Mieloma Múltiple

Introducción
• El mieloma múltiple (MM) es un trastorno de células plasmáticas
malignas
• Se cree que el MM evoluciona a partir de una etapa premaligna
asintomática de proliferación de células plasmáticas clonales
denominada gammapatía monoclonal de significado indeterminado
(MGUS).
• Mientras que la MGUS es asintomática, la MM se caracteriza por
daño en los órganos terminales, que incluye hipercalcemia, disfunción
renal, anemia o lesiones óseas líticas.
Fisiopatología
• El mieloma surge de una
proliferación premaligna
asintomática de células
plasmáticas monoclonales
derivadas de células B
posgerminal.
• La ascendencia posgerminal de estas
células se apoya principalmente en la
identificación de mutaciones
somáticas en la región variable de los
genes de inmunoglobulina, que sirven
como marcador del tránsito del
centro germinal
Fisiopatología
• La patogenia de MM se puede conceptualizar
como dos procesos secuenciales
1. Establecimiento de MGUS: parece
desarrollarse como resultado de
anormalidades citogenéticas, muchas de las
cuales se cree que son el producto de una
respuesta anormal de las células
plasmáticas a la estimulación antigénica. El
resultado es un clon de células plasmáticas
que produce inmunoglobulina monoclonal.

2. Progresión de MGUS a MM: insultos

adicionales al clon de células plasmáticas,
ya sea a través de anormalidades genéticas
adicionales o cambios en el microambiente
de la médula ósea, dan como resultado la
progresión de MGUS a MM.
Fisiopatología- Establecimiento de MGUS
• Factores de riesgo : los datos epidemiológicos sugieren una predisposición genética y otros
factores de riesgo potenciales, como la edad avanzada, la inmunosupresión y las exposiciones
ambientales
• Anomalías citogenéticas
• Translocaciones de cadena pesada de inmunoglobulina: aproximadamente la mitad de los casos de MGUS son
probablemente causados ​por eventos de translocación (errores) que ocurren en el momento de la
recombinación del interruptor de inmunoglobulina. Estas translocaciones afectan el locus de la cadena pesada
de inmunoglobulina (IgH) en el cromosoma 14q32, y dan como resultado la yuxtaposición de un oncogén
junto al locus IgH. Esto da como resultado la expresión aberrante del oncogén afectado y se cree que es un
paso crítico en el desarrollo de MGUS.
• Trisomías : la mayoría de los casos de MGUS que no tienen translocaciones que involucran IgH demuestran
inestabilidad genética manifestada por la presencia de trisomías. Este subconjunto de MGUS se conoce como
IgG no transferido IgH o MGUS hiperdiploide. La hiperdiploidia se refiere a la ganancia de numerosos
cromosomas (trisomías) en la población de células clonales
• Respuesta aberrante a la estimulación antigénica : no se conocen los eventos que desencadenan las
anomalías citogenéticas descritas anteriormente, pero se considera que el desencadenante de dichos cambios
está relacionado con la estimulación antigénica
• Respuesta a la interleucina 6 : la interleucina 6 (IL-6) es una citoquina que estimula el crecimiento y la
supervivencia de las células plasmáticas normales y anormales. La IL-6 parece ser necesaria para la
supervivencia de las células de mieloma
Fisiopatología: Progresión de MGUS a MM
• Un número de eventos de progresión puede actuar como este "segundo
golpe" que resulta en un aumento de la carga tumoral
• Cambios genéticos adicionales
• Translocaciones de IgH secundaria
• Deleción de 17p13
• Mutaciones Ras : los genes N y K-ras codifican transductores de señal intracelular implicados
en la señalización tisular normal y la regulación de la proliferación, diferenciación y
senescencia
• Activación de NF kappa B - actúa como un factor de transcripción que regula la actividad
osteolítica en el tejido normal. La expresión constitutiva da como resultado un desequilibrio
de la actividad osteoblástica y osteoclástica en el hueso que da como resultado lesiones óseas
líticas
• Aumento de la proliferación celular debido a la desregulación del ciclo celular
• Sobreexpresión de ciclina D1, ciclina D2 o ciclina D3
