LINFOCITOS B

INMUNOGLOBULINAS: son los rc de los linf B; son GLICOPROTEÍNAS, están formados por:
 Dos cadenas pesadas idénticas entre si
UNIDAS ENTRE SÍ POR PUENTES DISULFURO
 Dos cadenas livianas idénticas entre si
Consta de 2 porciones
 REGIÓN CONSTANTE: no tiene mayores variaciones entre distintas Ig
 REGIÓN VARIABLE: va a contactar al Ag; hay porciones HIPERVARIABLES como lo son las CDR 1, 2 y 3
Las regiones hipervariables de las cadenas pesada y liviana constituyen el paratope de Ig, que es el que va a
contactar directamente con el epitope antigénico
Hay 5 isotopos de Ig: IgG, IgD, IgE (son monoméricas), IgM (pentamerica) e IgA (dimerica/monomérica)
IgM: Ig que más eficientemente activa la cascada del complemento por su forma pentamérica, que es muy eficiente
para unir al C1q
IgE: puede unirse a rc de alta afinidad para el fragmento Fc de IgE que están expresados en los mastocitos (alergias);
producen degranulación de los mismos, que también puede sucederse a la interacción C3a o C5a con los rc
específicos sobre la membrana del mastocito.
Además, existen rc de baja afinidad para IgE en EOSINOFILOS, MONOCITOS y PLAQUETAS; los Eos pueden inducir la
CCDA
IgG: en células NK produce CCDA mediada por rc para Fc de IgG (liberación de perforinas y granzimas)
MACROFAGOS y NEUTRÓFILOS también expresan estos rc, pero el mecanismo citotóxico es a través de la liberación
de intermediador reactivo del O2 o de mecanismos independiendes de O2 (ej: enzimas lisosomales)

La Ig de membrana, es decir, la que forma el rc antigénico (BCR) es siempre monomérica

Funciones de los anticuerpos
1. NEUTRALIZACIÓN
2. OPSONIZACIÓN
3. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO: formación de anafilotoxinas e inducción de la inflamación
Necesitamos, para reconocer una enorme cantidad de Ag diferentes, tener Ig, Ac que sean también distintos, y, por
eso, la porción variable de ambas cadenas es la que conforma el paratope del Ac
RECOMBINACIÓN SOMÁTICA: sucede en la porción variable en la Medula Osea durante la ontogenia (V y J para la
cadena liviana; V, D y J para la cadena pesada. Durante este proceso esas porciones de ADN se recombinan o se
rearreglan y se forman las porciones definitivas. Luego de ese rearreglo se transcribe un ARN final, y después se
traduce en la cadena polipeptídica definitiva que va a dar lugar a las Ig
Este proceso genera Ig quepueden reconocer Ag propios, pero estos no deben ser reconocidos porque si no, cuando
ese linf B salga a la periferia, puede inducir procesos autoinmunes; entonces, durante la ontogenia, se produce lo
que se conoce como la TOLERANCIA CENTRAL (LOS LINFOCITOS QUE RECONOCEN AG PROPIOS SON TOLERIZADOS)
Hay una oportunidad para que el linf B reedite su rc Ag que es autorreactivo y lo cambie por uno que no lo es, si no
lo logra, ese linf B autorreactivo va a morir o se va a anergizar
El proceso comienza en MO y termina en el BAZO
 En el estadio B inmaduro, los linfocitos B expresan IgM como parte del BCR
 Posteriormente, comienzan a co-expresar IgM e IgD como parte del BCR luego del proceso de tolerancia y es
un linfocito maduro
La PORCIÓN CONSTANTE de la cadena pesada es diferente, puede ser IgM o IgD, pero la porción variable es
la misma porque en un mismo linf todos los BCR tienen que reconocer el mismo Ag
El proceso molecular por el cual se da la co-expresión de IgM e IgD en el linf maduro naive es consecuencia del
SPLICING ALTERNATIVO, que genera un ARNm que tenga la porción variable unida a la constante Mu (IgM) o la
constante Delta (IgD); el proceso se da a nivel del ARN y no del ADN
ONTOGENIA B
En la MO a partir de una STEM CELL.
Están en estrecho contacto con el estroma de la MO y sufren el proceso de maduración o de ontogenia a través del
cual, o mediante el cual, adquieren su rc Ag definitivo por recombinación somática. Terminan el proceso de
tolerancia en el BAZO, completan su maduración y salen a la periferia.
Es entonces cuando hacen lo que se conoce como “TRÁFICO LINFOCITARIO”, que es que van chequeando a ver si
encuentran ese Ag por los distintos OLS como el Bazo, TLAM y los Ganglios Linfáticos
La mayoría de los linf B van a estar agrupados en los folículos que se denominan FOLICULOS PRIMARIOS si no hay un
Ag contra el cual estén activados. Si se activan, se activan también en ese FP y se genera un CENTRO GERMINAL o
FOLICULO SECUNDARIO, y dentro de este FS, algunos de estos linf B van a convertirse en PLASMOBLASTOS (células
migrantes) que migran hacia la Medula del Ganglio linfático o hacia la MO y se diferencian en PLASMOCITOS (células
que secretan Ac)

