DIURTICOS

Por definicin, los diurticos son frmacos que incrementan la velocidad del flujo de orina. Sin
embargo, los diurticos de utilidad clnica tambin aumentan la rapidez de la excrecin de Na+,
es decir, producen natriuresis, y de un anin acompaante, generalmente el Cl.
El cloruro de sodio (NaCl) en el organismo es el principal factor que determina el volumen del
lquido extracelular y la mayor parte de las aplicaciones clnicas de los diurticos estn dirigidas
a reducir el volumen del lquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl de todo el
organismo. Un desequilibrio persistente entre el aporte diario de Na+ y la prdida del mismo es
incompatible con la vida: Un balance de sodio positivo neto producira una sobrecarga de
volumen con edema pulmonar. Un balance de sodio negativo neto dara por resultado una
hipovolemia y colapso cardiovascular.
Si bien la administracin continua de diurticos produce un dficit neto sostenido del sodio de
todo
1 el organismo, la evolucin de la natriuresis es limitada, pues los mecanismos compensadores
renales hacen que la excrecin de sodio se equilibre con la ingesta de este, un fenmeno llamado
freno diurtico. Los mecanismos compensadores comprenden la activacin del sistema nervioso
simptico, la activacin del eje renina-angiotensina-aldosterona, la disminucin de la presin
arterial (lo que reduce la natriuresis por presin), la hipertrofia de las clulas del epitelio renal y
tal vez alteraciones de las hormonas natriurticas como el pptido natriurtico auricular.

CLASIFICACIN DE LOS DIURTICOS

Histricamente, la clasificacin de los diurticos se basaba en un mosaico de conceptos como el
mecanismo del punto de accin (diurticos de asa), su eficacia (diurticos con un techo alto), la
estructura qumica (diurticos de tiazida), la similitud de accin con respecto a otros diurticos
(diurticos parecidos a la tizada) y los efectos sobre la excrecin de K+ (diurticos ahorradores de
K+). Sin embargo, puesto que ahora se conoce bien el mecanismo de accin de cada una de las
principales clases de diurticos.
Los diurticos no solo modifican la excrecin de Na+ sino tambin pueden modificar el control
renal de otros cationes (p. ej., K+, H+, Ca2+ y Mg2+), aniones (p. ej., Cl, HCO3 y H2PO4) y

cido rico. Adems, los diurticos pueden modificar de manera indirecta la hemodinmica renal.

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA

La acetazolamida es el prototipo de una clase de frmacos que tienen escasa utilidad como
diurticos pero que han desempeado un papel importante en el descubrimiento de los conceptos
fundamentales de la fisiologa y la farmacologa renal.
Aspectos qumicos
Con el advenimiento de la sulfanilamida como un frmaco quimioteraputico, se reconoci la
acidosis como un efecto secundario. Esta observacin llevo a la demostracin de que la
sulfanilamida es un inhibidor de la anhidrasa carbnica. Despus se sintetizo y evalu una
enorme cantidad de sulfonamidas para determinar su capacidad de inhibicin de la anhidrasa
carbnica; de estos compuestos, la acetazolamida es la que ms se ha estudiado. Se dispone de
tres inhibidores de la anhidrasa carbnica que se administran por via oral: acetazolamida,
diclorfenamida (no comercializada en Estados Unidos) y metazolamida. El motivo molecular

comn de los inhibidores de la anhidrasa carbnica disponibles es una fraccin de sulfonamida

no sustituida.
Mecanismo y sitio de accin
Las clulas epiteliales del tbulo proximal estn ricamente dotadas de la metaloenzima de cinc
anhidrasa carbnica, que se encuentra en las membranas luminales y basolaterales (anhidrasa
carbnica de tipo IV, una enzima que se une a la membrana mediante un enlace con
glucosilfosfatidilinositol), as como en el citoplasma (anhidrasa carbnica de tipo II). La
anhidrasa carbnica desempea un papel decisivo en la reabsorcin de NaHCO3 y la secrecin de
cido.
En el tbulo proximal, la energa libre en el gradiente de Na+ establecido por la bomba de Na+
basolateral es utilizado por un transportador paralelo de Na+-H+ (tambin referido como un
intercambiador de Na+-H+ [NHE]) presente en la membrana luminal para transportar H+ hacia la
luz tubular en intercambio por Na+ (fig. 25-6). En la luz, H+ reacciona con el HCO3 filtrado
para formar H2CO3, que se descompone con rapidez en CO2 y agua bajo la accin de la
anhidrasa
carbonica en el borde en cepillo. En condiciones normales, la reaccin ocurre con
3
lentitud, pero la anhidrasa carbnica acelera de manera reversible la reaccin varios millares de
veces. El CO2 es lipfilo y rpidamente se difunde a travs de la membrana luminal hacia la
clula epitelial, donde reacciona con agua para formar H2CO3 una reaccin catalizada por la
anhidrasa carbnica citoplsmica. La operacin continuada del transportador paralelo de Na+-H+
mantiene una concentracin de protones baja en la clula, de manera que el H2CO3 se ioniza en
forma espontnea para formar H+ y HCO3, creando un gradiente electroqumico para el
HCO3 a traves de la membrana basolateral. El gradiente electroqumico para HCO3 es
utilizado por un transportador paralelo de Na+-HCO3 (tambin conocido como el
cotransportador de Na+-HCO3 [NBC]) en la membrana basolateral para transportar NaHCO3
hacia el espacio intersticial. El efecto neto de este proceso es el transporte de NaHCO3 desde la
luz tubular hasta el espacio intersticial, seguido del desplazamiento de agua (reabsorcion
isotonica). La eliminacion de agua concentra Cl en la luz tubular y, en consecuencia, el Cl se
difunde por el gradiente de concentracion hacia el intersticio a travs de la va paracelular.
Los inhibidores de la anhidrasa carbnica inhiben con potencia (la IC50 para la acetazolamida es

10 nM) a la anhidrasa carbnica, tanto las formas unidas a la membrana como las citoplsmicas,
lo cual da por resultado una abolicion casi absoluta de la reabsorcin de NaHCO3 en el tubulo
proximal. Los estudios realizados con un inhibidor de la anhidrasa carbonica de gran peso
molecular que inhibe solo a la enzima luminal debido a la escasa permeabilidad celular indican
que las reservas de anhidrasa carbnica unida a membrana y citoplsmica contribuyen a la
actividad diurtica de los inhibidores de la anhidrasa carbnica. Dado el gran exceso de anhidrasa
carbnica en los tubulos proximales, se debe inhibir un alto porcentaje de la actividad enzimtica
antes que se observe un efecto sobre la excrecin de electrolitos. Si bien el tbulo proximal es el
principal lugar de accin de los inhibidores de la anhidrasa carbnica, la anhidrasa carbnica
tambin interviene en la secrecin del cido cuantificable en el sistema del conducto colector (un
proceso en el que participa una bomba de protones); por tanto, el sistema del conducto colector es
un lugar de accin secundario para esta clase de frmacos.
Efectos sobre la excrecin urinaria
La inhibicin de la anhidrasa carbnica conlleva un incremento rpido de la excrecin urinaria de
HCO3 hasta aproximadamente 35% de la carga filtrada. Esto, junto con la inhibicin del cido
4
cuantificable y la secrecin de NH4+ (amonio) en el sistema del conducto colector, produce un
incremento del pH urinario a ~8 y la aparicin de acidosis metablica. Sin embargo, aun con un
elevado grado de inhibicin de la anhidrasa carbnica, 65% Na+ del HCO3 es rescatado de la
excrecin por mecanismos no bien dilucidados que pueden intervenir en la reabsorcin de
HCO3 independiente de la anhidrasa carbnica en lugares corriente abajo. La inhibicin de este
mecanismo de transporte produce un incremento de la liberacin de Na+ y Cl hacia el asa de
Henle, que tiene una gran capacidad de reabsorcin y captura la mayor parte del Cl y una
porcin del Na+. Por consiguiente, solo ocurre un pequeno incremento de la excrecin de Cl, y
el HCO3 es el principal anin excretado junto con los cationes Na+ y K+. La fraccin de Na+
puede ser de hasta un 5% en tanto que la fraccin de K+ excretada puede ser de hasta un 70%. El
incremento de la excrecion de K+ es secundario en parte al aumento de la liberacin de Na+
hacia la nefrona distal.
Otros mecanismos que contribuyen al aumento de la excrecin de K+ comprenden la
intensificacin dependiente de flujo de la secrecin de K+ por el conducto colector, la liberacin
de vasopresina no osmtica y la activacin del eje angiotensina-aldosterona. Los inhibidores de la

anhidrasa carbnica aumentan la excrecin de fosfato (mecanismo desconocido) pero ejercen

