FARMACOLOGA II

INHIBIDORES DE LA SNTESIS
PROTEICA RIBOSOMAL

E. A. Vives, M. V. Ventriglia, D. Medvedovsky, M. L. Oyarbide, G. Prez

Marc, M. V. Gacita, M. Poggi y R. Rothlin

2004

INDICE
INTRODUCCIN.........................................................................................2
TETRACICLINAS........................................................................................5
ESPECTINOMICINA................................................................................ 11
MACRLIDOS...........................................................................................12
CLORANFENICOL....................................................................................20
LINCOSAMIDAS.......................................................................................25

INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA

RIBOSOMAL
INTRODUCCIN
Diversos antibiticos se fijan a una de las 2 subunidades de los ribosomas
bacterianos e inhiben la sntesis proteica. Se los puede clasificar segn 3 criterios
distintos:

Segn la unidad ribosomal a la que se unen: 30s o 50s

Segn sus efectos sobre la sntesis proteica: inhibidores de la iniciacin, de la
elongacin o inductores de la sntesis de protenas anmalas
Segn sean bactericidas o bacteriostticos

Los Aminoglucsidos son los nicos frmacos bactericidas entre los que interfieren
en la funcin ribosomal, pues sus mecanismos bactericidas predominan sobre los
bacteriostticos. Las otras drogas son bacteriostticas para la mayora de las especies
que integran su espectro.
Comenzaremos con una breve descripcin de aquellos aspectos de la sntesis
proteica ribosomal en las bacterias que estn relacionadas con los mecanismos de accin
de los frmacos.

Sntesis proteica ribosomal en las bacterias

Papel de la subunidad 50s en la sntesis proteica
Catalizan la hidrlisis del GTP (a GDP + Pi) necesaria para la unin del
aminoacil-ARNt al complejo ribosoma-ARNm. El sitio de unin del aminoacil-ARNt se
denomina sitio A.
Catalizan la reaccin de transpeptidacin (formacin de la unin peptdica entre el
nuevo aminocido y la cadena polipeptdica)
Mueven el polipptido desde el sitio A hasta otro denominado P (de polipptido)
o D (dador). Esta reaccin se la denomina translocacin y deja libre el sitio A para que
lo ocupe otro aminoacil-ARNt.
Papel de la subunidad 30s en la sntesis proteica
El ARNm se une a esta subunidad y a ella se unen, adems, factores necesarios
para la unin del ARNt, para formar el complejo de iniciacin y para la translocacin.
El mecanismo de accin de los aminoglucsidos sugiere que la protena S12 cumple un
papel importante en la lectura del cdigo gentico.
Iniciacin de la sntesis proteica
La iniciacin de la sntesis proteica se realiza mediante el reconocimiento de una
seal de iniciacin en el ARNm. En la iniciacin interviene un ARNt con algunas
diferencias estructurales respecto a los que intervienen en la elongacin y el primer
aminocido incorporado es, siempre, la N-formil-metionina.

El N-formil-metionil-ARNt (NfmARNt) se ubica en el sitio P del ribosoma 30s,

subunidad a la que (previamente) se haba unido el ARNm. Una vez formado el
complejo 30s-ARNm-NfmARNt-factores de iniciacin, se produce la unin de la
subunidad 50s (a la que se unen otros factores de iniciacin). La separacin previa de
ambas subunidades es un paso fundamental, que puede ser inhibido por los
Aminoglucsidos. Tambin las Lincosamidas, que se unen a la fraccin 50s, parecen
ser inhibidores de la formacin del complejo de iniciacin. En consecuencia, los
frmacos pueden interferir con el proceso de iniciacin unindose a una u otra de las
subunidades ribosomales.
Elongacin de la cadena peptdica
Los 2 sitios estn formados por las 2 subunidades del ribosoma. En el sitio A se
ubica el aminoacil-ARNt, quedando en el sitio P el peptidil-ARNt. Una transpeptidasa
forma la unin peptdica entre el aminocido ubicado en el sitio P y el nuevo
aminocido, ubicado en el sitio A. La incorporacin del aminoacil-ARNt al sitio A es
inhibida por las tetraciclinas actuando a nivel de la subunidad 30s y la transpeptidacin
es inhibida por al Cloranfenicol, que se une a la subunidad 50s.
Al sintetizarse la nueva unin peptdica, el pptido queda unido a los sitios A y P
y los 2 aminocidos ubicados en esos sitios estn unidos a sendos ARNt. El paso
siguiente es separar el aminocido del sitio P y pasar el del sitio A al P, separndose el
ARNt del primero de ellos. Este paso se denomina translocacin y es inhibido por la
Espectinomicina (se une a la subunidad 30s) y por los Macrlidos y el cido fusdico,
que se unen a la subunidad 50s.
Existen varios factores de elongacin, de los cuales algunos se unen a la
subunidad 30s y otros a la 50s.
Interacciones entre las drogas
La unin de las Lincosamidas a la subunidad 50s es inhibida tanto por el
Cloranfenicol como por los Macrlidos. A su vez, las Lincosamidas inhiben la unin del
Cloranfenicol y de los Macrlidos a la fraccin 50s.
El Cloranfenicol inhibe la unin de los Macrlidos a la subunidad 50s, pero las
evidencias acerca si los Macrlidos interfieren o no con la unin del Cloranfenicol, son
contradictorias.
Existen evidencias de que los sitios de unin son diferentes, por lo que para
explicar esas interacciones pueden proponerse mecanismos que no impliquen una unin
a un nico sitio receptor:
Si bien los sitios de unin son diferentes, estn lo suficientemente cerca como
para que, al unirse una droga, no quede espacio para la otra.
La unin de una de las drogas produce en la estructura del ribosoma una
modificacin tal que impide la unin de la otra droga.
Debido a estas interacciones no deben asociarse estas drogas, ni existe razn
alguna para hacerlo.

