AGENTES ANTICOAGULANTES

GENERALIDADES

Antes de hablar de las drogas contundentes habría que hablar sobre la hemostasia recordar que es un
proceso complejo mediante el cual se defiende el organismo de los sangrados y en general la resultante
de este proceso sería un coagulo formado por los elementos de la sangra (los elementos formes) dentro
de una malla insoluble de una proteína que se denomina fibrina.

Para que esto ocurra se deben desarrollar varios mecanismos que son al mismo tiempo solapados unos
con otros e interdependientes; ya sea el factor vascular, el factor plaquetario y el factor de las proteínas
plasmáticas en diferentes niveles.

FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA

Podríamos decir a modo de simplificación y para interpretar las cosas como nos gusta en medicina de
manera parcializada, que la hemostasia sería un mecanismo ante la injuria de la imnenidad del árbol
vascular que se puede dividir en diferentes procesos concatenados dentro de los cuales tenemos a la
hemostasia 1ria que correspondería al fenómeno vascular y a la fisiología plaquetaria.

Separado de ello estudiamos la hemostasia secundaria que es la activación del sistema de zimógenos
plasmáticos que lleva al desarrollo de la red de fibrina y posteriormente al fenómeno de destrucción de
esta malla de fibrina y reparación al integrum del tejido. Esto sería parcializado la forma que tenemos de
comprender la hemostasia.
CONCEPTO ACTUAL DE HEMOSTASIA

Actualmente el concepto e hemostasia es muy amplio y podríamos decir que es el equilibrio dinámico
entre los fenómenos que lleva a la trombosis y los fenómenos que llevan a la hemorragia, entonces sería
como esta balanza bien gráfica, una compleja interrelación de factores que van a ir habiendo un poco para
que no sangre y un poco para que no coagule.

Claramente podríamos interpretar todo este sistema como la defensa de la integridad del aparato
circulatorio que claramente está cerrado y funciona a alta presión.

Hemostasia primaria

Una vez planteado lo anterior voy a decir que aquí en hemostasia primaria deberíamos abordar los
fenómenos plaquetarios, dentro de los cuales se puede intervenir farmacológicamente en varios niveles,
pero claramente las drogas que alteran la fisiología de las plaquetas, los anti plaquetarios en general se
llaman antiagregantes y no son objeto de esta charla.
Hemostasia secundaria

Aquí si vamos a abordar el sistema de coagulación de las proteínas plasmáticas.

Podemos decir que es un sistema bastante complejo formado por enzimas que tienen sus primordios en
proteínas generalmente desarrolladas por el hígado que denominamos zimógenos que son pro enzimas,
además otras proteínas y otros compuesto con proteicos que se denominan cofactores, les decimos
factores de coagulación a los que tienen el dominio catalítico y cofactores a los que no lo tienen (concepto
arcaico).

Hoy sabemos que esto es todo un fenómeno hemodinámico en el cual se requieren superficies celulares
que aporten fosfolípidos aniónicos. Esto es básicamente regiones de las plaquetas en donde los
fosfolípidos suelen hacer flip-flop, y por lo tanto expone en determinadas zonas parchadas de la plaqueta,
superficies que sean afines para que todo este concierto de proteínas tenga lugar y no solamente dentro
de la parte fisiológica sino que estas superficies celulares quedan expuestas también en fragmentos
celulares sobre todo de leucocitos en procesos como las respuestas inflamatorias ya sean locales o
sistémicas, entonces las proteínas de membrana de estas ¨balsas¨ cómo se las suele llamar a estas zona
de la membrana activada por así decirlo, presentarían el contexto ideal para que se desarrollara el
fenómeno cataclísmico del desencadenamiento de la red de enzimas plasmáticas para dar lugar a la malla
de fibrina.

Básicamente culmina todo en la formación de trombina que sería la enzima clave de todo este sistema
porque es la enzima que va a clivar al fibrinógeno que es una proteína soluble para transformarla en fibrina
que es la proteína insoluble que va a contener a los elementos formes de la sangre.

Componentes del sistema de coagulación

El sistema de la coagulación se estudia desde hace muchos años y en su momento se denominó

arbitrariamente y al azar factor 1, 2 y así en orden creciente y denominaron al calcio como factor 4 por
ejemplo.