• Pérdida de inhibidores de la ciclina D cinasa
• Inactivación del gen CdkI por hipermetilación
Fisiopatología: Progresión de MGUS a MM
• Evasión de la muerte celular programada (apoptosis)
• expresión aberrante de IL-6
• La sobreexpresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2
• mutaciones puntuales en el gen Fas (CD95) pueden dar como resultado la ausencia de
proteína Fas en algunos clones de MM que da como resultado una supervivencia celular
prolongada
• Cambios en el microambiente de la médula ósea
• Inducción de la angiogénesis
• Supresión de la inmunidad mediada por células
• Bucles paracrinos que involucran citoquinas tales como IL-6 y factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF)
• Modulación del crecimiento tumoral por exosomas derivados de células estromales de
médula ósea
Fisiopatología-afectación a otros organos
• Lesiones óseas osteolíticas
• son el sello de MM
• Actualmente se piensa que la patogénesis de las lesiones óseas líticas características del MM está mediada
por un desequilibrio entre la actividad de los osteoclastos y los osteoblastos. Este desequilibrio es causado
tanto por la actividad osteoclástica potenciada como por (a diferencia de otras neoplasias malignas) una
marcada supresión de la actividad osteoblástica.
• Además de la activación de los osteoclastos, existe una supresión activa de los osteoblastos en el mieloma.
• Hipercalcemia : la hipercalcemia parece ser un producto de factores activadores de los
osteoclastos, como linfotoxina, IL-6, factor de crecimiento de hepatocitos y activador del receptor
del ligando factor nuclear kappa B (ligando RANK)
• La disfunción renal - implicación renal en MM es generalmente el resultado de cadenas ligeras
de inmunoglobulina monoclonales. Sin embargo, en raras ocasiones, las cadenas pesadas
monoclonales o las inmunoglobulinas completas pueden estar involucradas. La lesión renal no
monoclonal relacionada con la proteína también puede ocurrir.
• Anemia : la afectación de la médula ósea en el MM puede dar lugar a una anemia que se cree
que se debe tanto a la sustitución del tejido hematopoyético normal por tumor (mielotisis) como
a la alteración del microambiente de la médula ósea.
Epidemiologia
• El MM representa aproximadamente del 1 al 2 por ciento de todos
los cánceres y un poco más del 17 por ciento de las neoplasias
malignas hematológicas en los Estados Unidos
• MM ocurre en todas las razas y todas las ubicaciones geográficas. La
incidencia varía según la etnia; la incidencia en afroamericanos y
negros de África es dos o tres veces mayor que en los blancos. Por el
contrario, el riesgo es menor en los asiáticos de Japón y en los
mexicano.
• MM es una enfermedad de adultos mayores.
• La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 66 años
Clinica
• Espectro de enfermedad : la mayoría de los pacientes con MM presentan signos o síntomas
relacionados con la infiltración de células plasmáticas en el hueso u otros órganos o daño renal
por exceso de cadenas ligeras
• Anemia: 73 por ciento
• normocítica, normocrómica
• puede estar relacionada con el reemplazo de la médula ósea, el daño renal y / o puede deberse a la dilución en el caso de una
proteína M grande.
• Dolor en los huesos: 58 por ciento
• en particular en la espalda o el pecho
• el dolor generalmente es inducido por el movimiento y no ocurre por la noche, excepto con el cambio de posición.
• Creatinina elevada: 48 por ciento
• Dos causas principales de insuficiencia renal en pacientes con MM son la nefropatía por cadena ligera (también llamada
mieloma renal) y la hipercalcemia.
• Fatiga / debilidad generalizada : 32 por ciento
• Hipercalcemia: 28 por ciento
• Pérdida de peso: el 24 por ciento, la mitad de los cuales había perdido ≥9 kg
• Enfermedad neurológica
• la radiculopatía, generalmente en el área torácica o lumbosacra, es la complicación neurológica más común del MM. Puede
ser el resultado de la compresión del nervio por un plasmacitoma paravertebral o, raramente, por el hueso colapsado.
