MIELOMA MULTIPLE y

DISCRASIAS DE CLULAS
PLASMTICAS
Dr. Oscar Rabinovich
Hospital Britnico
UCA 1 Setiembre 2014
Figure 1-3
BCR
Mieloma Mltiple
Es el prototipo de la gammapata monoclonal maligna, caracterizada por
la infiltracin de clulas plasmticas maduras en MO, que segregan Ig completa
(componente monoclonal o M) en sangre y/o cadenas livianas (Kappa o Lamda)
en orina; junto con citoquinas que producen lesiones seas.

La clave de la patogenia se encuentra en la relacin que crean los
plasmocitos con las clulas del estroma de la MO.

En esto tiene gran importancia la IL-6 (alteraciones en el feed back
regulador parcrino) y disminucin en la apoptosis.
Incidencia anual 50/milln
15% de las Neoplasias Hematolgicas
Edad media de presentacin 65-70 aos,
3% en ptes < 40 aos
Presentacin de NOVO Vs MGUS ( 1% por
ao) Factor Pronostico de Progresin
Nivel Componente M (Kyle et al 2002, Kyel & Rajkumar,
2003)
TTP: M. asintomtico M. sintomtico
-- 12 a 32 meses
-- 8 meses ptes con lesin sea en Rx
( Wisloff 1991, Dimopoulos 1993, Hjorth 1993, Weber 1997)


Manifestaciones Clnicas
Dolor seo.
Sindrome anmico.
Infecciones a repeticin.
Hipercalcemia
Insuficiencia renal
Hiperviscosidad
Amiloidosis

Clula
tumoral
Osteoclasto
TGF-,
IL-6
IL 1
prostaglandina E
Patogenesis de la Lesion Osea
Los tumores producen sustancias
que atraen y estimulan a los
osteoclastos mediado por
macrofagos
1
1
2
3
4
2 Osteoclastos comienzan la
destruccin osea
3 Al ser destrudo, libera sustancias
qumicas que promueven el
crecimento de las clulas
tumorales
4
A medida que el tumor crece,
continua produciendo las
sustancias que atraen a los
osteoclastos
Mieloma Mltiple
Activacin del Osteoclasto en Mieloma
Clulas de Mieloma
Clulas del estroma
De la medula sea
Mieloma Mltiple
IL-1, TNF-
Osteoclasto
MIP - 1
IL-6/RANKL
Anti RANKL (RANK
Fc)
Osteoprotegerin
(OPG)
Manifestaciones Clnicas
Sntomas neurolgicos:
-por compresin
-polineuropata
-plasmocitomas intracraneales
Hemorragia/ Trombosis
Afectacin extramedular( hgado, bazo,
ganglios, piel, tejido celular subcutneo,
rinn, meninges, cerebro)
DIAGNOSTICO
Laboratorio: Anemia, ESD aumentada,
hipercalcemia.
Proteinograma electrofortico: presencia de
banda monoclonal.
Inmunoelectroforesis o inmunofijacin: identifica
clase de cadena liviana producida en exceso.
Dosaje de inmunoglobulinas: Cuantifica la
inmunoglobulina en exceso. Disminucin de
inmunoglobulinas policlonales.
Inmunoelectroforesis en orina: proteinuria de
cadenas ligeras.
ESTUDIOS
Osteograma (crneo, columna, esternn,
costillas, pelvis, huesos largos proximales)
Aspirado y biopsia de mdula sea:
infiltracin por clulas plasmticas mayor
a 10%.
Citogentico en mdula sea: pronstico.
(translocaciones que afectan el locus de la
cadena pesada de Ig : 14q32; deleciones
del cromosoma 13, delecin 6q)
MIELOMA MLTIPLE
CRITERIOS MNIMOS
(Hyle 1992)
MS DEL 10 % DE CLULAS PLASMTICAS EN M.O. O
PLASMOCITOMA EN BIOPSIA MS UNO DE LOS SIGUIENTES:
1.Pico monoclonal en suero (generalmente > 3 g/dl).
2.Pico monoclonal en orina.
3.Lesiones osteolticas.
ESTOS HALLAZGOS NO DEBEN ESTAR RELACIONADOS
CON:
Carcinoma metastsico
Linfoma
Enfermedad del tejido conectivo
Infeccin crnica
ADEMS EL PACIENTE DEBE PRESENTAR CUADRO CLNICO
TPICO DE MIELOMA MLTIPLE.
Diagnstico Diferencial
Plasmocitoma solitario seo: No hay indicadores de
enfermedad sistmica, aunque puede existir banda
monoclonal.
-Sntoma: dolor
-pacientes ms jvenes
-no hipogammaglobulinemias
-Diagnstico: TC-RNM con confirmacin histolgica.
-Tratamiento: radioterapia(4000-5000 cGy)
-50% progresan a MM dentro de los 3 aos, con sobrevida
a 10 aos de 45%
-sin MM: sobrevida a 10 aos de 74%
Incidencia anual 50/milln
10-15% de las Neoplasias Hematolgicas
Edad media de presentacin 65-70 aos,
3% en ptes < 40 aos
Presentacin de NOVO Vs MGUS ( 1% por
ao) Factor Pronostico de Progresin Nivel
Componente M. Kyle et al 2002, Kyel & Rajkumar, 2003
TTP: M. asintomtico M. sintomtico
-- 12 a 32 meses
-- 8 meses ptes con lesin sea en Rx
( Wisloff 1991, Dimopoulos 1993, Hjorth 1993, Weber 1997)


Diagnstico Diferencial
Gammapata monoclonal de significado incierto
(MGUS): componente monoclonal menor de 3 g/dl y
clulas plasmticas menos 10% en mdula sea
-No dao de rgano blanco
-Frecuencia: 3% en mayores de 70 aos
10% en mayores de 80 aos
1% por ao progresan a MM
25% no progresin a MM
50% mortalidad por causa no relacionada
25% se incrementa el componente monoclonal hasta
evolucionar a MM (en aos)
Diagnstico Diferencial
Smoldering mieloma(indolente): ms de
10% de clulas plasmticas y componente
monoclonal entre 3 y 4.5 g/dl
-No dao de rgano blanco
-leve o inexistente proteinuria B-J
-Progresin lenta de la enfermedad (2-3
aos)
-No evidencia de que el tratamiento sea
beneficioso.