Podríamos decir que es un grupo de proteínas que son fáciles de ser adosadas en sangre que tienen
diferente vida media cada una ( el factor 7 es el que tiene menor vida media) y hay un nivel de referencia
en el cual esto se mantiene la fisiología e los diferentes individuos y también hay otro nivel en el que las
pruebas hemostáticas son normales y en el que el paciente no sangra, entonces habría un nivel de
referencia que es el normal y otro nivel que es el que hemostáticamente es competente para cada factor.
Nosotros cuando estudiamos la coagulación no solemos adosar factor por factor, sino que tenemos
pruebas generales para interpretar si estos factores de la coagulación están en cantidad y calidad digamos
necesario.

Descripción clásica del sitema de coagulación de acuerdo a los test de coagulacio ´´in vitro´´

Se acordaran ustedes que la concepción clásica de la coagulación constaba de una via final comun y dos
posibles vías de activación, siendo la via final comun la conformada por los factores 10, 5 y 2 que se
activan y formarían claramente lo que ahora se denomna complejo protombinasa, que son los que clivan al
fibrinógeno para formar fibrina.

Esto sería claramente evaluado por todos los tiempos de coagulación dentro de un laboratorio, estamos
hablando del tiempo de protorombina también denomindo quick, el kptt que a veces se lo encuentra como
aptt y el tiempo de trombina; mientras que las dos vías posibles de activación serian: la intrínseca, que se
inicia por los factores de la fase de contacto el 12, el fibrinógeno de alto peso molecular y la precalicreina y
es evaluado por el KPTT.

La via extrínseca es iniciada por la via del factor tisular y es evaluado inminentemente por el tiempo de
protrombina o quick. Esto es la concepción clásica de la coagulación.
Activación del sistema de coagulación: Modelo celular

Hoy estamos hablando del modelo celular de la coagulación en el cual interpretamos que la teoría de
cascada es inadecuada para explicar la formación del trombo in vivo, esta teoría era muy útil para explicar
la formación del trombo in vitro pero claramente no explica porque el déficit de algún factor propio de una
sola vía determina sangrado, por ejemplo entre otras cosas.

Entonces decimos que si la activación del sistema de manera fisiológica viene cualquiera de estas dos
vías, ¿Por qué la activación de una vía no es capaz de compensar la otra? Nos lleva esto a reinterpretar el
sistema y tener que tomar nuevos caminos para comprender la fisiología de la hemostasia y entender que
ambas vías son necesarias porque la generación de trombina a partir de la vía extrínseca parecería ser el
gatillo pero es necesario la activación de la vía intrínseca para generar la cantidad de trombina necesaria
para sostener este coagulo.
INHIBIDORES NATURALES DE LA COAGULACION:

Claramente así como existen los factores de la coagulación que generan un estado procoagulante también
hay inhibidores naturales de la coagulación, que son indispensables claramente para la fisiología de la
hemostasia y sin los cuales llevaría todo el sistema hacia lo protrombótico.

Estos inhibidores de la coagulación, así como a la izquierda la posibilidad de acción de la trombina cuando
se activa en clivado tanto de factores de la vía de contacto, en cofactores como el factor VIII o también en
otros factores de la coagulación como IX, X, etc, tenemos por contrapartida (en el gráfico de la derecha,
grafico B) los principales inhibidores de la coagulación, inhibidores de la coagulación siendo en color
amarillo la antitrombina 3, que hoy por hoy se denomina esta proteína antitrombina, en color azul tenemos
el inhibidor de la vida del factor tisular, en color verde tenemos a la proteína c y la proteína s, ambas
también factores k dependientes y por último proteínas inespecíficas como la Alfa 2 microglobulina en
color rojo y fíjense la cantidad de interacciones de cada uno de ellos.

Todos estos simplemente hay que conocerlos a fin de interpretar que cualquiera de estos factores cuando
se ven alterados en cantidad o calidad también determinan una desviación del sistema hacia lo
protrombótico y que estos factores además son pasibles de ser intervenidos farmacológicamente.
SITIOS POSIBLES DE INTERVENCION FARMACOLOGICA:

Con respecto a los sitios posibles de intervención farmacológica, tenemos varios agentes antitrombóticos.