COLABORACIÓN T-B
Por un lado, necesitamos un LB2 que haya culminado con todo lo que es el proceso de ontogenia, es decir, con que
haya pasado exitosamente los mecanismos de tolerancia central y periférica de la ontogenia B, que ya esté lista para
activarse (porque B1 y BZM tienen otro proceso de activación que son otras dos señales diferentes)
Por el otro necesitamos una LT efector diferenciado a un perfil de folicular helper.
¿De dónde nace este perfil?
 las dendríticas viajan por vía linfática, hace lo que son los conductos fibroreticulares de los órganos linfáticos
secundarios
 los linfocitos T naive entran por vía hemática a los OLS y se topan con estas dendrítica
Cuando se da una interacción sostenida en el tiempo de alta afinidad, entre el TCR del linfocito T naive y el CMH2 de
la CD en los conductos fibroreticulares (esto es activación T) cuando se da esta esta interacción sostenida en el
tiempo, se producen los Linfocitos T helper.
Entonces nosotros teníamos a nuestro linfocito T folicular helper que se hace activo en los conductos reticulares,
viaja por vía sanguínea, hacia las vénulas de endotelio alto (el epitelio de las vénulas produce CCL19 y CCL21 sí
produce estas dos moléculas que eran los ligandos de CCR7). Entonces sabemos que, en una primera instancia,
nuestro linfocito T foliculares helper va a expresar muchos CCR7 y poco CCR5 una vez que llega al epitelio de las
vénulas empieza a expresar más CCR5 y menos CCR7 para emigrar al foliculo primario de los OLS
Después tenemos al linfocito B, el linfocito B que culminó con todo lo que es el mecanismo de tolerancia periférica.
Este entonces, sale del bazo, va por sangre hasta lo que es endotelio alto de las vénulas (para pasarlo lo mismo si
tiene que expresar altos CCR7 y bajo CCR5) sí pasa por el endotelio alto de las vénulas y ahí se invierten los
receptores y empieza a expresar altos CCR5 y bajo CCR7 (porque ya está ahí y no necesita expresar más CCR7). ¿Y
bueno expresó entonces CCR5 para qué? para llegar al folículo primario porque en el folículo primario tenemos
células dendríticas foliculares y macrófagos subcapsulares. La CD foliculares la que secretan CXCL13 que es ligando
CCR5 (entonces tiene sentido que el LB exprese alto CCR5), pero una vez que el LB llegue al folículo primario, ingrese,
expresa bajo CCR5 y alto CCR7
Además, cuando llega el folículo primario se da lo que es la primera señal de activación que es entre el BCR y el
antígeno.
¿Y, ahora cómo puede ser presentado este antígeno o cómo se une al antígeno? bueno hay varias formas:
 el antígeno puede estar ahí gracias a los macrófagos subcapsulares que lo están presentando (el macrófago
subcapsular tiene una particularidad y es que no procesa los antígenos los expone directamente, los presenta
en su estado nativo, lo cual la linfocito B le viene bárbaro)
 el antígeno puede llegar por vía linfática, puede estar ahí flotando en el folículo primario
 el antígeno puede ser presentado por las células dendríticas foliculares
De cualquier manera, se va a generar la primera señal de activación entre su BCR y el epítope del Ag
Entonces, dentro de la historia, teníamos por un lado a nuestro linfocito T folicular helper que estaba expresando al
dos CCR5 y bajos CCR7 (porque quería llegar al bendito folículo primario) y tenemos a nuestro linfocito B que está
dentro del folículo primario y que está expresando altos CCR7 y bajo CCR5. Entonces, ¿qué pasa?: el linfocito T
folicular helper está yendo al folículo primario y el linfocito B está saliendo del folículo primario. Y es en este
choque que se da la segunda señal de activación es entre justamente el TCR del linfocito T folicular helper y el CMH2