Diagnostico
• DIAGNÓSTICO : el diagnóstico de MM a menudo se sospecha debido
a una (o más) de las siguientes presentaciones clínicas:
• Dolor óseo con lesiones líticas descubiertas en las películas esqueléticas de
rutina u otras modalidades de imágenes
• Una concentración de proteína sérica total aumentada y / o la presencia de
una proteína monoclonal (M) en el suero o la orina
• Signos o síntomas sistémicos sugestivos de malignidad, como anemia
inexplicable
• Hipercalcemia, que es sintomática o descubierta de manera incidental
• Insuficiencia renal aguda con un análisis de orina suave o, raramente, el
síndrome nefrótico debido a la amiloidosis primaria concurrente
Evaluación
• Un conteo sanguíneo completo y diferencial con el examen del frotis de sangre periférica.
• mediciones de calcio sérico, creatinina, albúmina, lactato deshidrogenasa, beta-2 microglobulina y proteína C-reactiva.
• Análisis de cadena ligera monoclonal libre (FLC) en suero.
• Una electroforesis de proteínas séricas (SPEP) con inmunofijación y cuantificación de inmunoglobulinas.
• Un análisis de orina de rutina y una recolección de orina de 24 horas para electroforesis (UPEP) e inmunofijación.
• La viscosidad sérica debe medirse si la concentración de proteína M es alta (es decir,> 5 g / dl) o si hay síntomas que sugieran
hiperviscosidad.
• Aspiración y biopsia de médula ósea con inmunofenotipo, citogenética convencional e hibridación fluorescente in situ (FISH).
Aunque la evaluación de la médula ósea está indicada para todos los pacientes con MM en el momento del diagnóstico, puede
diferirse para las personas con sospecha clínica de MGUS con una proteína M pequeña (menos de 1,5 g / 100 ml), anomalías
mínimas o nulas en el suero FLC, y sin daño de órgano final.
• Se prefieren las imágenes de corte transversal sobre las radiografías simples para la detección de la afectación ósea en los
pacientes que se evalúan por sospecha de MM. Una elección entre estos depende de la disponibilidad, el costo, la preferencia
institucional y las características clínicas. (Ver 'Elección de la modalidad' más arriba.)
Criterios de diagnóstico revisados ​del Grupo de Trabajo
Internacional de Mieloma para el mieloma múltiple y el
mieloma múltiple latente
Definición de mieloma múltiple
Células plasmáticas de médula ósea clonales ≥10% o plasmacitoma óseo o extramedular demostrado por biopsia * y uno
o más de los siguientes eventos que definen el mieloma:
•Evidencia de daño de órgano final que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente,
específicamente:
• Hipercalcemia: calcio sérico> 0.25 mmol / L (> 1 mg / dL) mayor que el límite superior de lo normal o> 2.75
mmol / L (> 11 mg / dL)
¶
• Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 ml por minuto o creatinina sérica> 177 μmol / L (> 2 mg
/ dL)
• Anemia: valor de hemoglobina de> 20 g / l por debajo del límite inferior de la normalidad, o un valor de
hemoglobina <100 g / l
Δ
• Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en la radiografía esquelética, CT o PET-CT
•Cualquiera o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:
• Porcentaje de células de plasma de médula ósea clonal * ≥60%
◊
• Implicado: proporción de cadena ligera libre en suero no involucrada ≥100
§
• > 1 lesión focal en estudios de MRI
Definición de mieloma múltiple latente
Ambos criterios deben cumplirse:
•Proteína monoclonal sérica (IgG o IgA) ≥ 30 g / L o proteína monoclonal urinaria ≥500 mg por 24 horas y / o células
plasmáticas de médula ósea clonales 10 a 60%
•Ausencia de eventos definitorios de mieloma o amiloidosis
Definición de gammapatía monoclonal de significado indeterminado
Se deben cumplir los tres criterios:
•Proteína monoclonal sérica <30 g / L
•Células plasmáticas de médula ósea <10%
•Ausencia de eventos definitorios de mieloma o amiloidosis (o macroglobulinemia de W