FARMACOLOGIA Y TERAPEUTICA

Tema:
- DIURETICOS

Presentado por: Mg. CAPCHA NIETO JORGE

Sesión N° 10
DIURÉTICOS
DESARROLLO DEL CASO, AL FINAL!!!....
INTRODUCCION
• Las alteraciones del volumen del líquido y la composición electrolítica son trastornos clínicos
frecuentes e importantes. Los fármacos que bloquean funciones de transporte específicas de
los túbulos renales son herramientas clínicas valiosas para el tratamiento de estos trastornos.
Aunque se han descrito varios fármacos que aumentan el volumen urinario (diuréticos) desde
la antigüedad, no fue sino hasta 1937 cuando se describieron por primera vez los inhibidores
de la anhidrasa carbónica y hasta 1957 que se dispuso de un diurético mucho más útil y
potente (clorotiazida).

• Un “diurético” es un compuesto que aumenta el volumen urinario, mientras que un

“natriurético” incrementa la excreción renal de sodio y un “acuarético” eleva la excreción de
agua sin solutos. Como los natriuréticos casi siempre aumentan también la excreción de agua,
por lo general se llaman diuréticos. Los diuréticos osmóticos y los antagonistas de la hormona
antidiurética son acuaréticos, sin efecto natriurético directo.
• Muchos diuréticos ejercen sus efectos en proteínas específicas de transporte
transmembrana en el epitelio de los túbulos renales. Otros diuréticos ejercen
efectos osmóticos que impiden la resorción de agua (manitol), inhiben la acción
de enzimas (acetazolamida) o interfieren con los receptores de hormonas en
células del epitelio renal (vaptanos, o antagonistas de la vasopresina).

• Las funciones de cada segmento de los riñones guardan relación estrecha con las
propiedades básicas de los fármacos que actúan en ellos.
MECANISMOS DE TRANSPORTE TUBULAR
RENAL
• TUBULO PROXIMAL
• En el segmento inicial del túbulo proximal (túbulo contorneado proximal; PCT) se resorben por
medio de sistemas de transporte específicos bicarbonato (NaHCO3) y cloruro de sodio (NaCl),
glucosa, aminoácidos y otros solutos orgánicos.

• Los iones de potasio (K+) se resorben por una vía paracelular. El agua lo hace de forma pasiva y
conserva la osmolalidad de líquidos tubulares proximales en un nivel casi constante. Conforme el
líquido del túbulo se procesa a lo largo del túbulo proximal, las concentraciones luminales de los
solutos mencionados disminuyen en relación con la concentración de inulina, marcador
experimental que se filtra pero no secreta ni absorbe en los túbulos renales. En promedio, en el
túbulo proximal se resorbe 66% de los iones de sodio filtrados (Na+), 85% del ion de bicarbonato,
65% de K y 60% del agua, y prácticamente toda la glucosa y los aminoácidos filtrados.
• De los solutos resorbidos en el túbulo proximal, los que mayor importancia tienen en la acción de
diuréticos son el bicarbonato y el cloruro de sodio. De los diuréticos disponibles en el comercio, sólo
un grupo (inhibidores de la anhidrasa carbónica que bloquea la resorción del bicarbonato de sodio)
actúa de manera predominante en el túbulo contorneado proximal. Dada la gran cantidad de
cloruro de sodio que se absorbe en el segmento en cuestión, el fármaco que debe bloquear de
manera específica la absorción tubular proximal de dicho compuesto (NaCl), debe ser un diurético,
en particular potente.

• Los antagonistas del receptor para adenosina, que son tema de investigación clínica intensiva,
actúan sobre todo en el PCT y parecen inducir diuresis de NaCl, más que de NaHCO3. La resorción
de bicarbonato de sodio por el túbulo contorneado proximal comienza gracias a la acción del
intercambiador de Na+/H+ (NHE3, Na+/H+ exchanger) situado en la membrana luminal de las
células del epitelio del túbulo proximal.
Intercambio de sodio/hidrogeniones en la membrana apical (por
medio de NHE3) y resorción de bicarbonato en células del túbulo
contorneado proximal. Aparece la Na+/K+-ATPasa en la
membrana basolateral para conservar las concentraciones
intracelulares de los dos iones dentro de límites normales. Por el
equilibrio rápido, las concentraciones de los solutos son casi
iguales en el líquido intersticial y la sangre. La anhidrasa
carbónica (CA) aparece en otros sitios además del borde en
cepillo de la membrana luminal.
ASA DE HENLE
• En el límite entre las franjas interna y externa de la médula exterior, el túbulo proximal se vacía en
la rama delgada descendente del asa de Henle. El agua se excreta desde la rama descendente de
esta asa por las fuerzas osmóticas que hay en el intersticio medular hipertónico.