del linfocito B2 (después tenes las moléculas que estimuladoras también que están acompañando a esta segunda
señal). Esta segunda señal se da en el borde del folículo primario.
Después de que se dio esta segunda señal de activación el LB empieza a proliferar como loco. ¿Y qué pasa? Muchas
de las células dentro de esa proliferación pueden ingresar al folículo primario de nuevo y formar lo que es el centro
germinal o folículos secundarios y pueden seguir proliferando dentro del folículo primario como centro germinal, o
pueden quedarse en el borde del folículo primario sin ingresar, diferenciarse a plasmoblastos, esos plasmoblastos
pueden diferenciarse a plasmocitos de vida media corta que van a secretar IgM de baja afinidad (es la IL-6 que
propicia el paso de ser plasmoblastos a plasmocitos)
Bueno, ¿y qué pasa con los linfocitos que están conformando el centro germinal dentro del folículo del primario?
empiezan a proliferar como locos y dentro del centro germinal se forman cuatro áreas diferentes:
 dentro de la ZONA DEL MANTO vamos a tener linfocitos B, células dendríticas foliculares y células T helper
 en el CENTRO, vamos a tener centroblastos (que están realizando la hipermutación somática), linfocitos T
foliculares y células dendríticas foliculares
 ZONA OSCURA también tenemos centroblastos que están generando hipermutación somática y
 ZONA CLARA tenemos centrocitos que van a estar realizando lo que es la segunda colaboración TB. Además,
vamos a tener dendríticas foliculares y folicular helper; acá también ocurre el cambio de isotipo de las Ig
(involucra solamente a los genes que codifican la cadena pesada [V-D-J]), para la cual también es necesaria la
interacción Linf B/Linf TFH
¿y qué pasa después con los centroblastos, que están realizando la hipermutación somática? HIPERMUTACIÓN
SOMÁTICA son un montón de mutaciones, en una zona específica del ADN, que es la zona variable, es él paratope de
los centroblastos (dentro del paratope se hacen en los hotspots; mutaciones ocurren al azar en los hotspots). Hay
veces que las mutaciones van a generar una ALTERACIÓN EN EL FOLDING, son incompatibles con la vida del linfocito.
Pero, aquellos que tengan mutaciones que les permitan ser compatibles con su vida, pueden o no realizar lo que es
el SWITCH de cambio de isotipo (obviamente se convierten en centrocitos y después hacen lo que es switch de
isotipo o no pueden hacerlo). Este cambio de isotipo es el cambio que se hace en las cadenas pesadas de lo que es el
BCR (al ser en las cadenas pesadas es irreversible) -Es básicamente el cambio de la inmunoglobulina del BCR
Después viene lo que es la 2da colaboración TB que se da en la zona clara de la centro germinal. Las CD que
expresan CMH1 (es importante porque si expresaran CMH, el LT helper le robaría el Ag directamente, y no es la idea,
la idea es testear a los centrocitos) le presentan Ag a los centrocitos, procesan y se lo presentan a los LT helper.
¿Cuál es la idea de esto? la idea es que los T folicular helper capten este antígeno presentado por los centrocitos y le
manden al centrocitos una señal de sobrevida (aquellos que van a sobrevivir serán los que mejor afinidad de
expresan por el antígeno, qué mejor presentan el antígeno). Entonces, el LT folicular helper le manda una señal de
sobrevida a los centrocitos, del cual el LT helper pueda contactar con el Ag exitosamente.
Entonces, los que sobrevivan ahí sí van a pasar a diferenciarse a plasmoblastos y células B de memoria. Los
plasmoblastos se diferencian, por IL-6, a plasmocitos de vida media corta y larga (esto es muy importante porque es
acá donde se generan los de vida media larga*). Después los plasmoblastos pueden mirar a los nichos de la médula
ósea atraídos por CXCL12 y ahí generar los plasmocitos