Fíjense que en cuanto a las heparinas, acá intenté ponerle en color verde las heparina para que veamos
donde actúan, principalmente van a ver que tienen acción sobre el factor II activado, factor X activado, los
factores de la vía de contacto y el inhibidor de la vida del factor tisular.

Mientras que los antivitamina k que la tenemos marcado con el color rojo, van a tener acción sobre el
factor VII, el factor X, el factor IX y el factor II claramente porque son los factores que denominamos
históricamente k-dependientes porque requieren una modificación a nivel hepático que les confiere la
posibilidad de fijar calcio a través de una gama carboxilación, entonces estos dos carboxilos juntos harían
la posibilidad de fijar el calcio que tiene 2 valencias y los haría aptos para ser factores de la coagulación,
este es un paso necesario para que estos factores sean útiles.

También son factores k dependientes, la proteína c y la proteína s y esto adquiere relevancia porque la
utilización de antivitamina-k podría determinar una reducción de la proteína C y S, y podría generar de
alguna manera también un estado protrombótico en las primeras horas de utilización.

También tenemos otros sitios de posibilidad de intervención en esta cascada y sería con inhibidores
directos de la trombina, y también existen en el mercado y se comercializan los inhibidores del factor X
activado. Estos dos últimos son los que se encuadran como nuevos anticoagulantes orales, que son
anticoagulantes de acción directa.

Es necesario saber simplemente que existen, que se comercializan, que los pacientes los utilizan y que
como gran desmedro de esta nueva tecnología se podría decir que no tienen ningún tipo de reversión
rápida de acción. Son nuevas drogas que no tienen antídoto.
HEPARINAS: no fraccionada y de bajo peso molecular

Son de naturaleza glucídica.

 Glicosaminoglicano acido sulfatado

 PM 15000 a 18000 daltons (macromoléculas)
 Constituida por una mezcla no homogénea de polisacáridos
La heparina no fraccionada (HNF) se une a la antitrombina III (AT III) e inhibe a los factores II y X activado
(IIa y Xa), también inhibe a los famosos factores de la via de contacto.

MECANISMO DE ACCION:

La antitrombina es capaz de unirse a varios de los factores de la coagulación activados, pero sin heparina
tiene una dificultad para hacerlo.

Ante la presencia de heparina que tiene una porción pentasacarida que hoy por hoy ya se a producido este
pentasacarido de manera comercial también y tiene utilidad y eficacia farmacológica para anti coagular
también, se une al factor IIa y a la antitrombina en este complejo ternario y luego la heparina se disocia y
deja a la antitrombina junto con el factor IIa. Esto hace que la heparina disociada sea reutilizada para
seguir cumpliendo su función.
VENTAJAS DE LA HEPARINA no fraccionada:

 Puede ser antagonizada y neutralizada en dosis conocidas por el sulfato de protamina (tiene
antídoto ante la dosis exacerbada o la intoxicación).
 Además, es útil en la IR (insuficiencia renal) y también al ser un anticoagulante tanto invivo como
invitro tiene gran utilidad y uso en la prevención de trombosis en dispositivos médicos ej.: catéteres
o stent y claramente se puede utilizar en estos dispositivos de manera rutinaria.

 También sirve para hacer test diagnósticos por ej.: preservar sangre anti coagulada dentro de un
tubo
 Inactiva XIIa y XIa, modulando fase contacto (fase contacto: trombosis de catéteres, stents, filtros)
VIAS Y FORMAS DE ADMINISTRACION:

Se puede hacer la aplicación de heparina tanto IV (intravenosa) como subcutánea.

Si la hacemos IV se suele utilizar un bolo de inicio, seguido por un goteo continuo. Es decir, una dosis de
carga y una dosis de mantenimiento. La dosis de mantenimiento si se realiza con bomba de difusión
mucho mejor porque debe ser controlada (quiere decir que se requiere monitoreo con KPTT). La heparina
siempre se debe monitorizar.
MECANISMO DE ACCION DE LAS HEPARINAS EN LA INTERACCION DE LA ANTITROMBINA CON
LA TROMBINA Y EL FACTOR Xa

La antitrombina III que tiene la capacidad de unirse tanto al factor IIa como al Xa, tiene catalizada esta
unión por la heparina para ambos factores siendo la heparina no fraccionada, mientras que las heparinas
de bajo peso molecular solo ayudarían a realizar esta unión entre la antitrombina y el factor Xa no
alterando el factor IIa las heparinas de bajo peso molecular.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (PM E/ 2000 Y 10000 Daltons)

Las heparinas no fraccionadas empiezan en los 15000.