• Como ocurre en el túbulo proximal, los solutos luminales impermeables como el manitol se oponen
a esta extracción de agua y por tanto a la actividad acuarética. La rama ascendente delgada es
relativamente impermeable al agua, pero permeable a algunos solutos.

• La rama ascendente gruesa (TAL) del asa de Henle resorbe cloruro de sodio de forma activa desde
la luz (en promedio, 25% del sodio filtrado), pero a diferencia del túbulo proximal y la rama fina
descendente del asa de Henle, es casi impermeable al agua. Por esa razón, la resorción de cloruro
de sodio en la TAL diluye el líquido tubular, por lo que ha recibido el nombre de segmento
diluyente.
• Los segmentos del TAL dentro de la médula contribuyen a la hipertonicidad de esa zona, y por ello
asumen gran importancia en la concentración de orina por parte del túbulo colector.

• El sistema de transporte de cloruro de sodio en la membrana luminal de TAL es un cotransportador de

Na+/K+/2Cl– (llamado NKCC2 o NK2CL). Dicho transportador es bloqueado de manera selectiva por
diuréticos que actúan en el asa de Henle.

• El propio cotransportador de Na+/K+/2Cl– es neutro desde el punto de vista eléctrico (hay transporte
conjunto de dos cationes y dos aniones), pero su acción contribuye a la acumulación excesiva de potasio
en el interior de la célula. La difusión “retrógrada” del potasio y su devolución al interior (luz) del túbulo
causa un potencial eléctrico positivo en la luz que constituye la fuerza impulsora para la resorción de
cationes (incluidos magnesio y calcio) a través de la vía paracelular.

• Por consiguiente, la inhibición del transporte de cloruro de sodio en la TAL por acción de diuréticos que
actúan en el asa de Henle (acción que disminuye el potencial positivo en la luz) incrementa la excreción
de cationes divalentes, además del cloruro de sodio, por la orina.
Vías de transporte iónico a través de las membranas luminal y
basolateral de células de la rama ascendente gruesa. El potencial
eléctrico positivo en la luz creado por la difusión retrógrada de potasio
impulsa la resorción de cationes divalentes (y monovalentes) por la vía
paracelular. NKCC2 es el transportador primario en la membrana
luminal.
Vías de transporte iónico a través de las membranas luminal y basolateral de
células del túbulo contorneado distal. Como ocurre en todas las células
tubulares, está presente la Na+/K+ ATPasa en la membrana basolateral. NCC es
el principal transportador de sodio y cloruro en la membrana luminal (R,
receptor de hormona paratiroidea [PTH]).
TUBULO CONTORNEADO DISTAL
• Casi 10% del cloruro de sodio filtrado se resorbe en el túbulo contorneado distal (DCT). A
semejanza de la TAL del asa de Henle, dicho segmento es relativamente impermeable al
agua y la resorción de cloruro de sodio diluye todavía más el líquido tubular. El mecanismo de
transporte de NaCl en el DCT es el de la participación de un cotransportador de sodio y
cloruro sensible a las tiazidas y eléctricamente neutro.

