este sistema de proteínas regulan la actividad: bloquean la formación de la C3 convertasa,
Cómo este sistema de proteínas regulan la actividad: bloquean la formación de la C3 convertasa,

Cómo este sistema de proteínas regulan la actividad: bloquean la formación de la C3 convertasa, disocian a la c3 convertasa y producen digestión enzimática de C3b. una de las proteínas que tenemos es el DAF, que es el “decay-accelerating factor”, que provoca asociación del C3b, bloquea la asociación del C3b con el factor b. y consecuentemente previene la formación de la C3 convertasa. Eso por un lado lo podemos observar aquí, la interposición del DAF entre el C3b y el b, y podemos ver la otra actividad que es la actividad de acelerar la disociación de la convertasa separando más rápidamente el Bb del C3b.

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Tenemos el MCP o CD46 que está en la superficie celular, y se trata de
Tenemos el MCP o CD46 que está en la superficie celular, y se trata de

Tenemos el MCP o CD46 que está en la superficie celular, y se trata de un cofactor del factor I, que es el que se encarga en definitiva de producir el clibaje enzimático del C3b. este factor I, que cliba C3b en forma proteolítica lo hace en presencia de cofactores.

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Tenemos acá el factor H, que es uno de los factores más importante, podemos ver
Tenemos acá el factor H, que es uno de los factores más importante, podemos ver

Tenemos acá el factor H, que es uno de los factores más importante, podemos ver que está formado por 20 subunidades proteicas llamadas short consensus diseases domain, en donde tenemos representadas estas subunidades proteicas por estos círculos coloreados, y podemos ver que tiene un extremo amino terminal, con cuatro de estas subunidades, que son los que le proveen la actividad biológica, y en el otro extremo, en el extremo carboxilo terminal, dos de estas subunidades que le confieren la posibilidad de adherirse a las membranas.

Por un lado, este factor H tiene una actividad Decay-accelerating activity, es decir, de poder disociar la convertasa, y por otro lado actúa tanto en superficie fluida, como en las superficies celulares interponiéndose para actuar como cofactor del factor I en la degradación enzimática.

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Como podemos ver acá, existen 5 proteínas que son similares estructuralmente al factor H. Pero
Como podemos ver acá, existen 5 proteínas que son similares estructuralmente al factor H. Pero

Como podemos ver acá, existen 5 proteínas que son similares estructuralmente al factor H. Pero véase que estas proteínas, acá tenemos las proteínas arriba y el factor H abajo como para poder compararlo, podemos ver que la diferencia que tienen es que estas proteínas no poseen el extremo amino terminal con las cuatro subunidades proteicas que son las que le confieren la actividad biológica. Y que sí tienen, comparten la presencia del extremo carboxilo terminal que es el que le da la propiedad de adherirse a las membranas.

Biológicamente, no está del todo claro cuál es la función de estas proteínas en un estado de salud, pero se sabe que defectos genéticos, es decir, alteraciones en estas proteínas, pueden transformar la actividad basal, que recordemos es el tick-over en una hiperactividad descontrolada de la cascada. A esto se lo llama enfermedad por desregulación del complemento

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… y acá lo que podemos ver es algunas de las proteínas anormales, mutadas, recientemente
… y acá lo que podemos ver es algunas de las proteínas anormales, mutadas, recientemente

y acá lo que podemos ver es algunas de las proteínas anormales, mutadas, recientemente descritas. Tenemos de las más conocidas la CFHR5, en donde hay una mutación de la proteína relacionada con el factor H de la proteína 5, que lo que produce es la nefropatía, llamada nefropatía por CFHR5, o nefropatía chipriota. Tiene este nombre porque esta nefropatía se da en forma endémica en la isla de Chipre, y como características de esta nefropatía chipriota difiere un poco del resto de las otras glomerulopatías por C3, tiene una incidencia mucho más alta, se da en 1 cada 6500 habitantes, es más frecuente en mujeres, y se manifiesta o con microhematuria persistente, y entre un 25 y un 50% de los casos se produce hematuria macroscópica en concurrencia con infecciones orofaríngeas.

De cómo actúa esta desregulación del factor H, hay una hipótesis en donde lo que aparentemente produce es que hay una inhibición de tipo competitivo de estas proteínas anormales con el factor H.

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Acá lo que tenemos es una representación enzimática de una enfermedad por desregulación del complemento.
Acá lo que tenemos es una representación enzimática de una enfermedad por desregulación del complemento.