La que se utiliza en nuestro medio es la ENOXAPARINA (heparina sódica) PM: 4300

Ventajas de las heparinas de bajo peso molecular:

 Eficacia en la inhibición del factor Xa y la ausencia de acción inhibitoria del factor IIa.
 Se nota por la relación antiXa/antiIIa = 2 a 1 a 4 a 1
 La principal ventaja es que no requiere monitoreo en la mayoría de los pacientes (excepción: IR
(insuficiencia renal) y obesidad mórbida)

 No es útil usar el KPTT para monitorear la acción de la heparina de bajo peso molecular
Ahora bien como no altera de la misma manera los factores del coagulación, no es útil utilizar el KPTT
para monitorear la acción de la heparina de bajo peso molecular, si bien sabemos que esto no es
necesario en la clínica con algunas excepciones como pacientes con IR severa, obesidad mórbida o
pacientes muy desnutridos que si podrían requerir monitorizarlas no lo podemos hacer con KPTT como
con la heparina no fraccionada, sino que tendríamos que utilizar la actividad AntiXa in vitro, que esta
actividad además no es del todo predictiva del efecto antitrombótico in vivo, que además la gran mayoría
de los laboratorios no los tienen puesto punto; habría muchísima divergencia.

Entonces lo difícil de manejar de la heparina de bajo peso seria la monitorización si es que se necesitara y
tampoco se puede inhibir su efecto con la misma estequiometria con la que inhibíamos la heparina no
fraccionado con el sulfato de protamina.
La administración de protamina no tiene la misma eficacia para contrarrestar el efecto en las heparinas de
bajo peso molecular.
Comparamos:

Comparando unas con las otras:

 El efecto anti Xa y IIa

 El peso molecular
 La vía de administración (bajo peso molecular, son subcutaneas)
 La vida media
 La unión a proteínas plasmáticas es muy baja en las de bajo peso molecular mientras que es bastante
alta en la heparina no fraccionada, que también se une a proteínas endoteliales, macrófagicas y
tisulares.
 El clearence de las heparinas de bajo peso molecular es prevalentemente renal, mientras que el
clearence de las heparinas no fraccionadas es el clearence plasmático también denominado
Eliminación de Hoffman, es decir un mecanismo saturable que depende de las proteínas endoteliales y
también las heparinas se eliminan por vías renales.
 Con respecto al monitoreo mientras que para el no fraccionado usamos el KPTT y el tiempo de
trombina, para las demas con peso molecular el Anti Xa.
 La neutralizacion de la protamina
 Las dosis son diferentes

 La posibilidad de efectos adversos, hay que saber que la heparina a largo plazo ocasionaria
osteoporosis y a corto plazo reacciones cutaneas y sangrado, además la ocurrencia de HIT que es la
trombocitopenia inducida por heparina.
 Hay que saber que si un paciente esta heparinizado dentro del famoso control de heparina tendremos
que incluir al numero de plaquetas porque aunque su fisiologia no esta alterada por el uso de la
heparina, porque actua sobre la antitrombina, pero si puede generar trombocitopenia inducida por
heparina.
Cuando hablamos de usos y modalidades de la heparina, se utiliza eminentemente para 2 cosas:

 anticoagular con heparina a un paciente (ACHEP), cuando es para tratamiento de una trombosis
establecida
 o bien la realización de profilaxis con heparina (PROHEP) o subheparinización, para prevención de
episodios tromboticos
Cuando se habla de usos y modalidades de la heparina, se utiliza eminentemente para dos cosas:

- Anti coagular con heparina a un paciente (para tratamiento de una trombosis establecida)
- Profilaxis o sub heparinización (para prevenir episodios trombóticos)

ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K (AVK): anticoagulantes orales clásicos.