• El potasio no se recicla a través de la membrana apical del DCT, como lo hace en la TAL,
razón por la cual en este segmento no existe un potencial positivo en luz y desde el interior
del túbulo no se expulsan el calcio y el magnesio por fuerzas eléctricas. En vez de ello, las
células epiteliales del DCT resorben en forma activa el calcio a través de un canal apical de
dicho ion intercambiador basolateral de sodio/calcio. Tal proceso es regulado por la hormona
paratiroidea.
Vías de transporte iónico a través de las membranas
luminal y basolateral de células del túbulo colector y
conductos colectores. La difusión de sodio al interior de la
célula a través del conducto del sodio epitelial (ENaC)
genera un potencial negativo en la luz que impulsa la
resorción de cloruro y la salida de potasio (R, receptor de
aldosterona).
Transporte de agua a través de las membranas luminal y basolateral de
las células del conducto colector. Sección superior, existe poca
permeabilidad al agua en ausencia de hormona antidiurética (ADH).
Porción inferior, en presencia de ADH, se insertan acuaporinas en la
membrana apical, lo cual intensifica de forma notable la
permeabilidad al agua. (AQP2, conductos hídricos de acuaporina
apical; AQP3,4, conductos hídricos de acuaporina basolateral; V2,
receptor V2 de vasopresina.)
AUTACOIDES RENALES
• Existen varios compuestos de producción local que tienen efectos
fisiológicos en el riñón y por tanto se refieren como autacoides, o factores
paracrinos. Varios de estos autacoides (adenosina, prostaglandinas y
urodilatina) parecen tener efectos importantes en la farmacología de los
diuréticos. Puesto que estos efectos son complejos, se tratan de manera
independiente respecto de los segmentos tubulares individuales ya
descritos.
FCOLOGIA DE LOS DIURETICOS
INHIBIDORES DE ANHIDRASA CARBÓNICA
• La anhidrasa carbónica se encuentra en muchos sitios de la nefrona, pero esta enzima se localiza
sobre todo en las células epiteliales del PCT, donde cataliza la deshidratación de H2CO3 para
convertirlo en CO2 en la membrana luminal, y la rehidratación de CO2 en H2CO3 en el citoplasma,
como se describió antes. Al bloquear la anhidrasa carbónica, estos fármacos reducen la resorción
de NaHCO3 e inducen diuresis.

• Los inhibidores de la anhidrasa carbónica fueron los antecesores de los diuréticos actuales. Se les
identificó en 1937, cuando se advirtió que las sulfonamidas bacteriostáticas producían diuresis
alcalina y acidosis metabólica hiperclorémica. Con la síntesis de nuevos agentes, en la actualidad
rara vez se usan los inhibidores de la anhidrasa carbónica como diuréticose. El inhibidor prototípico
de esta categoría de fármacos es la acetazolamida.
FARMACOCINETICA
• Los inhibidores de la anhidrasa carbónica se
absorben de manera satisfactoria después
de su administración oral. En término de 30
min se advierte un incremento del pH de la
orina (alcalinización) por la diuresis de
HCO3–, fenómeno que alcanza su máximo a
las 2h y persiste 12h más después de la
administración de una dosis. El fármaco se
excreta al secretarse en el segmento S2 del
túbulo proximal. Por tal razón, en casos de
disfunción renal hay que disminuir su dosis.
FARMACODINAMIA
• La inhibición de la actividad de la anhidrasa carbónica deprime profundamente la resorción de HCO3– en
el PCT. Con las dosis máximas “seguras” se inhibe 85% de la capacidad de resorción de HCO3–, del PCT
superficial. Parte del HCO3– se absorbe en otros sitios de la nefrona, por mecanismos que no dependen
de la anhidrasa carbónica, de tal forma que el efecto global de la dosis máxima de la acetazolamida
incluye, en promedio el 45% de la inhibición de toda la resorción de HCO3– del riñón. A pesar de ello, la
inhibición de dicha enzima causa notables pérdidas de HCO3– y acidosis metabólica hiperclorémica.
Ante la disminución del nivel deHCO3– en el filtrado glomerular y el hecho de que el agotamiento de
dicho ion culmine en una mayor resorción de cloruro de sodio por el resto de la nefrona, la eficacia
diurética de la acetazolamida disminuye de manera significativa cuando se administra durante varios
días.
 INDICACIONES CLINICAS Y DOSIS
GLAUCOMA
La disminución de la formación de
humor acuoso, por acción de los
inhibidores de la anhidrasa
carbónica, aminora la presión
intraocular; tal efecto es útil para
tratar el glaucoma y por ello se ha
tornado la indicación más frecuente
para utilizar los inhibidores de este
tipo. Los inhibidores con actividad
tópica que reducen la presión
intraocular sin generar efectos
diuréticos ni sistémicos están
disponibles en el comercio
(dorzolamida, brinzolamida).
ALCALINIZACION URINARIA
El ácido úrico y la cistina son relativamente
insolubles y pueden formar cálculos en la orina
ácida. Por lo tanto, en la cistinuria, un trastorno de
la resorción de cistina, puede aumentarse la
solubilidad de la cistina si se incrementa el pH
urinario de 7.0 a 7.5 con inhibidores de la
anhidrasa carbónica. En caso del ácido úrico, el Ph
debe elevarse sólo a 6.0 o 6.5. Si no se administra
HCO3–, estos efectos de la acetazolamida sólo
duran dos o tres días, por lo que el tratamiento
prolongado requiere bicarbonato. La alcalinización
urinaria excesiva puede conducir a la formación
de cálculos de sales de calcio, por lo que debe
vigilarse el pH urinario durante el tratamiento con
acetazolamida.
 ALCALOSIS METABOLICA
Por lo general, la alcalosis metabólica se
OTROS USOS
trata con la corrección de las anomalías en
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica se
el K+ corporal total, el volumen
han empleado como adyuvantes en el
intravascular o las concentraciones de
tratamiento de la epilepsia y en algunas
mineralocorticoides. Sin embargo, cuando
formas de parálisis periódica hipopotasémica.
la alcalosis se debe al uso excesivo de
También son útiles en el tratamiento de
diuréticos en pacientes con insuficiencia
pacientes con fuga del CSF (casi siempre por
cardiaca grave, está contraindicado el
un tumor o traumatismo cefálico, aunque a
remplazo del volumen intravascular. En
menudo idiopática). Al disminuir la velocidad
estos casos, la acetazolamida ayuda a
de formación del CSF y la presión
corregir la alcalosis, además de inducir una
intracraneal, los inhibidores de la anhidrasa
ligera diuresis adicional para mejorar la
carbónica pueden reducir en gran medida el
sobrecarga de volumen. La acetazolamida
ritmo de la fuga de CSF. Por último, también
también puede usarse para contrarrestar
aumentan la excreción urinaria de fosfato
pronto la alcalosis metabólica que aparece
durante la hiperfosfatemia grave.
después de la corrección de la acidosis
respiratoria.
 DRT. CON ACCION EN ASA DE HENLE