Acá lo que tenemos es una representación enzimática de una enfermedad por desregulación del complemento. En la parte superior del gráfico que está en celeste, podemos ver lo que ocurre en un estado de salud, tenemos el mecanismo tick-over, en donde se producen moléculas del C3b, estas moléculas de C3b son captadas e inhibidas por el factor H, por lo cual no se produce la amplificación de la actividad de la C3 convertasa. En la parte inferior que está graficada en rosa, es una representación de lo que sería el mecanismo patogénico en una glomerulopatía por C3, en donde tenemos la presencia de estas proteínas anormales, relacionadas al factor H, que recordemos no tienen la actividad biológica inhibitoria, simplemente preservan el extremo carboxilo terminal que es el que le confiere la adherencia. De esta manera, compite con el factor H, s e une al factor C3b, lo cual permite que se produzca la unión con el Bb, formando así la enzima convertidora, la unión a esta proteína anormal la estabiliza impidiendo que se unan los inhibidores.

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Acá tenemos las causas de la activación anormal de la C3 convertasa. Resumiendo un poco,
Acá tenemos las causas de la activación anormal de la C3 convertasa. Resumiendo un poco,

Acá tenemos las causas de la activación anormal de la C3 convertasa. Resumiendo un poco, tenemos que podemos estar ante la presencia de factores inhibitorios anormales, mutados, ausentes, o no funcionantes, o presentes en menor cantidad. Y tenemos también las proteínas relacionadas con el factor H. También podemos tener mutaciones del C3, al tener un C3 anormal este C3 sería resistente a la actividad de los inhibidores.

Por el otro lado, tenemos la presencia de autoanticuerpos dentro de estos los más conocidos es el factor C3 nefritogénico. El factor C3 nefritogénico se une a la convertasa produciendo un escudo protector para sus inhibidores, por lo cual la enzima aumenta el tiempo de vida media. También podemos tener otros autoanticuerpos contra factores inhibidores, como contra el factor H, el factor I, y el factor B. tengamos en cuenta que cada vez que encontramos un autoanticuerpo contra el factor H, es necesario descartar una gammapatía monoclonal.

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Cuáles son las consecuencias de esta hiperactividad del sistema del complemento. Recordemos que por un
Cuáles son las consecuencias de esta hiperactividad del sistema del complemento. Recordemos que por un

Cuáles son las consecuencias de esta hiperactividad del sistema del complemento. Recordemos que por un lado están los factores quimiotácticos que atraen las células inflamatorias con el consiguiente daño de los tejidos, y por último la vía final de la cascada del complemento, que es la formación del MAC. Recordemos que el MAC es del C5b al C9, y lo que producen es una estructura en forma de poro que atraviesa la membrana celular permitiendo así el ingreso de agua y la lisis por osmosis.

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Qué determinaciones podemos realizar para orientarnos en el diagnóstico. Podemos hacer una determinación de C3,
Qué determinaciones podemos realizar para orientarnos en el diagnóstico. Podemos hacer una determinación de C3,

Qué determinaciones podemos realizar para orientarnos en el diagnóstico. Podemos hacer una determinación de C3, de C3 y de C4, para ver cuál es la vía que está activada, si es la clásica o es la alternativa. Tengamos presente que si hay un déficit congénito del C4 esto puede alterar el resultado en cuanto al razonamiento. También podemos determinar la presencia de los inhibidores como el factor H, el factor I, y el MCP, y se pueden determinar también los productos de degradación, que esto es útil para distinguir si el déficit es producto de la activación de la vía.

Por último, tenemos el más soluble que también indica no solo que la vía está activada, sino que aparentemente es un factor de buen pronóstico respecto de la terapia anticomplemento.

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También tenemos para realizar análisis funcionales. Los análisis funcionales para evaluar cómo se comporta la
También tenemos para realizar análisis funcionales. Los análisis funcionales para evaluar cómo se comporta la

También tenemos para realizar análisis funcionales. Los análisis funcionales para evaluar cómo se comporta la vía alternativa del complemento, es AP-50. Y también podemos hacer un análisis funcional del factor H, que quiere decir que el factor H puede estar presente, pero no puede quizá funcionar en forma correcta.

Lo otro que podemos hacer es la determinación de la presencia de factor C3 nefritogénico. También hay un ELISA validado para detectar anticuerpos anti CFH, y también hay pruebas de laboratorio, pero que únicamente se están utilizando en investigación, que es para detectar anticuerpos contra el factor B.

También contamos con test genéticos para evaluar la presencia de mutaciones genéticas de los diferentes factores.