Historia:

 1921: Enfermedad del trébol dulce en ganado (en Escocia, veían que algunos terneros que lo
comían se desangraban)
 1933: Se aísla “DICUMAROL”
 1942: 1º estudio en humanos como anticoagulante
 1954: Sale al mercado en EEUU
 Lleva 70 años en venta en el mundo
 Hoy es la 14º droga mas vendida en la historia de la medicina

MECANISMO DE ACCION:

Consta de inhibir la gama carboxilación de los residuos de glutamato de los factores K dependiente.
¿Cómo lo hacen? Inhiben la regeneración de la vitamina K mediante la inhibición del epóxido reductasa y
de la quinona reductasa, que son las enzimas que regeneran la Vit K una vez que ya se produjo la gama
carboxilación de la cual esta vitamina K es cofactor.
Nota: factores, saberlos de memoria.

Proteína C y S: K dependientes. Inhibidores fisiológicos de la coagulación. El factor VII es el factor con

vida media mas corta en el plasma. Todos los factores son producidos por los hepatocitos y ante la
deficiencia de la vitamina K se producen factores que no son aptos para realizar sus funciones, no fijan
calcio y por lo tanto no ayudan a la coagulación.
ANTICOAGULANTES ORALES CUMARINICOS:

Hay diferentes drogas con diferentes vidas medias, pero con igual eficacia farmacológica

 Acenocumarol
 Warfarina
 Fenprocumon

Hay muy pocas diferencias entre ellos. Lo que suele pasar es que la Warfarina al tener una vida media
más larga tendría concentraciones plasmáticas más estables en el tiempo y también se requerirían más
días para lograr esta concentración estable (por lógica farmacocinética).

Ahora bien los anticoagulantes orales, también están ahí en la balanza entre tromboembolias y las
hemorragias y tenemos que hablar de que hay que establecer un estrecho monitoreo terapéutico, porque
la ventana terapéutica es muy corta entonces ¿que usamos? usamos para monitorear el efecto de los
anticoagulantes orales el RIN que es el rango internacional normatizado, surge de una fórmula un tanto
compleja que compara los tiempos de protrombina de diferentes laboratorios sería como un tiempo de
protrombina estandarizado.

Este RIN que se expresa en unidad numérica solamente, no tiene otro tipo de anexo simplemente es un
número, establecería qué ante el déficit de estos factores K dependientes se eleva este coeficiente RIN,
nosotros buscamos como target terapéutico en la mayoría de los pacientes que van a ser anticoagulados
un RIN entre 2 y 3.

Siendo el RIN 1 el del paciente no anticoagulado y únicamente se debería hablar de este RIN en los
pacientes que están anticoagulados con anti vitamina k porque también podríamos tener una situación en
el cual una persona con insuficiencia hepática, produjera menos factores de la coagulación es decir el
paciente tiene tanto de RIN bueno, ese RIN no seria interesante ni válido en la práctica clínica, del RIN es
útil en tanto y cuanto el paciente esté anticoagulado con anti vitamina k.
Ahora bien vamos a un paciente anti vitamina k, ¿qué le puede ocurrir como efecto adverso? la verdad que
no son tantos los efectos adversos, pero sí severos hemorragias fatales y no fatales para cualquier tejido u
órgano claramente más teniendo en cuenta el tipo de paciente que utiliza los anticoagulantes orales
generalmente población añosa, cardiópata, etcétera que se confunde la dosis, que toma de más que
verdaderamente tiene muchas otras interacciones dentro de la cantidad de fármaco que ingieren, otro
posible efecto adverso sería la necrosis de la piel u otros tejidos, acá habría que descartar el déficit de
proteína C y S sobre todo porque claramente ante el déficit de estos de estos inhibidores de la
coagulación, habría posibilidad de generar micro trombosis porque se genera la ausencia de estos y se
generarían fenómenos pro trombóticos periféricos antes de estar establecida la actividad anticoagulante y
habría otras reacciones menores y menos frecuentes como microembolizacion sistémica de colesterol,
alopecia, urticaria y dermatitis pero generalmente los efectos adversos serian esos, la hemorragia, la
necrosis de la piel que habría que ir a investigar trombofilias.