• Los diuréticos de esta categoría inhiben de manera selectiva la resorción

de cloruro de sodio en la rama ascendente gruesa (TAL). Dada la gran
capacidad de absorción de dicha sustancia por el segmento mencionado
y el hecho de que la acción diurética de estos fármacos no se anula con
la aparición de acidosis, como ocurre con los inhibidores de la anhidrasa
carbónica, los diuréticos con acción en el asa de Henle son los más
eficaces entre todos los fármacos de esta categoría.
FARMACOCINETICA
• Los diuréticos con acción en el asa de Henle se absorben con rapidez y el riñón los elimina por
filtración glomerular y secreción tubular. La absorción de la torsemida después de su administración
oral es más rápida (1h) que la de la furosemida (2-3 h), y casi es tan completa como la que ocurre
después de la administración intravenosa. La duración del efecto de la furosemida es de 2-3h y la
de la torsemida de 4-6h.

• La semivida depende de la función renal. Los agentes de esta categoría actúan en la cara luminal
del túbulo y por ello su actividad diurética guarda relación con su secreción por parte del túbulo
proximal. La disminución de la secreción de los diuréticos con acción en el asa de Henle puede ser
consecuencia de la administración simultánea de compuestos como los antiinflamatorios no
esteroideos o el probenecid, que compiten por la secreción de ácidos débiles en el túbulo proximal.
Se han identificado metabolitos del ácido etacrínico y la furosemida, pero no se sabe si poseen
actividad diurética alguna.
FARMACODINAMIA
• Los diuréticos con acción en el asa de Henle inhiben al NKCC2, el transportador luminal de
Na+/K+/2Cl– en la TAL del asa de Henle. Al inhibir a dicho transportador los diuréticos de esa
categoría reducen la resorción de cloruro de sodio y también reducen el potencial positivo en la luz
que proviene del reciclado de potasio (fig. 15-3). En condiciones normales, este potencial “impulsa”
la resorción de cationes divalentes en la TAL (fig. 15-3) y, al disminuir el potencial, los diuréticos de
esa clase hacen que aumente la excreción de magnesio y calcio.