poco o nulo efecto sobre la excrecin de Ca2+ o Mg2+. Los efectos de los inhibidores de la
anhidrasa carbnica sobre la excrecin renal son autolimitados, probablemente porque la acidosis
metablica resultante disminuye la carga filtrada de HCO3 al grado en que la reaccin no
catalizada entre CO2 y agua es suficiente para lograr la reabsorcin de HCO3. Los estudios
realizados en conejos muestran que la Ki para la inhibicin de la anhidrasa carbnica luminal en
la medula externa aumenta ms de 100 tantos con respecto a la concentracin necesaria en los
tbulos de control. Estos resultados sealan que la acidosis induce a un cambio en la
configuracin de la protena que la vuelve menos sensible a la inhibicin por la acetazolamida
(Tsuroka, 1998).
Efectos sobre la hemodinmica renal
Al inhibir la reabsorcin proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbnica incrementan la
descarga de solutos hacia la macula densa. Esto dispara la realimentacion tubuloglomerular e
incrementa la resistencia arteriolar aferente y reduce el flujo sanguneo renal (RBF, renal blood
flow) y la tasa de filtrado glomerular (GFR, glomerular filtration rate).
5
Otras acciones
La anhidrasa carbnica est presente en diversos tejidos extracelulares, entre ellos, ojos, mucosa
gstrica, pncreas, sistema nervioso central (SNC) y eritrocitos. La anhidrasa carbnica en los
procesos ciliares del ojo es mediadora de la formacin de grandes cantidades de HCO3 en el
humor acuoso. La inhibicin de la anhidrasa carbnica reduce la velocidad de formacin de
humor acuoso y en consecuencia disminuye la presin intraocular. La acetazolamida a menudo
produce parestesias y somnolencia, lo que seala una accin de los inhibidores de la anhidrasa
carbnica en el SNC. La eficacia de la acetazolamida en la epilepsia se debe en parte a la
produccin de acidosis metablica; no obstante, las acciones directas de la acetazolamida en el
SNC tambin contribuyen a su accin anticonvulsiva. Debido a la interferencia en la actividad de
la anhidrasa carbnica en los eritrocitos, los inhibidores de la anhidrasa carbnica incrementan
las concentraciones de CO2 en los tejidos perifricos y disminuyen las concentraciones de CO2
en el gas exhalado. Las dosis elevadas de inhibidores de la anhidrasa carbnica reducen la
secrecin de cido gstrico, pero esto no tiene ninguna aplicacin teraputica. La acetazolamida
produce vasodilatacin al abrir los conductos de K+ activados por Ca2+ en los vasos; sin

embargo, no est clara la importancia clnica de este efecto.

Absorcin y eliminacin
Los inhibidores de la anhidrasa carbnica son fijados con avidez por la propia enzima y, por
consiguiente, los tejidos ricos en ella tendrn concentraciones ms elevadas de sus inhibidores
tras la administracin sistmica.

Toxicidad,

efectos

adversos,

contraindicaciones

interacciones

farmacolgicas
Las reacciones toxicas importantes a los inhibidores de la anhidrasa carbnica son infrecuentes.
Sin embargo, estos frmacos son derivados de la sulfonamida y, al igual que otras sulfonamidas,
pueden causar depresin de la medula sea, efectos txicos en la piel, lesiones renales similares a
las de las sulfonamidas y reacciones alrgicas en los pacientes hipersensibles a ellas. Cuando se
administran en dosis elevadas, muchos pacientes muestran somnolencia y parestesias. Casi todos
los efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacolgicas son secundarios a la
alcalinizacin de la orina o a la acidosis metablica y comprenden:
Desviacin del amoniaco de origen renal de la orina hacia la circulacin general, un
proceso que puede provocar o agravar la encefalopatia heptica (los frmacos estan
contraindicados en pacientes con cirrosis heptica).
Formacin de clculos y clico ureteral a causa de la precipitacin de las sales de fosfato

de calcio en una orina alcalina.

Agravamiento de la acidosis metablica o respiratoria (los frmacos estn contraindicados
en los pacientes con acidosis hipercloremica o neumopata obstructiva crnica grave).
Reduccin de la tasa de excrecin urinaria de las bases orgnicas dbiles.
Aplicaciones teraputicas
Aunque se utiliza la acetazolamida para tratar el edema, la eficacia de los inhibidores de la
anhidrasa carbnica como frmacos individuales es leve y no se utilizan ampliamente los
inhibidores de la anhidrasa carbnica con este fin. La combinacin de la acetazolamida con
diurticos que bloquean la absorcin de Na+ en lugares ms distales de la nefrona produce una
respuesta natriurtica intensa en los pacientes con una escasa excrecin fraccional basal de Na+
(< 0.2%) que son resistentes a la monoterapia con diurticos. Aun as, la utilidad a largo plazo de
los inhibidores de la anhidrasa carbnica a menudo se ve alterada por la aparicin de acidosis
metablica.
La principal indicacin para los inhibidores de la anhidrasa carbnica es el glaucoma de ngulo
abierto. Dos productos que se crearon especficamente para esta aplicacin son dorzolamida y
7
brinzolamida, los cuales se comercializan nicamente como gotas oftlmicas. Los inhibidores de
la anhidrasa carbnica tambin se utilizan para tratar el glaucoma secundario y en el periodo
preoperatorio en pacientes con glaucoma agudo de ngulo cerrado para reducir la tensin
intraocular antes de la intervencin quirrgica. La acetazolamida tambin se utiliza para tratar la
epilepsia. Sin embargo, la rpida aparicin de tolerancia puede limitar la utilidad de los
inhibidores de la anhidrasa carbnica para tratar la epilepsia. La acetazolamida puede brindar
alivio sintomtico en los pacientes con enfermedad de las grandes alturas o cinetosis. Sin
embargo, es ms apropiado

administrar acetazolamida como una medida profilctica. La

acetazolamida tambin es til en los

pacientes con parlisis peridica familiar. No se ha

establecido el mecanismo de los efectos favorables de la acetazolamida en el mal de montaa y la

parlisis peridica familiar, pero puede estar relacionado con la provocacin de una acidosis
metablica. Otras aplicaciones clnicas extraoficiales son el tratamiento de la ectasia dural en
personas con sndrome de Marfan, de la apnea del sueo y de la hipertensin intracraneal
idioptica. Por ltimo, los inhibidores de la anhidrasa carbnica son tiles para corregir una
alcalosis metablica, sobre todo la causada por los incrementos de la excrecin de H+ provocada
por diurticos.

DIURTICOS OSMTICOS
Los diurticos osmticos son frmacos que se filtran libremente en el glomrulo, experimentan
una reabsorcin escasa por el tbulo renal y son relativamente inertes por lo que respecta a su
accin farmacolgica. Los diurticos osmticos se administran en dosis tan altas que incrementen
en grado importante la osmolalidad del plasma y el lquido tubular, cuatro diurticos osmticos:
glicerina, isosorbida, manitol y urea (actualmente no comercializable en Estados Unidos).

8
Mecanismo y sitio de accin
Durante muchos aos se pensaba que los diurticos osmticos tenan una accin primaria en el
tbulo proximal como solutos no reabsorbibles que limitan la osmosis de agua hacia el espacio
intersticial y por tanto reducen la concentracin luminal de Na+ al grado en que cesa la
reabsorcin neta de este catin. Aunque los primeros estudios de micro-puncin apoyaron este
concepto, los estudios subsiguientes indicaron que aunque este mecanismo es operante solo tiene
una importancia secundaria y que el principal lugar de accin de la diuresis osmtica es el asa de
Henle.
Al extraer agua de los espacios intracelulares, los diurticos osmticos expanden el volumen del
lquido extracelular, reducen la viscosidad de la sangre e inhiben la liberacin de renina. Estos
efectos incrementan el flujo sanguneo renal y el incremento del flujo sanguneo en la medula
renal retira el NaCl y la urea de la medula renal, con lo que disminuyen la tonicidad a nivel
medular. En algunas circunstancias, las prostaglandinas contribuyen a la vasodilatacin renal y a
la depuracin medular que provocan los diurticos osmticos. Una reduccin de la tonicidad

medular disminuye la extraccin de agua en el DTL, lo cual, a su vez, limita la concentracin de