HAPTENOS: moléculas que no son inmunogénicas, no dan lugar a una rta de Ac (tienen que estar conjugados con una
proteína transportadora para que se genere la rta de Ac contra ellos, ya que los linf T FH no van a poder procesar a
los HdeC, solamente proteínas)

DIFERENCIAS ENTRE
LOCALIZACIÓN EXPRESAN FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN
LINF B NAIVE Isotipos IgM e IgD (BCR)
CMH II
CELULAS B DE En circulación Mucho CMH II (porque va a tener Pax-5
MEMORIA En tej linf secundarios que interactuar con las T Fh
rápidamente)
IgM que puede haber cambiado de
isotipo a IgG, IgA, IgE
PLASMOCITOS Tejido linf secundario No tienen CMH Blimp-1
Medula ósea Baja expresión o nula de Ig XBP-1
 PRODUCTORAS DE AC (tipo IgM, IgA,
IgE, IgG, etc.)

Plasmocitos los hay de

 VIDA MEDIA CORTA: en medula del GL y en la pulpa roja del BAZO; secretan Ac por algunos días o semanas
 VIDA MEDIA LARGA: en MO; secretan Ac por meses e incluso años
Los de VM larga solamente van a vivir estos tiempos tan prolongados si encuentran un nicho de supervivencia que
están en estrecho contacto con células ESTROMALES. Las CE producen CXCL12, que es una quimiocina que atrae a
los PLASMOBLASTOS hacia la MO y también es un factor de sobrevida
Como los nichos de supervivencia son pocos en MO, están ocupados por PLASMOCITOS; es decir, el plasmoblasto
que llega tiene que desplazar un plasmocito que esta ocupando el nicho para poder ser un plasmocito de VM larga.
Entonces, si lo logra desplazar, el plasmocito muere por apoptosis rápidamente y el plasmoblasto se diferencia a
plasmocito de VM larga

CAMBIOS EN LOS AC QUE SE OBSERVAN CON SUCESIVAS INMUNIZACIONES

1. Aumento en la concentración sérica
2. Cambio en el isotipo de IgM a IgG u otros isotipos
3. Aumento en la afinidad, más notable en IgG (u otros isotipos) que en IgM

RTA HUMORAL PRIMARIA Y SECUNDARIA

PRIMARIA SECUNDARIA
TIEMPO REQUERIDO 5-10 días 1-3 días
INTENSIDAD (o Menor Mayor
concentración de Ac
séricos)
ISOTIPOS IgM>IgG IgG, IgA, IgE, IgM
AFINIDAD ACs Baja Alta
INMUNOGENO HdeC, lípidos, proteínas, glico y Proteínas, glico y lipoproteínas
lipoproteínas (porque T Fh solamente puede reconocer
(porque cualquier tipo de molécula péptidos junto con CMH; es decir, va a
puede dar lugar a Ac en las rtas haber rta secundaria solamente para las
primarias) moléculas que sean proteínas o tengan
parte proteica)