• El uso prolongado puede ocasionar hipomagnesemia notable en algunos sujetos. La absorción

intestinal del Ca inducida por vit D también puede aumentar y se resorbe de forma activa dicho ion
en el DCT; por esa razón, los diuréticos con acción en el asa de Henle casi nunca causan
hipocalcemia. Sin embargo, en trastornos que originan hipercalcemia se puede intensificar en forma
provechosa la excreción de calcio con la administración de diuréticos con acción en el asa de Henle
en combinación con la administración de soluciones salinas en goteo intravenoso.
• Los diuréticos de esta categoría tienen efectos directos en la corriente sanguínea de
diversos lechos vasculares. La furosemida intensifica la corriente sanguínea mediante la
acción de la prostaglandina en la vasculatura de los riñones. El fármaco en cuestión y el
ácido etacrínico, según algunos estudios, disminuyen la congestión pulmonar y las
presiones de llenado del ventrículo izquierdo en la insuficiencia cardiaca antes de un
incremento mesurable de la diuresis. Tales efectos en el tono vascular periférico también
pueden provenir de la liberación de prostaglandinas por los riñones, inducida por los
diuréticos.
INDICACIONES CLINICAS Y DOSIS
HIPERPOTASEMIA
En la forma leve de la
hiperpotasemia o después del
tratamiento inmediato de un
cuadro grave de ésta con otros
recursos, los diuréticos con
acción en el asa de Henle
intensifican de manera
significativa la excreción de
potasio por la orina; la
respuesta anterior se amplifica
por la administración
simultánea de cloruro de sodio
y agua.
SOBREDOSIS DE
ANIONES
Los diuréticos con acción en el
asa de Henle son útiles para
combatir la ingestión de
bromuro, fluoruro y yoduro en
niveles tóxicos, que se resorben
en la TAL. Hay que administrar
solución salina para reponer las
pérdidas de sodio por orina y
aportar cloruro y así evitar el
agotamiento volumétrico
extracelular.
 CONTRAINDICACIONES

• La furosemida, bumetanida y torsemida pueden tener reactividad

alérgica cruzada en pacientes sensibles a otras sulfonamidas, pero

al parecer esto es muy raro. El uso excesivo de cualquier diurético

es peligroso en la cirrosis hepática, insuficiencia renal limítrofe o

insuficiencia cardiaca.
TIAZIDAS
• Los diuréticos tiazídicos se descubrieron en 1957 como resultado de los esfuerzos
para sintetizar inhibidores más potentes de la anhidrasa carbónica. Más tarde quedó
claro que las tiazidas inhiben el transporte de NaCl, no el de NaHCO3–, y que su
acción predominante tiene lugar en el DCT, no en el PCT. Algunos integrantes de este
grupo conservan actividad inhibidora de la anhidrasa carbónica significativa (p. ej.,
clortalidona). La tiazida prototípica es la hidroclorotiazida (HCTZ).
QUIMICA Y FARMACOCINETICA
• Como los inhibidores de la anhidrasa carbónica y tres diuréticos de asa, todas las tiazidas tienen un
grupo sulfonamida no sustituido.

• Todas las tiazidas pueden administrarse por VO, pero existen diferencias en su metabolismo. La
clorotiazida, el origen del grupo, no es muy soluble en lípidos y debe administrarse en dosis
relativamente altas. Es la única tiazida disponible para administración parenteral.

• La HCTZ es mucho más potente y debe usarse en dosis más bajas. La clortalidona se absorbe en
forma lenta y su duración de acción es mayor. La indapamida se excreta de manera predominante por
el sistema biliar, pero una cantidad suficiente de la forma activa se elimina por el riñón, para ejercer
así su efecto diurético en el túbulo contorneado distal. Todas las tiazidas se secretan por el sistema de
secreción de ácidos orgánicos en el túbulo proximal y establecen competencia por la secreción de
ácido úrico, en ese sistema. Como consecuencia, el consumo de tiazidas puede aminorar la secreción
de dicho ácido, y así incrementar su concentración en suero.
FARMACODINAMIA
• Las tiazidas inhiben la resorción de cloruro de sodio desde el lado luminal de las células
epiteliales en el túbulo contorneado distal, al bloquear el transportador de sodio/cloro
(NCC).