Inducen sntesis de protenas anmalas

30 S

AMINOGLUCSIDOS

EFECTO BACTERICIDA (principal mecanismo)

TETRACICLINAS

ESPECTINOMICINA

inhiben unin del ARNt

Inhiben iniciacin
Inhiben elongacin

Inhiben translocacin

EFECTO BACTERIOSTTICO
Inhiben transpeptidacin

50 S

LINCOSAMIDAS

CLORANFENICOL

C. FUSDICO

MACRLIDOS

Figura 1: quimioterpicos que alteran la sntesis proteica ribosomal

TETRACICLINAS
Las Tetraciclinas son ms bien compuestos de segunda eleccin, tanto por los
problemas de toxicidad que producen como por la resistencia que ha surgido cada vez
mayor a ellas. Esto ltimo debido a que son las drogas antibacterianas de mayor
espectro. Actan inhibiendo reversiblemente la sntesis proteica a nivel ribosomal,
siendo bacteriostticas para la mayora de las especies.
Constituyen un grupo de frmacos, cuya droga patrn es la Tetraciclina, con una
estructura de cuatro anillos fusionados, de farmacodinamia muy parecida, pero con
importantes diferencias farmacocinticas entre s.

Farmacodinamia
Mecanismos de accin y resistencia
En los modelos experimentales las Tetraciclinas tienen un efecto similar sobre
los ribosomas bacterianos y los de las clulas eucariotas. La toxicidad selectiva se debe
a que slo las clulas bacterianas son capaces concentrar suficientemente las
Tetraciclinas. Por este motivo se analizar en primer lugar la concentracin intracelular
de Tetraciclinas, y luego sus efectos sobre la funcin ribosomal.
Concentracin intracelular de Tetraciclinas
Para llegar al sitio de accin, las Tetraciclinas deben atravesar la membrana
externa de las bacterias gram (-) y la citoplasmtica de todas las clulas.
El pasaje por la membrana externa, se realiza por dos mecanismos:
1. Las menos liposolubles ( Tetraciclina, Demeclociclina) difunden a travs de
poros hidroflicos, formados por una porina ( constituyente de la membrana
externa ).
2. Las ms liposolubles (Minociclina, Doxiciclina) atraviesan la membrana por
difusin simple.
El pasaje de la membrana interna se realiza a travs de un transportador con gasto de
energa.
Al principio, el ingreso de Tetraciclinas es muy rpido, enlentecindose despus
( al revs de lo que sucede con los Aminoglucsidos ).
Por un mecanismo no conocido a medida que se concentran las Tetraciclinas en
la bacteria, sta presenta una disminucin de la permeabilidad de la membrana para la
salida del frmaco.
Efectos sobre la fraccin ribosomal 30S
Las Tetraciclinas pueden quelar cationes bivalentes, por lo que alteran una serie
de reacciones bacterianas, pero el efecto bacteriosttico est relacionado con la
inhibicin de la sntesis proteica.
El sitio de accin es la subunidad 30S, a la que se unen en forma reversible,
bloqueando estricamente la unin del aminoacil-ARNt al sitio aceptor del complejo
ribosoma- ARNm. De esta manera, inhibe la incorporacin de aminocidos a la cadena
peptdica en crecimiento y, por lo tanto, conduce a una inhibicin de la sntesis de

protenas. Las Tetraciclinas no inhiben la hidrlisis de GTP necesaria para la unin de la