Una vez interpretado que el perfil de adversos es limitado, esto no quiere decir que sean drogas
extremadamente seguras sino que se registran muchísimas hemorragias al año y conlleva una gran
morbilidad estar anticoagulado con anti vitamina K, por eso uno debe ser conservador en la práctica.
A nivel de interacciones medicamentosas son los reyes de las interacciones, ¿Por qué? Porque hay
drogas que generan la potenciación de los anticoagulantes y hay otras que generan la perdida de potencia
de anticoagulantes, dentro de las que generan potenciación tienen una lista, y sobre todo serían los
inhibidores de CYP450, pero no solo por meterse con las enzimas microsomales se genera la potenciación
sino que hay en diferentes sitios de acción hepática que potencian la acción de los anticoagulantes orales,
pero hay que saber puntualmente los que están marcados en amarillo (si es posible sepan todos)

Los que le producen inhibición sobre todo van a ser los potenciadores digamos inductores enzimáticos
particularmente acuérdense los anticonvulsivantes, la Rifampicina y alguno más. Esto es lo mismo que
estudiaron en farmacocinética en inductores e inhibidores enzimáticos, si decimos que los anti vitamina K
son metabolizados en hígado, cualquier inhibidor enzimático los potenciara y cualquier inductor enzimático
los inhibirá a ellos mismos.
En cuanto a la conveniencia de dar anticoagulantes orales, es bastante complicado el paciente debe ser
educado y debe consultar con cada medicamento nuevo, no puede tomar AINES, debe suspender en
forma programada para cirugías o procedimientos odontológicos, no puede irse de vacaciones ni
ausentarse mucho tiempo del control porque el monitoreo debe hacerse de manera estrecha y si tiene
hemorragias o hematomas, epistaxis, etc debería suspender y consultar, además de tener restricciones
dietarías. No sería restringir alimentos pero explicar al paciente que las drogas de hojas verdes tienen
mucha vitamina k y que eso antagoniza la acción de los ant vitamina K, entonces tener en cuenta que
tiene que tener una ingesta estable de verduras de hojas verdes y claramente esto determina una
disminución de la calidad de vida del paciente, si estamos diciendo tantas interacciones que a nivel de la
conveniencia debe ser monitoreado, que predispone a tener hemorragias severas y no severás, disminuye
la calidad de vida del paciente.

Además son usados como el paradigma de la toxicidad, por la frecuencia y severidad de los efectos
adversos de producen, primera causa de la muerte por medicamentos en países desarrollados, principales
causas de consulta- emergencias, perfil farmacodinámico impredecible, no sabemos qué dosis es la dosis
que le corresponde a cada paciente, sino que lo vamos titulando esto quiere decir que vamos haciendo
prueba y error hasta que encontramos la dosis que mantiene al RIN entre 2 y 3 y además sólo está en el
rango terapéutico en el 60 y 70 por ciento del tiempo, incluso en los mejores lugares entonces son drogas
que son de cuidado.
Ahora bien, claramente si buscáramos el anticoagulante ideal, quisiéramos que fuera…

10) Que tuviese catabolismo exrarrenal, porque la mayoría de los que los usan son añosos y tienen
alteraciones en la función renal,

11) Que tuviera un antídoto y que esté disponible en todos lados y a bajo costo

Fíjense que de esto, los anticoagulantes orales cumplen menos de la mitad entonces claramente lejos
están de ser el anticoagulante ideal, son el anticoagulante que tenemos disponible.
Tenemos entonces a continuación básicamente y globalmente contraindicaciones absolutas y relativas del
tratamiento anticouagulante con ACO y heparina, hay diferencias.

Las heparinas pueden ser usadas en el embarazo, y en las alteraciones hepáticas graves mientras que los
anticoagulantes orales no, porque también interfieren con la gama carboxilación de proteínas de hueso,
que son imprescindibles para el desarrollo normal del feto, así que la terapéutica anticoagulante oral con
dicumarinicos está formalmente contraindicada en embarazadas y niños pequeños

y después las contraindicaciones son compartidas que claramente son hemorragias activas, amenazas de
aborto, aneurisma cerebra,l plaquetopenia por debajo de 50.000 o traumatismo importante, parto reciente
sangrado reciente, úlcera reciente o cualquier otros sangrado recientes en algún territorio sensible.

Los cumarinicos, eran antes utilizados como veneno para rata.