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Este trabajo lo traigo a colación porque es muy importante por el número de pacientes
Este trabajo lo traigo a colación porque es muy importante por el número de pacientes

Este trabajo lo traigo a colación porque es muy importante por el número de pacientes que tiene, es una cohorte de 134 pacientes, es la cohorte francesa, este trabajo es dirigido por Serveis, y es un trabajo retrospectivo. Pero con él se pueden evaluar las manifestaciones clínicas de la enfermedad, y cuál es el rol relativo que tiene la presencia del CENeF y de las mutaciones genéticas de los diferentes factores inhibitorios.

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Fíjense, esto es muy interesante, solo una pequeña cantidad de pacientes tienen una mutación, ya
Fíjense, esto es muy interesante, solo una pequeña cantidad de pacientes tienen una mutación, ya

Fíjense, esto es muy interesante, solo una pequeña cantidad de pacientes tienen una mutación, ya sea homocigota o heterocigota del factor H, del factor I, o del C3. Y otra cosa muy interesante para destacar es que en la primera determinación que hacen entre el 40 y el 50% de los pacientes tenían valores normales de C3.

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C3NeF se encontró en el 58,6% de los pacientes, fluctuando durante el seguimiento en el
C3NeF se encontró en el 58,6% de los pacientes, fluctuando durante el seguimiento en el

C3NeF se encontró en el 58,6% de los pacientes, fluctuando durante el seguimiento en el 32% de ellos. Es decir, que no todo el tiempo se encontraba el factor C3NeF en los dosajes.

Si está claro que los pacientes que tenían C3NeF tenían un nivel de C3 significativamente menor que aquellos que tenían mutaciones genéticas. Pero a pesar de la presencia de este C3NeF y de que realmente esto es significativo con respecto al descenso de los valores de C3 plasmático, el C3 estaba normal en el 44% de los pacientes.

Por tanto, el C3NeF es más frecuentemente detectado en los pacientes con DDD, que en los otros tipos histológicos.

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Solo una pequeña proporción de los pacientes tenían una mutación homocigota o heterocigota del factor
Solo una pequeña proporción de los pacientes tenían una mutación homocigota o heterocigota del factor

Solo una pequeña proporción de los pacientes tenían una mutación homocigota o heterocigota del factor H. Esta mutación se encontró solo en 24 de los pacientes, de 22 pedigrees, es decir que no era la mayoría consanguíneos, pero a pesar de eso 13 de los que tenían mutaciones también tenían la presencia de C3 nefritogénico.

Solo 4 de los pacientes tenían una mutación homocigota del factor H, con una deficiencia completa a nivel serológico del factor H en 3 de estos pacientes. De los pacientes que tenían una mutación heterocigota del factor H, que eran 13, 5 de ellos tenían niveles plasmáticos bajos de factor H. se encontraron también 6 pacientes con una mutación heterocigota del factor I, de los cuales solo 2 evidenciaban niveles bajos del factor I en el plasma, y un paciente únicamente con una mutación heterocigota del gen del MCP. De los 100 individuos sanos, ninguno mostró alteraciones genéticas de ninguno de estos factores.

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Otras observaciones que surgen de este estudio es que los pacientes llegaron a enfermedad renal
Otras observaciones que surgen de este estudio es que los pacientes llegaron a enfermedad renal

Otras observaciones que surgen de este estudio es que los pacientes llegaron a enfermedad renal crónica terminal dentro de los diez años después del diagnóstico en un 36,5% de los casos. En otros trabajos previos se decía que era el 50% de los pacientes que llegaban a enfermedad renal crónica terminal dentro de los diez años.

Otra de las cosas que ya mencionamos, es que el factor C3NeF no siempre está asociado con consumo del complemento, y que puede estar normal en el 40% de los pacientes. Esto es importante tenerlo en cuenta porque nos puede hacer equivocar con el diagnóstico. Y que la ausencia completa del factor H en plasma, como causa de la glomerulopatía por C3, que la hemos estudiado tanto en los modelos animales de experimentación, es muy poco frecuente en la enfermedad cuando se da en humanos.

En este caso, se reportado que solo un 0,5% de los pacientes que fueron 4 casos, tenían un déficit completo del factor H serológico.

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71% de los pacientes ya fuera los que tenían o no anormalidades en su genética,
71% de los pacientes ya fuera los que tenían o no anormalidades en su genética,

71% de los pacientes ya fuera los que tenían o no anormalidades en su genética, tenían alteraciones de la vía alternativa del complemento.

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