CELULAS B DE MEMORIA
 La frecuencia de las B de memoria específicas para un Ag es de 10 a 100 veces mayor que la de linf B naive
para el mismo Ag
 Se encuentran en circulación y en OLS (porque salen del centro germinal)
 Representan aprox el 20% de los linf B circulantes en el individuo adulto joven. Se caracterizan por la
expresión de CD27. La mayoría se encuentran en reposo
 Expresan BCR de alta afinidad y mayor número de moléculas del CMH II que los B naive
 La re-exposición al Ag induce su rápida expansión clonal. Como resultado se generan entre 8 y 10 veces más
plasmocitos que los producidos en la rta primaria
ENTONCES…
RTA PRIMARIA
1. Se activan los linf T en TFh
2. Migran hacia el folículo primario
3. Se encuentran con los linf B (que a su vez reconocieron el Ag dentro del FP y migran, al activarse, por CXCR5
al área paracortical)
4. Colaboran
5. Algunos linf B que se activan en el borde del folículo se convierten en Plasmoblastos -> plasmocitos -> prod
de Ac (IgM)
 6. Otros linf B ingresan a FS o CG -> hipermutación somática (maduración de afinidad de los Ac, aumento de la
afinidad de los Ac y cambio de isotipo)
RTA SECUNDARIA (frente a reexposición)
1. Algunos linf B pueden volver a generar CG secundarios luego de interactuar con los TFh (estos dan lugar al
nuevo linf B de memoria con Ig que pueden tener mayor afinidad por el Ag porque puede volver a hacerse
hipermutación somática)
2. Otros interactúan con los TFh de memoria, proliferan y se diferencias a plasmoblastos y plasmocitos

LAS CELULAS B DE MEMORIA PUEDE ACTIVARSE

 En rta a la estimulación del BCR por el Ag
 En rta a estimulación de RRP o por citoquinas: estimulación BYSTANDER (sin volver a exponerse al Ag)
Estos expresan TLRs (2, 6, 7, 9) y rc de citoquinas (para IL-7 e IL-15)
La memoria humoral (dada por la persistencia de los Ac específicos en el suero) se mantiene en el tiempo por:
 Generación de plasmocitos a partir de células B de memoria activadas por el Ag en forma periódica
 Generación de plasmocitos a partir de células B de memoria activadas por estimulación de RRP o citoquinas
 Supervivencia sostenida de plasmocitos en microambientes particulares

LINF B CAPACES DE ACTIVARSE SIN COLABORACIÓN DE CELULAS T CD4+

B1 Se localizan mayoritariamente en cavidad peritoneal y pleural
Cuando se activan expresan IgM, IgA en mayor cantidad; IgG en Producen rápidamente Acs (3-4 días
menor cantidad ingresado en Ag/microorganismo)
Sin aparente exposición a Ags pueden producir Ac naturales, es
decir, pueden producir Ac sin necesidad de exposición a Ag Relevantes en protección contra
exógenos bacterias capsuladas (streptoccocus
BZM Se localizan en la Zona Marginal del BAZO pneumoniae, neisseria)
Cuando se activan expresan IgM en mayor cantidad; IgG en
menor cantidad
ANTICUERPOS NATURALES
Se secretan sin exposición previa al microorganismo
Isotipo IgM más frecuente
Ac de BAJA AFINIDAD y POLIRREACTIVOS (pueden reconocer con distinta afinidad a Ag diferentes)
Ac dirigidos contra epitopes antigénicos repetitivos (Ej: LPS)
LINF T FH PRIMERA SEÑAL SEGUNDA SEÑAL
LINFOCITOS B2 Dependientes Reconocimiento Ag Por célula T Fh
LINF B1/BZM Independientes Epitopes antigénicos repetitivos Ligandos de TOLL (ej: LPS) o
citoquinas (IL-7 e IL-15)

LINFOCITOS B REGULADORES
Regulan o modulan la actividad de otras células mediante la secreción de citoquinas (ej: IL-10**, TGF-beta o IL-35)
A través de las citoquinas ejemplificadas pueden inhibir actividad de: CD mieloides, Monocitos, Linf T citotóxicos y
Linf T CD4+ TH1 y TH17; también promueven la activación de células T regulatorias (FOXP3+ y células Tr1) a través de
IL-10 e IL-35

COMPLEJOS INMUNES
Su formación durante la rta humoral y su depuración a través del sistema mononuclear fagocítico
1. Formación de CI solubles pequeños en circulación y activación del complemento (C1q: via clásica)
2. Unión COVALENTE de C3b al CI
3. Unión del CI al CR1 del eritrocito por reconocimiento de C3b
4. Remoción de los CI por los macrófagos esplénicos y hepáticos
Los CI de mayor tamaño pueden ser depurados por los macrófagos esplénicos y hepáticos a través de los RFCgamma
y los rc CR1, CR3 y CR4, sin la mediación de los eritrocitos