NaCl en el lquido tubular que entra en el ATL. Este ltimo efecto disminuye la reabsorcin
pasiva de NaCl en el ATL. Adems, la notable capacidad de los diurticos osmticos para inhibir
la reabsorcin de Mg2+, un catin que se reabsorbe principalmente en la rama ascendente gruesa,
indica que los diurticos osmticos tambin interfieren en el proceso de transporte en la rama
ascendente gruesa. Se desconoce el mecanismo de este efecto.
En resumen, los diurticos osmticos tienen una accin tanto en el tbulo proximal como en el
asa de Henle y este ltimo es el principal lugar de accin. Asimismo, los diurticos osmticos
probablemente actan mediante un efecto osmtico en los tbulos y reduciendo la tonicidad
medular.
Efectos sobre la excrecin urinaria
Los diurticos osmticos incrementan la excrecin urinaria de casi todos los electrolitos,entre
ellos, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl, HCO3 y fosfato.
Efectos sobre la hemodinmica renal
9
Los diurticos osmticos incrementan el flujo sanguneo renal mediante diversos mecanismos.
Dilatan la arteriola aferente, lo cual incrementa la PGC, y diluyen el plasma, lo que reduce la
CG. Estos efectos incrementaran la tasa de filtrado glomerular si no fuera porque tales
diurticos tambin incrementan la PT. En general, se incrementa la SNGFR superficial pero se
modifica escasamente la tasa de filtrado glomerular total.
Absorcin y eliminacin
La glicerina y la isosorbida pueden administrarse por va oral, mientras que el manitol y la urea
se deben administrar intravenosamente.
Toxicidad,

efectos

adversos,

contraindicaciones

interacciones

farmacolgicas
Los diurticos osmticos se distribuyen en el lquido extracelular y contribuyen a la osmolalidad
extracelular. Por consiguiente, se extrae el agua de los espacios intracelulares y se expande el
volumen de lquido extracelular. En los pacientes con insuficiencia cardiaca o congestin
pulmonar, esto puede causar edema pulmonar franco. La extraccin de agua tambin produce

hiponatremia, lo que explica los efectos adversos frecuentes, entre ellos cefalea, nausea y vomito.
Por otra parte, la perdida de agua ms que de electrolitos puede causar hiponatremia y
deshidratacin.
Los diurticos osmticos estn contraindicados en los pacientes con anuria debido a
enfermedades renales graves. La urea puede causar trombosis o dolor si ocurre extravasacin y
no se debiera administrar a los pacientes con alteraciones de la funcin heptica debido al riesgo
de que aumenten las concentraciones de amoniaco en sangre. Tanto el manitol como la urea no se
deben utilizar en los pacientes con hemorragia craneal activa. La glicerina es metabolizada y
puede causar hiperglucemia.
Aplicaciones teraputicas
Una aplicacin del manitol es en el tratamiento del sndrome de desequilibrio por dilisis. La
eliminacin demasiado rpida de solutos del lquido extracelular por la hemodilisis desencadena
una disminucin de la osmolalidad del lquido extracelular. En consecuencia, el agua se desplaza
desde el espacio extracelular hasta el espacio intracelular y produce hipotensin y sntomas del
sistema
10 nervioso central (cefalea, nausea, clicos musculares, inquietud, depresin del sistema
nervioso central y convulsiones). Los diurticos osmticos aumentan la osmolalidad del espacio
del lquido extracelular y de esta manera desvan el agua y la regresan hacia el espacio
extracelular.
Al incrementar la presin osmtica del plasma, los diurticos osmticos extraen agua del ojo y el
cerebro. Todos los diurticos osmticos se utilizan para controlar la presin intraocular durante
los ataques agudos de glaucoma y para la reduccin a corto plazo de la presin intraocular tanto
en el periodo preoperatorio, como en el posoperatorio en los pacientes en los que es necesaria la
intervencin quirrgica ocular. Asimismo, el manitol y la urea se utilizan para reducir el edema
cerebral y la masa cerebral antes y despus de intervenciones neuroquirurgicas.

INHIBIDORES

DEL

TRANSPORTADOR

PARALELO

DE

Na+-K+-Cl2 (DIURTICOS DE ASA, DIURTICOS DE TECHO

ALTO)
Los frmacos de este grupo de diurticos inhiben la actividad del transporte paralelo de Na+-K+-

Cl2 en la rama ascendente gruesa del asa de Henle; por tanto, a estos diurticos tambin se les
conoce como diurticos de asa. Aunque el tbulo proximal reabsorbe aproximadamente 65% del
Na+ filtrado, los diurticos que tienen una accin exclusiva en el tbulo proximal se caracterizan
por una eficacia limitada debido a que la rama ascendente gruesa tiene una gran capacidad de
reabsorcin y reabsorbe la mayor parte del lquido rechazado por el tbulo proximal. Los
diurticos que tienen una accin predominante en lugares corriente abajo de la rama ascendente
gruesa tambin tienen una escasa eficacia en virtud de que solo un pequeo porcentaje de la carga
de Na+ filtrado llega a estos lugares ms distales. En cambio, los inhibidores del transporte
paralelo de Na+-K+-Cl2 en la rama ascendente gruesa son muy eficaces y por este motivo a
veces se les denomina diurticos de techo alto. La eficacia de los inhibidores del transporte
paralelo de Na+-K+-Cl2 en la rama ascendente gruesa del asa de Henle se deben a una
combinacin de dos factores: 1) aproximadamente 25% de la carga de Na+ filtrada anormalmente
es reabsorbida por la rama ascendente gruesa y 2) los segmentos de nefrona corriente abajo de la
rama ascendente gruesa no poseen la capacidad de reabsorcin para rescatar el flujo del lquido
rechazado que sale de la rama ascendente gruesa.
11
Aspectos qumicos
Los inhibidores del transporte paralelo de Na+-K+-Cl2 son un grupo qumicamente diverso, solo
la furosemida, la bumetanida, el cido etacrinico y la torsemida se comercializan actualmente en
Estados Unidos. La furosemida y la bumetanida contienen una fraccin de sulfonamida. El cido
etacrinico es un derivado del cido fenoxiacetico y la torsemida es una sulfonilurea.

Mecanismo y sitio de accin

Los12inhibidores del transporte paralelo de Na+-K+-2Cl tienen una accin principal en la rama
ascendente gruesa. La micro-puncin del DCT demuestra que los diurticos de asa incrementan
la descarga de solutos fuera del asa de Henle. Algunos inhibidores del transporte paralelo de Na+K+-2Cl pueden tener efectos adicionales en el tbulo proximal. Sin embargo, no se ha aclarado
la importancia de estos efectos.
Se pensaba al principio que el Cl era transportado por un transportador electrgeno activo
primario en la membrana luminal independiente del Na+. El descubrimiento del transporte
paralelo de Na+-K+-2Cl sensible a la furosemida en otros tejidos dio motivo a una investigacin
ms concienzuda de la dependencia del transporte del Cl en el Na+ en la CTAL aislada de
conejo sujeto a perfusin. La extraccin minuciosa del Na+ del perfundido luminal demostr que
el transporte de Cl dependa del Na+.
En la actualidad se acepta que el flujo de Na+, K+ y Cl de la luz hacia las clulas epiteliales en
la rama ascendente gruesa es mediado por un transporte paralelo de Na+-K+-2Cl. Este
transportador paralelo capta la energa libre en el gradiente electroqumico de Na+ establecido
por la bomba de Na+ basolateral y proporciona el transporte contracorriente de K+ y Cl al

interior de la clula. Los conductos celulares del K+ en la membrana luminal (denominados

ROMK) proporcionan una va de conduccin para el reciclamiento apical de este catin, en tanto
que los conductos basolaterales de Cl (llamados CLC-Kb) proporcionan un mecanismo de
salida basolateral para el Cl. Las membranas luminales de las clulas epiteliales en la rama
ascendente gruesa tienen una amplia va de conduccin (canales) para el K+; por tanto, el voltaje
de la membrana apical est determinado por el potencial de equilibrio para el K+ (EK) y esta
hiperpolarizado.
En cambio, la membrana basolateral tiene una amplia va de conduccin (conductos) para el Cl,
de manera que el voltaje de la membrana basolateral es menos negativo que el EK; es decir, la
conductancia para el Cl despolariza a la membrana basolateral. La hiperpolarizacion de la
membrana luminal y la despolarizacin de la membrana basolateral produce una diferencia de
potencial transepitelial de ~10 mV y la luz es positiva con respecto al espacio intersticial. Esta
diferencia de potencial positivo en la luz rechaza cationes (Na+, Ca2+ y Mg2+) y de esta manera
constituye una fuerza impulsora importante para el flujo paracelular de estos cationes hacia el
espacio intersticial. Los inhibidores de los transportadores paralelos de Na+-K+-2Cl se unen al
13
transportador paralelo Na+-K+-2Cl en la rama ascendente gruesa y bloquean su funcin,
haciendo que se detenga prcticamente el transporte de sal en este segmento de la nefrona. Se
desconoce el mecanismo molecular por el cual esta clase de frmacos bloquea el transportador
paralelo de Na+-K+-2Cl, pero hay pruebas indicativas de que estos frmacos se adhieren al
lugar de unin de Cl situado en el dominio transmembrana del transportador paralelo. Los
inhibidores del transporte paralelo de Na+-K+-2Cl tambin inhiben la reabsorcin de calcio y
magnesio en esta rama ascendente gruesa al abolir la diferencia de potencial transepitelial que es
la fuerza impulsora dominante para la reabsorcin de estos cationes.
Efecto sobre la excrecin urinaria
Debido al bloqueo del transportador paralelo de Na+-K+-2Cl, los diurticos de asa incrementan
intensamente la excrecin urinaria de Na+ y Cl (es decir, hasta 25% de la carga de Na+ filtrada).
La abolicin de la diferencia del potencial transepitelial tambin produce incrementos notables de
la excrecin de calcio y magnesio. Si se administra en cantidades excesivas, los diurticos de asa
pueden desencadenar deshidratacin y agotamiento electroltico. Algunos diurticos de asa
derivados de sulfonamida (p. ej., furosemida) pero no todos (p. ej., bumetanida) tienen una