Diagnstico Diferencial
Plasmocitoma solitario de partes blandas:
-localizacin: respiratoria, nasofaringe,
laringe, gastrointestinal.
-menos del 30% progresan a mieloma o a
mltiples tumores extramedulares.
Diagnstico Diferencial
Mieloma osteosclertico-Sindrome POEMS
Menos de 5% de cel.plasm en mdula sea
-lesiones osteoesclerticas
-Polineuropata desmielinizante sensitivo-motora
-alteraciones endocrinas: ginecomastia,
hipogonadismo, impotencia, DBT, amenorrea,
hipotiroidismo
-componente monoclonal de escasa cuanta,
generalmente IgA lambda
-piel: hiperpigmentacin, hipertricosis,
acrocianosis
Tratamiento
El MM NO
TIENE CURA.
Todos los tratamientos estan dirigidos a
alargar la SRV y mejorar la calidad de
vida.

TRATAMIENTO
Quimioterapia convencional
Inmunomoduladores
Nuevas drogas
Altas dosis de quimioterapia seguida de
rescate con autoTMO
Transplante allogeneico de mdula sea

QUIMIOTERAPIA
VAD
Vincristina 0,4mg/da, Doxorrubicina 9mg/m2 infusin
endovenosa continua das 1-4, Dexametasona 40mg/da
vo das 1-4, 9-12 y 17-20 c/ 4 semanas

Rta: PR 50% RC 5 -10%

Desventajas: infusin endovenosa, internacin, necesidad
de catter central, 30-35% infeccin relacionada a catter y
trombosis 5-8%. Neurotoxicidad relacionada a la Vincristina,
con limitacin del uso posterior de Talidomida Bortezomib

Cavo, Rajkumar,et al.Blood 2005;106:2-3 /35-39. The death of VAD
as initial therapy



QUIMIOTERAPIA


MELFALAN 8-10 mg/d-PREDNISONA 60 mg/d
por 7 das, cada 6 semanas.

Reservado para pacientes aosos o intolerantes a
otras estrategias teraputicas.



Talidomida
Dosis: variable - individualizada, debe ser efectiva y
bien tolerada

Eventos trombticos : aumentan con la asociacin
de dexametasona y quimioterapia,particularmente
Doxorrubicina pudiendo estar relacionado con factores
predisponentes. Disminuicin de eventos con el uso
de AAS, anticoagulantes orales o HBPM.
(G. Srkalovic, Proc Am Soc Clin Oncol 22: 2003; Maurizio Zangari, Bart
Barlogie, BJH Volume 126 Page 715 - September 2004

Mieloma Mltiple
Nuevas Drogas
BORTEZOMID:

Inhibidor especfico de la 26S proteosoma,
responsable de la degradacion selectiva de
proteinas intacelulares responsable de regular en
ciclo celular,proliferacion,diferenciacion y apoptosis .
TRASPLANTE
EN
MIELOMA
MULTIPLE
Tratamiento Primera Lnea
TAMO

IFM: 200 pac. TAMO vs QT Convencional.
Sobrevida a 5 aos: 52% vs 12%
Remisin completa: 22% vs 5%
SLE: 28m vs 18m

Mejora tasas de respuesta y sobrevida.
No curativo.
Tasa de respuesta: 75-90% - RC: 22- 44%
Tiempo a la progresin: 18- 24 m



TAMO (ASCT)
No curativo, mejores indices de RC, prolongo la
sobrevida media global. MRT 2-3%
Rgimen condicionante : Melfalan 200mg/m2,
superior a Melfalan 140 mg/m2 + 8 Gy TBI
3 estudios randomizados demuestran similar
sobrevida en TAMO temprano o demorado
(recada)
Simple Vs Tandem ASCT ?
- Goldschmidt H ( GMMG experience) No demostr mejorar
la sobrevida Global.
- Grupo Francs, Italiano: mostr beneficios EFS- OS en
pacientes quienes no haban logrado RC o vgPR en 1 TAMO.
TMO ALLOGENEICO
Ventajas: no contaminacin con cel. tumorales,
graft Vs MM, 60% RC en 1 remisin
Desventajas: solo 5-10% de los ptes son
candidatos, alta MRT relacionada GVHD
Tandem ASCT/minialloSCT
Recada post alloTMO DLI Rta 50%-RC
17%(Lokhorst 2004)
Actualmente considerarlo en el contexto de
ensayos clnicos en pacientes jvenes con
Riesgo estndar
T. Alognico
T. Alognico
Ventajas : colecta de stem cell sin CP. y el efecto
injerto vs mieloma
MRT: (20-30%) y tiene toxicidad significativa x
GVHD
Recada de 7% por ao

T. No mieloablativo: Reducir la MRT
- Maloney y col.: (luego de TAMO)
Respuesta: 83% RC 57%
Mortalidad da 100: 6%.
GVHD agudo: 45% y crnico: 55%