• Las tiazidas intensifican en realidad la resorción de dicho mineral. Tal intensificación,

según algunos expertos, es consecuencia de efectos en los túbulos contorneados
proximal y distal. En el túbulo proximal, la disminución volumétrica inducida por una
tiazida causa incremento del sodio y resorción pasiva del calcio. En el túbulo contorneado
distal, la disminución del sodio intracelular por el bloqueo de la penetración de dicho ion,
inducido por la tiazida, intensifica el intercambio de Na+/Ca2+ en la membrana
basolateral e incrementa la resorción global de calcio.
• Las tiazidas rara vez producen hipercalcemia como consecuencia de la mayor resorción, pero
pueden “desenmascararla”, si está presente por otras causas (como hiperparatiroidismo, carcinoma,
sarcoidosis).

• Las tiazidas son útiles para tratar los cálculos renales causados por hipercalciuria.

• La acción de las tiazidas depende en parte de la producción de prostaglandinas por los riñones.
Como se describió al describir los diuréticos con acción en el asa de Henle, las acciones de las
tiazidas también pueden inhibirse por acción de antiinflamatorios no esteroideos, en algunas
situaciones o enfermedades.
DRT. AHORRADORES DE POTASIO
• Estos diuréticos evitan la secreción de K al antagonizar los efectos de la aldosterona en los túbulos
colectores. La inhibición puede aparecer por antagonismo farmacológico directo de los receptores
mineralocorticoides (espironolactona, eplerenona) o por inhibición de la penetración de sodio, a
través de los conductos de dicho ion en la membrana luminal (amilorida, triamtereno). Esta
última propiedad parece compartida por los antagonistas de la adenosina, que bloquean sobre todo
la resorción de Na+ en el PCT, pero también la resorción de Na+ y la secreción de K+ en los
túbulos colectores.

• Por último, la ularitida (urodilatina recombinante), que todavía se encuentra en investigación,

reduce la captación de Na+ y la acción de Na+/K+-ATPasa en los túbulos colectores, e incrementa
la GFR a través de sus efectos vasculares. La nesiritida, que ya está disponible en el mercado sólo
para uso intravenoso, aumenta la GFR y reduce la resorción de Na+ en los túbulos proximal y
colector.
ASPECTOS QUIMICOS Y FARMACOCINETICA
• La espironolactona es un esteroide sintético que actúa como antagonista competitivo de la
aldosterona; su comienzo de acción y duración dependen de la cinética de la respuesta de
aldosterona en el tejido “efector”. En el hígado hay notable inactivación de dicho fármaco. De
manera global, el comienzo de acción de la espironolactona es bastante lento y es necesario que
transcurran algunos días para obtener el efecto terapéutico pleno.

• La amilorida y el triamtereno son inhibidores directos de la penetración de sodio en el túbulo

colector cortical (CCT). El triamtereno se metaboliza en el hígado, pero el riñón es la ruta principal
de excreción y eliminación de la forma activa y de sus metabolitos. El triamtereno se metaboliza en
forma extensa, razón por la cual su semivida es más breve y debe administrarse con mayor
frecuencia que la amilorida (que no se metaboliza).
FARMACODINAMIA
• Los diuréticos ahorradores de K reducen la absorción de Na en los túbulos y los conductos colectores.
Dicha absorción (y la secreción de potasio) en ese sitio es regulada por la aldosterona. Los
antagonistas de la aldosterona interfieren en tal proceso. Se observan efectos similares en relación
con la biotransformación del ion hidrógeno por parte de las células intercalares del túbulo colector y
ello explica en parte la acidosis metabólica observada con los antagonistas de aldosterona.

• La espironolactona y la eplerenona se unen a los receptores de mineralocorticoides y disminuyen la

actividad de aldosterona. La amilorida y el triamtereno no bloquean esta última hormona, sino que,
en vez de ello, interfieren de modo directo en la penetración de sodio a través de los conductos
epiteliales de dicho ion de la membrana apical del túbulo colector. La secreción de potasio está
acoplada a la penetración de sodio en ese segmento, razón por la cual los compuestos de esta
categoría también son diuréticos eficaces ahorradores de potasio.