actividad inhibidora de la anhidrasa carbnica. Los frmacos con actividad inhibidora de la

enzima referida incrementan la excrecin urinaria de HCO3 y fosfato. Se desconoce el
mecanismo por el cual la inhibicin de la anhidrasa carbnica incrementa la excrecion de fosfato.
Todos los inhibidores del transporte paralelo de Na+-K+-2Cl aumentan la excrecion urinaria de
K+ y de cido cuantificable. Este efecto se debe en parte a un incremento de la liberacin de Na+
hacia el tbulo distal. Otros mecanismos que contribuyen al aumento de la excrecion de K+ e H+
comprenden la intensificacin de la secrecin de ion por el tbulo colector dependiente del flujo,
la liberacin de vasopresina no osmtica y la activacin del eje renina-angiotensina-aldosterona.
En las etapas agudas, los diurticos de asa incrementan la excrecion de cido rico, en tanto que
la administracin crnica de estos frmacos produce una menor excrecion. Los efectos crnicos
de los diurticos de asa sobre la excrecion de cido rico pueden deberse a una intensificacin del
transporte en el tbulo proximal o ser secundarios a la hipovolemia, lo cual desencadena un
incremento de la reabsorcin de cido rico o la competencia entre el diurtico y el cido rico
por el mecanismo secretor de cido orgnico en el tbulo proximal; esto lleva a una disminucin
de la secrecin de cido rico. La hiperuricemia asintomtica es una consecuencia frecuente del
14
diurtico de asa, pero raras veces se han comunicado crisis dolorosas de gota.
Efectos sobre la hemodinmica renal
Si se evita la hipovolemia mediante la reposicin de las prdidas de lquido, los inhibidores del
transporte paralelo de Na+-K+-2Cl por lo general incrementan el flujo sanguneo renal total y
redistribuyen el flujo sanguneo renal hacia la corteza media. Sin embargo, los efectos sobre el
flujo sanguneo renal son invariables. Se desconoce el mecanismo del incremento del flujo
sanguneo renal pero puede incluir a las prostaglandinas. Los antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs) atenan la respuesta diurtica a los diurticos de
asa al evitar en parte los incrementos del flujo sanguneo renal mediados por la prostaglandina.
Los diurticos de asa bloquean la realimentacin tubuloglomerular al inhibir el transporte de sal
hacia la macula densa de manera que est ya no puede detectar las concentraciones de NaCl en el
lquido tubular. Por tanto, a diferencia de los inhibidores de la anhidrasa carbnica, los diurticos
de asa no disminuyen la tasa de filtrado glomerular mediante la activacin de la realimentacin
tubuloglomerular.

Los diurticos de asa son potentes estimuladores de la liberacin de renina. Este efecto se debe a
la interferencia en el transporte de NaCl por la macula densa y, si ocurre hipovolemia, a la
activacin refleja del sistema nervioso simptico y la estimulacin del mecanismo barorreceptor
intrarrenal. Las prostaglandinas, sobre todo la prostaciclina, pueden jugar un papel importante
mediando la respuesta de liberacin de renina a los diurticos de asa.
Otras acciones
Los diurticos de asa pueden causar efectos vasculares directos. Los diurticos de asa, sobre todo
la furosemida, producen un incremento agudo de la capacitancia de las venas perifricas y
disminuyen as la presin diastlica del ventrculo izquierdo. Este efecto, que puede ser mediado
por las prostaglandinas y que exige que los riones estn ilesos, beneficia a los pacientes con
edema pulmonar aun antes que sobrevenga la diuresis.
Las dosis elevadas de inhibidores del transporte paralelo de Na+-K+-2Cl pueden inhibir in vitro
el transporte de electrolitos en muchos tejidos, en el odo interno, las alteraciones de la
composicin electroltica de la endolinfa pueden contribuir a la ototoxicidad provocada por
frmacos.
La ototoxicidad irreversible es ms frecuente en dosis elevadas, con la administracin
15
intravenosa rpida y durante el tratamiento concomitante con otros frmacos ototoxicos (p. ej.,
antibioticos aminoglucosidos, cisplatino, vancomicina).
Absorcin y eliminacin
Dado que la furosemida, la bumetanida, el cido etacrinico y la torsemida se unen ampliamente a
las protenas plasmticas, la liberacin de estos frmacos hacia los tbulos mediante filtracin es
escasa. Sin embargo, son secretados de manera eficiente por el sistema de transporte de cido
orgnico en el tbulo proximal y con ello logran acceso a sus sitios de fijacin en el transporte
paralelo de Na+-K+-2Cl en la membrana luminal de la rama ascendente gruesa. El probenecid
desva hacia la derecha la curva de concentracin plasmtica-respuesta de la furosemida al inhibir
de manera competitiva la secrecin de furosemida por el sistema de transporte de cido orgnico.
Alrededor de 65% de la furosemida es excretada sin modificaciones en la orina y la restante es
conjugada con cido glucuronico en el rin. Por consiguiente, en los pacientes con
enfermedades renales pero no hepticas, la t. de eliminacin de la furosemida esta prolongada. En
cambio, la bumetanida y la torsemida tienen un metabolismo heptico importante, de manera que

la t. de eliminacion de estos diurticos de asa se prolonga en caso de enfermedades hepticas pero

no renales.
Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen menos hospitalizaciones y mejor calidad de vida
con la torsemida que con la furosemida, lo cual tal vez se debe a su absorcin ms fiable. Como
clase, los diurticos de asa tienen una t. de eliminacin breve y no se dispone de preparados
farmacuticos de liberacin prolongada.
Toxicidad, contraindicaciones e interacciones farmacolgicas
Los efectos adversos no relacionados con la eficacia diurtica son infrecuentes y la mayor parte
de los efectos adversos se deben a anomalas del equilibrio hidroelectroltico. El empleo excesivo
de diurticos de asa puede causar un agotamiento grave del Na+ corporal total. Esto puede
manifestarse como hiponatremia o agotamiento del volumen del lquido extracelular relacionado
con hipotensin, disminucin de la tasa de filtrado glomerular, colapso circulatorio, episodios
tromboembolicos y, en pacientes con enfermedades hepticas, encefalopata heptica. El
incremento de la liberacin de Na+ hacia el tbulo distal, sobre todo cuando se combina con la
activacion
del sistema renina-angiotensina, desencadena un incremento de la excrecion urinaria
16
de K+ e H+, lo que produce una alcalosis hipoclormica. Si no es suficiente el aporte alimentario
de K+, se puede presentar hipopotasiemia y esto puede desencadenar arritmias cardiacas, sobre
todo en los pacientes que toman glucsidos cardiacos. El incremento de la excrecion de Mg2+ y
Ca2+ puede dar lugar a hipomagnesiemia (un factor de riesgo para las arritmias cardiacas) e
hipocalcemia (que raras veces desencadena tetania). Pruebas recientes indican que se deben evitar
los diurticos de asa en las mujeres osteopenicas posmenopausicas, en quienes un incremento de
la excrecion de Ca2+ puede tener efectos nocivos sobre el metabolismo seo.
Los diurticos de asa pueden causar ototoxicidad que se manifiesta como acufenos, alteraciones
auditivas, sordera, vrtigo y una sensacin de llenura en los odos. Las alteraciones de la audicin
y la sordera por lo general pero no siempre son reversibles. La ototoxicidad es ms frecuente con
la administracin intravenosa rpida y menos frecuente con la administracin oral. El cido
etacrinico al parecer desencadena ototoxicidad con ms frecuencia que otros diurticos de asa y
se debe utilizar solo en los pacientes que no toleran otros diurticos de asa. Los diurticos de asa
tambin pueden causar hiperuricemia (lo cual a veces desencadena gota) e hiperglucemia (que

raras veces produce diabetes mellitus) y puede incrementar las concentraciones plasmticas del
colesterol de las lipoprotenas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein) y triglicridos y a
la vez reducir las concentraciones plasmticas del colesterol de las lipoprotenas de gran densidad
(HDL, high-density lipoprotein). Otros efectos adversos son exantemas, fotosensibilidad,
parestesias, depresin de la medula sea y alteraciones de tubo digestivo. La intolerancia a la
glucosa a menudo se puede demostrar pero pocas veces se ha comunicado el desencadenamiento
de diabetes mellitus.
Las contraindicaciones para el empleo de los diurticos de asa son agotamiento grave de Na+ e
hipovolemia, hipersensibilidad a las sulfonamidas (para los diurticos de asa derivados de
sulfonamidas) y anuria que no responde a una prueba de tratamiento con una dosis de diurtico
de asa. Las interacciones farmacolgicas pueden presentarse cuando se administran diurticos de
asa simultneamente con:
Aminoglucsidos, carboplatino, paclitaxel y otros farmacos diversos (sinergia de

17

ototoxicidad)
Anticoagulantes (incremento de la actividad anticoagulante)
Glucsidos digitalicos (incremento de las arritmias provocadas por la digital)
Litio (incremento de las concentraciones plasmaticas de litio)
Propranolol (incremento de las concentraciones plasmticas de propranolol)
Sulfonilureas (hiperglucemia)
Cisplatino (incrementa riesgo de ototoxicidad provocada por diurticos)
NSAID (respuesta diurtica atenuada y toxicidad del salicilato cuando se administra con

dosis altas de salicilatos)

Probenecid (respuesta diurtica atenuada)
Diureticos tiacidicos (la sinergia de la actividad diurtica de los dos frmacos
desencadena una diuresis intensa)
Anfotericina B (incremento del potencial de nefrotoxicidad y toxicidad e intensificacion
del desequilibrio electroltico)
Aplicaciones teraputicas
Todos los diurticos de asa, excepto la torsemida, se comercializan en formulaciones orales e
inyectables. La bumetanida tiene indicaciones para la administracin de una vez al da y se puede
utilizar en pacientes alrgicos a la furosemida (el cociente de conversin de bumetanidafurosemida es de aproximadamente 1:40). Una aplicacin importante de los diurticos de asa es

para tratar el edema pulmonar agudo. Un incremento rpido de la capacitancia venosa junto con
una natriuresis vivida reduce las presiones diastlicas del ventrculo izquierdo y de esta manera
alivia con rapidez el edema pulmonar. Los diurticos de asa tambin se utilizan ampliamente para
tratar la insuficiencia cardiaca congestiva crnica cuando es conveniente la disminucin del
volumen del lquido extracelular para minimizar la congestin venosa y pulmonar. En este
sentido, los diurticos producen una reduccin importante de la mortalidad y el riesgo de
agravamiento de la insuficiencia cardiaca, as como una mejora de la capacidad de ejercicio. Los
diurticos se utilizan ampliamente para tratar la hipertensin. Sin embargo, la potencia relativa y
las semividas de eliminacin breves de los diurticos de asa los vuelven menos tiles para la
hipertensin que los diurticos de tipo tacitico.
El edema que ocurre en el sndrome nefrtico suele ser resistente a los diurticos menos potentes
y a menudo los diurticos de asa son los nicos frmacos que pueden reducir el edema masivo
que producen las enfermedades renales. Asimismo, los diurticos de asa se utilizan para tratar el
edema y la ascitis consecutiva a cirrosis heptica; sin embargo, se debe tener cuidado en no
desencadenar una contraccin del volumen. En los pacientes con una sobredosis de frmacos, los
18
diurticos de asa se pueden utilizar para desencadenar una diuresis forzada y facilitar la
eliminacin renal ms rpida del frmaco nocivo. Los diurticos de asa, en combinacin con la
administracin de solucin salina isotnica para evitar la hipovolemia, se utilizan en el
tratamiento de la hipercalcemia. Los diurticos de asa interfieren en la capacidad del rin para
producir una orina concentrada. En consecuencia, los diurticos de asa en combinacin con la
solucin salina hipertnica son tiles para tratar la hiponatremia potencialmente letal. Tambin se
utilizan los diurticos de asa para tratar el edema que ocasionan las enfermedades renales
crnicas. A menudo se necesitan dosis ms altas de diurticos de asa en los pacientes con
nefropatas crnicas. Se han demostrado que los diurticos de asa incrementan la PGT al activar el
sistema renina-angiotensina, un efecto que podra acelerar la lesin renal. La mayora de los
pacientes con insuficiencia renal aguda reciben una dosis de prueba de un diurtico de asa para
tratar de convertir la insuficiencia renal aguda oligrica en no oligrica. Sin embargo, no hay
pruebas de que los diurticos de asa eviten la necrosis tubular aguda o mejoren el pronstico en
los pacientes con insuficiencia renal aguda y la aparicin de los efectos adversos se incrementa
con la dosis.

INHIBIDORES DE TRANSPORTADORES PARALELOS DE

Na+-Cl (TIAZIDAS Y DIURTICOS TIACDICOS)
Las benzotiadiazidas fueron sintetizadas para tratar de mejorar la potencia de los inhibidores de la
anhidrasa carbnica. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores de la anhidrasa carbnica (que
incrementan sobre todo la excrecin de NaHCO3), las benzotiadiazidas incrementan
predominantemente la excrecin de NaCl, un efecto que es independiente de la inhibicin de la
anhidrasa carbnica.
Caractersticas qumicas
Los inhibidores del transporte paralelo de Na+-Cl son sulfonamidas y muchos son anlogos de
1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dixido. Puesto que los inhibidores originales de tal transporte de Na+Cl eran derivados de la benzotiadiazina, esta clase de diurticas se lleg a conocer como
diurticos tiacdicos. Despus, se descubrieron las sustancias que son farmacolgicamente
similares a los diurticas tiacdicos pero no a las tiazidas y se denominaron diurticos tiacdicos.
El termino diurtico tiacdico se utiliza aqu para designar todos los miembros de la clase de
inhibidores del transporte paralelo de Na+-Cl.
19
FRMACO

POTENCI

DISPONIBILIDA

VA DE

(HORAS)

ELIMINACI

RELATIVA
10

ORAL
~100%

3-3.9

N
~30% R ~70% M

0.1

9-56% (dosis

~1.5

Hidroclorotiazida
Hidroflumetiazida

1
1

dependiente)
~70%
~50%

~2.5
~17

R
40-80% R,

Meticlotiazida
Politiazida

10
25

ID
~100%

ID
~25

20-60% M
M
~25% R ~75% U

Triclorometiazida
Clortalidona

25
1

ID
~65%

2.3-7.3
~47

R
~65% R,

Bendroflumetiazid
a
Clorotiazida

~10% B,
~25% U

Indapamida
Metolazona

20
10

~93%
~65%

~14
ID

M
~80% R,
~10% B,

Quinetazona

ID

ID

~10% M
ID

Abreviaturas: R, excrecion renal del frmaco sin cambios; M, metabolismo; B, excrecion del
frmaco sin cambio hacia la bilis; U, va de eliminacin desconocida; ID, datos insuficientes.

Mecanismo y sitio de accin

Estudios de micro-puncin y de micro-perfusin in situ claramente indican que los diurticos
derivados de la tiazida inhiben el transporte de NaCl en el DCT. El DCT expresa los lugares de
unin a las tiazidas y se acepta como el lugar principal de accin de los diurticos tiacdicos; el
tbulo proximal puede representar un lugar de accin secundario. Igual que con otros segmentos
de nefrona, el transporte es potenciado por una bomba de Na+ en la membrana basolateral. La
energa libre en el gradiente electroqumico para el Na+ es aprovechada por un transportador
20
paralelo de Na+-Cl presente en la membrana luminal que desplaza Cl hacia la clula epitelial
contra su gradiente electroqumico. Despus, el Cl sale de la membrana basolateral de manera
pasiva mediante un conducto de Cl. Las tiazidas inhiben el transportador paralelo de Na+-Cl.
En este sentido, la unin de Na+ o Cl a este transportador modifica la inhibicin del
transportador paralelo provocada por la tiazida, lo que seala que el lugar de unin de la tiazida
es compartido o alterado tanto por el Na+ como por el Cl.
Este transportador de Na+-Cl es inhibido por diversos diurticos tiacdicos (pero no por
furosemida, acetazolamida o un derivado de la amilorida) y tiene 12 dominios putativos que se
distribuyen en la membrana.
Efectos sobre la excrecin urinaria
Los inhibidores del transporte paralelo de Na+-Cl incrementan la excrecin de Na+ y Cl. Sin
embargo, las tiazidas solo tienen una eficacia moderada (es decir, la excrecin mxima de carga
de Na+ filtrada es solo de 5%) pues alrededor de 90% de la carga de Na+ filtrada se reabsorbe
antes de llegar al tbulo conductor distal. Algunas tiazidas tambin son inhibidores dbiles de la

anhidrasa carbnica, un efecto que incrementa la excrecin de HCO 3- y de fosfato y

probablemente contribuye a sus efectos dbiles sobre el tbulo proximal. Al igual que los
inhibidores del transporte paralelo de Na+-K+-Cl 2, los inhibidores del transporte paralelo de
Na+-K+-Cl, incrementan la excrecion de K+ y de cido cuantificable por los mismos
mecanismos descritos para los diurticos de asa. La administracin aguda de tiazidas incrementa
la excrecin de cido rico. Sin embargo, se reduce la excrecin de cido rico despus de la
administracin crnica por los mismos mecanismos descritos para los diurticos de asa. Son
variables los efectos agudos de los inhibidores del transporte paralelo de Na +-Cl- sobre la
excrecin de Ca2+; cuando se administran en forma prolongada, las tiazidas disminuyen la
excrecin de calcio. El mecanismo consiste en un incremento de la reabsorcin proximal debida a
la hipovolemia, as como a los efectos directos de las tiazidas que incrementan la reabsorcin de
Ca2+ en el tbulo contorneado distal. Las tiazidas pueden causar una magnesiuria leve por un
mecanismo no bien dilucidado, y cada vez se sabe ms que el empleo a largo plazo de tiazidas
puede causar deficiencia de magnesio, sobre todo en los ancianos. Puesto que los inhibidores del
transporte paralelo de Na+-Cl- inhiben el transporte en el segmento diluyente cortical, las tiazidas
atenan
21 la capacidad del rin para excretar la orina diluida durante la diuresis de agua. Sin
embargo, puesto que el tbulo contorneado distal no interviene en el mecanismo que genera un
intersticio medular hipertnico, las tiazidas no modifican la capacidad del rin para concentrar
orina durante la hidropenia (disminucin de la cantidad de agua contenida en el organismo).
Efectos sobre la hemodinmica renal
En general, los inhibidores del transporte paralelo Na +-Cl- no modifican el flujo sanguneo renal y
solo reducen de manera variable la tasa de filtrado glomerular debido a incrementos de la presin
intratubular. Puesto que las tiazidas actan en un punto corriente abajo de la macula densa, tienen
escasa o nula influencia sobre la realimentacin tubuloglomerular.
Absorcin y eliminacin
Las sulfonamidas son cidos orgnicos y por tanto son secretadas hacia el tbulo proximal a
travs de la va de secrecin de cidos orgnicos. Puesto que las tiazidas deben lograr acceso de
nuevo a la luz tubular para inhibir al transportador paralelo de Na+-Cl, frmacos como el
probenecid pueden atenuar la respuesta diurtica a las tiazidas al competir por el transporte hacia
el tbulo proximal. Sin embargo, la unin a las protenas plasmticas es muy variable entre los

diurticos tiacdicos y esta variable determina la contribucin que la filtracin hace a la liberacin
tubular de una tiazida especifica.
Toxicidad,

efectos

adversos,

contraindicaciones

interacciones

Farmacolgicas
Los diurticos tiacdicos raras veces producen trastornos del sistema nervioso central (p. ej.,
vrtigo, cefalea, parestesias, xantopsia y debilidad), del tubo digestivo (p. ej., anorexia, nausea,
vomito, clicos, diarrea, estreimiento, colecistitis y pancreatitis), hematolgicos (p. ej., discrasia
sangunea) y dermatolgicos (p. ej., foto-sensibilidad y erupciones cutneas). La frecuencia de
disfuncin erctil es mayor con los inhibidores de transporte paralelo de Na+-Cl- que con otros
antihipertensores diversos (p. ej., antagonistas de receptor adrenergico , bloqueantes de los
conductos del Ca2+ o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), pero por lo general
es tolerable. Al igual que con los diurticos de asa, la mayor parte de los efectos adversos
importantes de las tiazidas estn relacionados con anomalas del equilibrio hidroelectroltico.
Estos efectos adversos consisten en agotamiento del volumen extracelular, hipotensin,
hipopotasiemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis metablica, hipomagnesiemia,
22
hipercalcemia e hiperuricemia. Las tiazidas han producido hiponatremia mortal o casi mortal y
algunos pacientes tienen el riesgo recidivante de hiponatremia cuando se les vuelve a administrar
tiazidas. Los diurticos tiacdicos tambin disminuyen la tolerancia a la glucosa y durante el
tratamiento puede ponerse de manifiesto una diabetes mellitus latente. No se comprende del todo
el mecanismo de la alteracin de la tolerancia a la glucosa pero al parecer implica una menor
secrecin de insulina y alteraciones del metabolismo de la glucosa. La hiperglucemia puede estar
relacionada de alguna forma con el agotamiento del K+ por cuanto la hiperglucemia disminuye
cuando se administra K+ junto con el diurtico. Adems de contribuir a la hiperglucemia, la
hipopotasiemia provocada por la tiazida altera su efecto antihipertensor y la proteccin
cardiovascular que brindan las tiazidas en los pacientes con hipertensin. Los diurticos
tiacdicos tambin aumentan las concentraciones plasmticas de colesterol de las LDL, el
colesterol total y los triglicridos totales. Los diurticos tiacdicos estn contraindicados en las
personas que son hipersensibles a las sulfonamidas.
Por lo que respecta a las interacciones farmacolgicas, los diurticos tiacdicos pueden disminuir
los efectos de los anticoagulantes, los compuestos uricosricos que se utilizan para tratar la gota,

las sulfonilureas y la insulina y tambin incrementan los efectos de anestsicos, diazxido,

glucsidos digitlicos, litio, diurticos de asa y vitamina B. La eficacia de los diurticos tiacdicos
puede reducirse con los NSAID, los inhibidores no selectivos o selectivos de la COX-2 y los
fijadores de acidos biliares (disminuye la absorcin de tiazidas). La anfotericina B y los
corticoesteroides incrementan el riesgo de hipopotasiemia que provocan los diurticos tiacdicos.
Una interaccin farmacolgica potencialmente letal que merece nfasis especial es la de los
diurticos tiacdicos y la quinidina. La prolongacin del intervalo QT por la quinolina puede
llevar a la aparicin de taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes) debido a la
actividad desencadenada por las posdespolarizaciones tempranas. La taquicardia ventricular
polimorfa puede agravarse y producir una fibrilacin ventricular mortal. La hipopotasiemia
incrementa el riesgo de la taquicardia ventricular polimorfa provocada por la quinidina y los
diurticos tiacdicos son causa de hipopotasiemia. La hipopotasiemia provocada por los
diurticos tiacdicos contribuye a muchos casos de taquicardia polimorfa provocada por la
quinidina. Adems, la alcalinizacin de la orina por las tiazidas aumenta la exposicin sistmica a
la quinidina al reducir su eliminacin.
23
Aplicaciones teraputicas
Los diurticos tiacdicos se utilizan para tratar el edema que acompaa a las enfermedades
cardiacas (insuficiencia cardiaca congestiva), hepticas (cirrosis hepatica) y renales (sndrome
nefrtico, insuficiencia renal crnica y glomerulonefritis aguda). Con las posibles excepciones de
la metolazona y la indapamida, la mayor parte de los diurticos tiacdicos no son eficaces cuando
la tasa de filtrado glomerular es < 30 a 40 ml/min. Los diurticos tiacdicos disminuyen la presin
arterial en los pacientes hipertensos al incrementar el declive de la relacin presin renalnatriuresis y se utilizan los diurticas tiacdicos ampliamente para tratar la hipertensin, sea solos
o en combinacin con otros antihipertensivos. Las tiazidas se pueden administrar una vez al da,
no necesitan ajuste de la dosis y tienen escasas contraindicaciones. Asimismo, tienen efectos
aditivos o sinrgicos cuando se combinan con otras clases de compuestos antihipertensores. Una
dosis frecuente en la hipertension es 25 mg de hidroclorotiazida al da o el equivalente de la dosis
de otra tiazida. Los estudios tambin indican que la respuesta antihipertensora a las tiazidas est
sujeta a la influencia de los polimorfismos en la enzima convertidora de angiotensina y los genes
de la aducina . Los diurticas tiacdicos que reducen la excrecin urinaria de Ca 2+, a veces se
utilizan para tratar los clculos renales de calcio y pueden ser tiles para tratar la osteoporosis.

Los diurticas tiacdicos tambin constituyen la base del tratamiento de la diabetes nefrgena,
reduciendo el volumen urinario hasta en un 50%. Aunque puede ser incongruente tratar un
trastorno que cursa con un incremento del volumen urinario mediante un diurtico, las tiazidas
reducen la capacidad de rin para excretar agua libre. Lo hacen incrementando la reabsorcin de
agua en el tbulo proximal (secundaria a una contraccin de volumen) y al bloquear la capacidad
del tbulo contorneado distal para formar una orina diluida. Este ltimo efecto da por resultado
un incremento de la osmolalidad de la orina. Puesto que otros haluros son excretados por
procesos renales similares a los del Cl -, los diurticas tiacidicos son tiles para tratar la
intoxicacin por Br-.

INHIBIDORES

DE

LOS

CONDUCTOS

DEL

Na+

DEL

EPITELIO RENAL (DIURTICOS AHORRADORES DE K+)

El triamtereno y la amilorida son los nicos dos frmacos de esta clase que tienen aplicacin
clnica. Los dos frmacos producen pequeos incrementos de la excrecin de NaCl y por lo
general se utilizan por sus acciones antipotasiuricas para contrarrestar los efectos de otros
diurticos que incrementan la excrecin de K +. En consecuencia, el triamtereno y la amilorida,
24
junto con la espironolactona, a menudo se clasifican como diurticos ahorradores de potasio
(K+).

Aspectos qumicos
La amilorida es un derivado de la piracinoilguanidina y el triamtereno es una pteridina. Los dos

frmacos son bases orgnicas y son transportados por el mecanismo de secrecin de bases
organicas que opera en el tbulo proximal.
Mecanismo y sitio de accin
Los datos disponibles indican que el triamtereno y la amilorida tienen mecanismos de accin
similares. Las clulas principales en el tbulo distal terminal y el conducto colector tienen en sus
membranas luminales conductos del Na+ epiteliales que proporcionan una va conductiva para la
entrada de Na+ en la clula a travs del gradiente electroqumico creado por la bomba de Na +
basolateral. La mayor permeabilidad de la membrana luminal para el Na + despolariza a esta pero
no a la membrana basolateral, creando una diferencia de potencial transepitelial negativo en la
luz. Este voltaje transepitelial proporciona una fuerza impulsora importante para la secrecin de
K+ hacia la luz por los conductos del K+ (ROMK) presentes en la membrana luminal.
Los inhibidores de la anhidrasa carbnica, los diurticos de asa y los diurticos tiacidicos
incrementan el aporte de Na+ a la parte final del tbulo distal y el conducto colector, una situacin
que a menudo conlleva un incremento de la excrecin de K + e H+. Es probable que la elevacin
de 25
la concentracin luminal de Na+ en la nefrona distal que provocan tales diurticos aumente la
despolarizacin de la membrana luminal y de esta manera intensifique el VT negativo en la luz, lo
que facilita la excrecin de K+. Adems de las clulas principales, el conducto colector tambin
contiene clulas intercaladas de tipo A que median la secrecin de H+ hacia la luz tubular. La
acidificacin tubular es impulsada por una H+-ATPasa (bomba de protones) luminal y esta bomba
es facilitada por la despolarizacin parcial de la membrana luminal. Sin embargo, el incremento
de la descarga distal de Na+ no es el nico mecanismo por el cual los diurticos incrementan la
excrecion de K+ e H+. La activacion del eje renina-angiotensina-aldosterona tambin contribuye a
la excrecion de K+ e H+ provocada por diurtico. Abundantes pruebas indican que la amilorida
bloquea los conductos de Na+ epiteliales en la membrana luminal de las clulas principales en el
tbulo distal terminal y el conducto colector. El conducto del Na+ sensible a la amilorida (llamado
ENaC) consta de tres subunidades (, y ). Aunque la subunidad es suficiente para la
actividad del conducto, la permeabilidad mxima del Na + es desencadenada cuando las tres
subunidades se expresan a la vez en la misma clula, probablemente formando una estructura
tetradrica que consta de dos subunidades , una subunidad y una subunidad . Los estudios en
los ovocitos de Xenopus que expresan ENaC indican que el triamtereno y la amilorida fijan ENaC

por mecanismos similares. La K1 de la amilorida para el ENaC es submicromolar y los estudios

moleculares identificaron dominios decisivos en el ENaC que participan en la fijacin de
amilorida.
Efectos sobre la excrecin urinaria
Puesto que el tbulo distal terminal y el conducto colector tienen una capacidad limitada para
reabsorber solutos, el bloqueo de los conductos del Na + en esta parte de la nefrona solo
incrementa levemente la tasa de excrecion de Na + y Cl- (~2% de la carga filtrada). El bloqueo de
los conductos del Na+ hiperpolariza la membrana luminal reduciendo el voltaje transepitelial
negativo en la luz. Puesto que la diferencia de potencial negativo en la luz normalmente se
contrapone a la reabsorcin del catin y facilita la secrecin de catin, la atenuacin del voltaje
negativo en la luz disminuye las tasas de excrecion de K +, H+, Ca2+ y Mg2+. La contraccin del
volumen puede incrementar la reabsorcin de cido rico en el tbulo proximal; de ahi que la
administracin crnica de amilorida y triamtereno pueda disminuir la excrecion de cido rico.
Efectos sobre la hemodinmica renal.
La 26
amilorida y el triamtereno tienen escasos o nulos efectos sobre la hemodinmica renal y no
alteran la realimentacin tubuloglomerular.
Otras acciones
La amilorida en concentraciones superiores a las necesarias para desencadenar efectos
terapeuticos, tambien bloquea los transportadores antiparalelos de Na+-H+ y Na+-Ca2+ e inhibe a la
Na+-K+-ATPasa.
Absorcin y eliminacin
La amilorida es eliminada sobre todo mediante la excrecion urinaria del frmaco ileso. El
triamtereno es metabolizado ampliamente a un metabolito activo, el sulfato de 4hidroxitriamtereno y este metabolito es excretado en la orina. La actividad farmacolgica del
sulfato de 4-hidroxitriamtereno es equivalente a la del frmaco original. Por tanto, se puede
intensificar la toxicidad del triamtereno tanto en las enfermedades hepticas (reduccin del
metabolismo del triamtereno) como en la insuficiencia renal (disminucin de la excrecion
urinaria del metabolito activo).

Toxicidad,

efectos

adversos,

contraindicaciones

interacciones

farmacolgicas
El efecto adverso ms peligroso de los inhibidores del conducto del Na+ renal es la
hiperpotasiemia, que es potencialmente letal. En consecuencia, no se debe utilizar amilorida ni
triamtereno en hiperpotasiemicos, lo mismo que en los pacientes con un mayor riesgo de
presentar hiperpotasiemia (p. ej., pacientes con insuficiencia renal, pacientes que reciben otros
diurticos ahorradores de K+, pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina o pacientes que toman suplementos de K+). Incluso los NSAID pueden incrementar
la posibilidad de hiperpotasiemia en quienes reciben inhibidores del con ducto del Na+. La
pentamidina y el trimetoprim en dosis elevadas se suelen utilizar para tratar la neumona por
Pneumocystis jiroveci en los pacientes con el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Puesto que estos compuestos son inhibidores dbiles del ENaC, tambin pueden causar
hiperpotasiemia. Asimismo, la vigilancia sistemtica de la concentracin srica de K+ es esencial
en los pacientes que reciben diurticos ahorradores de K+. Los pacientes cirrticos son propensos
a la megaloblastosis a causa de la deficiencia de cido flico y el triamtereno, que es un
antagonista
de cido flico dbil, puede incrementar la posibilidad de este efecto adverso. El
27
triamtereno tambin puede disminuir la tolerancia a la glucosa y provocar fotosensibilizacin y se
ha relacionado con nefritis intersticial y clculos renales. Los dos frmacos pueden causar efectos
adversos en el sistema nervioso central, el tubo digestivo, el sistema musculoesqueltico, la piel y
los tejidos hematolgicos. Los efectos adversos ms frecuentes de la amilorida son nausea,
vmito, diarrea y cefalea; los del triamtereno son nausea, vomito, calambres en las piernas y
mareos.
Aplicaciones teraputicas
Dada la natriuresis leve provocada por los inhibidores del conducto del Na +, estos frmacos pocas
veces se utilizan como compuestos nicos en el tratamiento del edema o la hipertensin. Ms
bien, su principal utilidad es en combinacin con otros diurticos; de hecho, cada uno es
comercializado en una combinacin en dosis fija con una tiazida: triamtereno/hidroclorotiazida,
amilorida/hidroclorotiazida (genrico). La administracin concomitante de un inhibidor del
conducto del Na+ segmenta la respuesta diurtica y antihipertensora a los diurticas tiacidicos y
de asa. Lo que es ms importante, la capacidad de los inhibidores del conducto del Na + para
reducir la excrecion del K+ tiende a compensar los efectos caliurticos de la tiazida y de los

diurticos de asa; en consecuencia, la combinacin de un inhibidor del conducto del Na + con un

diurtico tiacdico o de asa tiende a producir valores plasmticos normales de K +. El sindrome de
Liddle se puede tratar eficazmente con inhibidores del conducto del Na+. Alrededor de 5% de las
personas de origen africano portan un polimorfismo T594M en la subunidad del ENaC, y la
amilorida es muy eficaz para reducir la presin arterial de los pacientes con hipertensin que son
portadores de este polimorfismo. Se ha demostrado que la amilorida en aerosol mejora el
aclaramiento mucociliar en los enfermos de fibrosis qustica. Al inhibir la absorcin de Na + en las
superficies de las clulas epiteliales de las vias respiratorias, la amilorida aumenta la hidratacion
de las secreciones respiratorias y de esta manera mejora el aclaramiento mucociliar. La amilorida
tambin es til para la diabetes inspida nefrgena provocada por litio pues bloquea el transporte
de Li+ hacia las clulas del tbulo colector.

ANTAGONISTAS
MINERALOCORTICOIDE

DE

RECEPTORES

(ANTAGONISTAS

DE

DE
LA

ALDOSTERONA, DIURTICOS AHORRADORES DE K+)

Los28mineralocorticoides producen retencin de sal y agua e incrementan la excrecion de K + e H+
al unirse a los receptores de mineralocorticoide especifico. Los primeros estudios indicaban que
algunas espirolactonas bloquean los efectos de los mineralocorticoides; este hallazgo llevo a la
sintesis

de

antagonistas

mineralocorticoid receptor).

especficos

para

el

receptor

de

mineralocorticoide

(MR,

Mecanismo y sitio de accin

Las clulas epiteliales en el tbulo distal terminal y el conducto colector contienen receptor de
mineralocorticoides en el cotoso con una gran afinidad por la aldosterona. Los receptores de
mineralocorticoide
son miembros de la superfamilia de receptores para las hormonas esteroideas,
29
hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides. La aldosterona entra en la clula epitelial desde la
membrana basolateral y se une a los receptores de mineralocorticoides; el complejo MRaldosterona experimenta translocacion al ncleo, donde se une a secuencias especficas de DNA
(elementos reactivos a la hormona) y de esta manera regula la expresin de mltiples productos
gnicos denominados protenas activadas por la aldosterona (AIP, aldosterone-induced
proteins). En consecuencia, aumenta el transporte epitelial de NaCl y se incrementa el voltaje
transepitelial negativo en la luz. Este ltimo efecto incrementa la fuerza impulsora para la
secrecin de K+ e H+ hacia la luz tubular. Los frmacos como la espironolactona y la eplerrenona
inhiben de manera competitiva la unin de aldosterona al MR. A diferencia del complejo MRaldosterona, el complejo MR-espironolactona no puede activar la sntesis de AIP. Dado que la
espironolactona y la eplerrenona bloquean los efectos biolgicos de la aldosterona, a estos
frmacos tambin se les conoce como antagonistas de la aldosterona. Los antagonistas de MR
son los nicos diurticos que no necesitan acceso a la luz tubular para provocar diuresis.

Efectos sobre la excrecin urinaria

Los efectos de los antagonistas de MR sobre la excrecion urinaria son muy similares a los
provocados por los inhibidores del conducto del Na+ en el epitelio renal. Sin embargo, a
diferencia de los inhibidores del conducto del Na+, la eficacia clnica de los antagonistas del MR
depende de las concentraciones endgenas de aldosterona. Cuanto ms altas sean las
concentraciones de aldosterona endgena, tanto ms intensos sern los efectos de los antagonistas
de MR sobre la excrecin urinaria.
Efectos sobre la hemodinmica renal
Los antagonistas de MR tienen escaso o nulo efecto sobre la hemodinmica renal y no alteran la
realimentacin tubuloglomerular.
Otras acciones
La espironolactona tiene alguna afinidad hacia los receptores de progesterona y andrgeno y por
tanto desencadena efectos secundarios como ginecomastia, impotencia e irregularidades
menstruales. Debido al grupo 9,11-epxido, la eplerrenona tiene muy baja afinidad por los
receptores
de progesterona y andrgeno (< 1% y < 0.1%, respectivamente) en comparacin con la
30
espironolactona. Se comunic que las elevadas concentraciones de espironolactona interfieren en
la biosntesis de esteroide al inhibir las esteroidehidroxilasas (p. ej., CYP, 11A1, 11B1, 11B2 y
C21; caps. 40 y 41). Estos efectos tienen escasa relevancia clnica.
Absorcin y eliminacin
La espironolactona se absorbe parcialmente (~65% es metabolizada ampliamente incluso durante
su primer paso a travs del hgado), experimenta recirculacin enteroheptica, se une en alto
grado a protena y tiene una t breve (~1.6 h). La t se prolonga a 9 h en los pacientes cirrticos.
La espironolactona experimenta metabolismo tanto por desacilacin como por detioacetilacin
para formar diferentes metabolitos con una t prolongada; de stos, la 7 tiometilespironolactona
es el principal metabolito activo. El canrenoato no es activo en s pero es convertido en
canrenona. La eplerrenona tiene una disponibilidad oral satisfactoria pero es eliminada
principalmente por metabolismo mediante la CYP3A4 para formar metabolitos inactivos con una
t ~5 h.

Toxicidad,

efectos

adversos,

contraindicaciones

interacciones

farmacolgicas
Al igual que con otros diurticos ahorradores de K+, los antagonistas del MR pueden causar
hiperpotasiemia potencialmente letal. De hecho, la hiperpotasiemia es el principal riesgo de los
antagonistas del MR. Por tanto, estos frmacos estn contraindicados en los pacientes con
hiperpotasiemia y en aquellos con un incremento del riesgo de presentar hiperpotasiemia a causa
de la enfermedad o la administracin de otros medicamentos. Los antagonistas de MR tambin
pueden desencadenar acidosis metablica en los cirrticos. Los salicilatos pueden reducir la
secrecin tubular de canrenona y disminuir la eficacia diurtica de la espironolactona, en tanto
que sta puede modificar el aclaramiento de los glucsidos digitlicos. Debido a su afinidad por
otros receptores de esteroides, la espironolactona puede causar ginecomastia, impotencia,
disminucin de la libido, hirsutismo, agravamiento de la voz e irregularidades menstruales.
Tambin puede provocar diarrea, gastritis, hemorragia gstrica y lceras ppticas (el frmaco est
contraindicado en los pacientes con lceras ppticas). Los efectos adversos en el sistema nervioso
central son somnolencia, letargia, ataxia, confusin y cefaleas. La espironolactona puede causar
exantemas
y pocas veces discrasias sanguneas. El carcinoma de mama se ha presentado en
31
pacientes que toman espironolactona por periodos prolongados (no se ha establecido la causa y el
efecto) y las dosis elevadas de espironolactona se relacionan con tumores malignos en las ratas.
An no se ha esclarecido si las dosis teraputicas de espironolactona pueden o no pueden
desencadenar neoplasias malignas. Los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden incrementar las
concentraciones plasmticas de eplerrenona y estos frmacos no se deben administrar a los
pacientes que toman eplerrenona, y viceversa. A no ser por la hiperpotasiemia y los trastornos
digestivos, la tasa de episodios adversos para la eplerrenona es similar a la del placebo.
Aplicaciones teraputicas
Al igual que con otros diurticos ahorradores de K+, la espironolactona a menudo se administra
simultneamente con tiazidas o diurticos de asa en el tratamiento del edema y la hipertensin y
se comercializa en una formulacin combinada con hidroclorotiazida. Tales combinaciones dan
por resultado un aumento de la movilizacin del lquido de edema y a la vez producen menos
alteraciones de la homeostasis del K+. La espironolactona es muy til para tratar la hipertensin
resistente debida a hiperaldosteronismo primario (adenomas suprarrenales o hiperplasia
suprarrenal bilateral) y al edema refractario que produce el aldosteronismo secundario

(insuficiencia cardiaca, cirrosis heptica, sndrome nefrtico y ascitis grave). Se considera que la
espironolactona es el diurtico de eleccin en pacientes con cirrosis heptica. Si se aade al
tratamiento normal, reduce considerablemente la morbilidad y la mortalidad y las arritmias
ventriculares en los pacientes con insuficiencia cardiaca. La experiencia clnica con la
eplerrenona es menor que con la espironolactona. La eplerrenona al parecer es un frmaco
antihipertensor inocuo y eficaz. Es un poco ms especfico para el MR y por tanto es menor la
frecuencia de efectosadversos relacionados con la progesterona (p. ej., ginecomastia) que con la
espironolactona. En pacientes con infarto de miocardio agudo complicado con disfuncin
sistlica del ventrculo izquierdo, el aadir eplerrenona al tratamiento farmacolgico ptimo
reduce notablemente la morbilidad y la mortalidad.

32