aminoacil-ARNt al complejo ribosoma-ARNm, ya que sta es catalizada por enzimas de
la fraccin 50S.
La resistencia a las tetraciclinas se relaciona con:
a) Inactivacin enzimtica de Tetraciclinas.
b) Modificacin del sitio blanco (protenas ribosomales).
c) Prdida de la capacidad para concentrar Tetraciclinas por:
1. Enlentecimiento del ingreso (disminucin de la sntesis de porinas).
2. Aceleracin de su salida.
En particular el gen tet que codifica para el transportador de membrana
energa dependiente, que expulsa tetraciclinas fuera del citoplasma, est codificado en
plsmidos transmisibles, no siendo raro que est asociado con resistencias a otras drogas
(multirresistencia).
Dosis subteraputicas (menores al CIM) se utiliza a menudo para el engorde de
animales destinados al consumo, seleccionndose cepas multirresistentes que son
ingeridas por humanos y en el tubo digestivo pueden transmitir su resistencia a otras
bacterias (resistencia en zonas pecuarias? se da en la Argentina?).
Efectos sobre la adhesividad bacteriana
Concentraciones subinhibitorias reducen la capacidad de adhesin de E. Coli a
clulas epiteliales de mamferos. Este efecto podra explicar porqu las Tetraciclinas a
estas dosis aceleran el engorde del ganado.
Efectos sobre el husped
Debido a que no alcanzan concentraciones efectivas en el citoplasma de las
clulas del husped las Tetraciclinas no causan dao en dichas clulas por inhibicin de
la funcin ribosomal. Sin embargo, un cierto grado de la inhibicin de la sntesis de
protenas (efecto antianablico) se produce, pero carece de significacin clnica en los
pacientes con funcin renal normal, en cambio, si la funcin renal est disminuida,
puede producirse uremia prerrenal. La Doxiciclina parece ser la menos potente
(clnicamente) para producir este efecto, siendo ste otro motivo (adems de los
farmacocinticos) para considerarla la Tetraciclina de eleccin en pacientes con funcin
renal disminuida.
Espectro antibacteriano
Como ya se mencion, las Tetraciclinas son los antibiticos de ms amplio
espectro, hecho dominante de su elevada capacidad para alterar el equilibrio ecolgico
en la flora normal del organismo y el alto riesgo de superinfeccin (ver ms adelante)
que tiene todo tratamiento de las Tetraciclinas.
El espectro abarca bacterias, otros organismos procariotas y parsitos unicelulares.
1. Bacterias:
Gram (+) aerobios: la gran mayora son susceptibles, aunque se encuentran
cepas resistentes entre los Estafilococos y los Estreptococos (menos

frecuentemente entre los Neumococos). La mayora de los Enterococos son

resistentes. El Staphylococcus aureus resistente a la Meticilina, pueden ser
resistentes o sensibles a las Tetraciclinas (debe efectuarse antibiograma).
Gram (-) aerobios y anaerobios facultativos: muchas de las especies son
susceptibles a las Tetraciclinas. Entre las resistentes, se encuentran la
Pseudomona y muchas Enterobacterias. Entre los Gonococos, la resistencia
aparece con relativa rapidez si se usa la Tetraciclina como nico tratamiento.
Merece destacarse la susceptibilidad del Vibrio cholerae. Tambin es muy
susceptible el gnero de la Brucella, para la cual existen evidencias de
potenciacin con los Aminoglucsidos.
Anaerobios: la mayor parte son sensibles a las Tetraciclinas. Entre las resistentes
merece destacarse el Clostridium difficile. Son cada vez ms numerosas las
cepas resistentes de Bacteroides fragilis. Entre las ms susceptibles merece
destacarse el gnero Actinomyces.
Espiroquetas.
Micobacterias: Existen cepas susceptibles in vitro. La significacin clnica de
este hecho es escasa.
2. Oros microorganismos: las Tetraciclinas son activas contra Rickettsias,
Clamydias y, Micoplasmas. Tienen tambin efecto antiamebisico
(prcticamente sin relevancia clnica) y antipaldica (til para la profilaxis de
infecciones por Plasmodium falciparum cuando otros tratamientos estn
contraindicados).
Gram (+) aerobios
Gram (-)
aerobios

Bacilos

Cocos
Anaerobios
Espiroquetas

SENSIBLES
Estreptococo
Estafilococo
Vibrio cholerae
Brucella
Legionella
Haemofilus influenzae
Haemofilus ducreyi
Campylobacter
Helycobacter
Gonococo
Meningococo
La mayora, especialmente
Actinomyces
Borrelia
Treponema

RESISTENTES
Estreptococo grupo B (50%)
Enterococo
Estafilococo aureus (35%)
Pseudomonas aeruginosa

Gonococo (aparece resistencia si se usa

como monodroga)
Clostridium difficile
Bacteroides fragilis (en aumento)

Micobacterias
Clamydias
Micoplasmas
Rickettsias
Amebas
Plasmodium
Cuadro 1: espectro de Tetraciclinas

Farmacocintica
Es a este nivel donde se establecen las diferencias entre las diferentes
Tetraciclinas. Las cuatro ms importantes a considerar son la droga patrn, la

Demeclociclina, la Minociclina y, la Doxiciclina. El resto de las Tetraciclinas no tienen

diferencias sustanciales con la droga patrn.
Absorcin
Diferencias entre las tetraciclinas
Solamente la Minociclina y la Doxiciclina se absorben casi completamente, la
biodisponibilidad oral de las otras Tetraciclinas es similar o menor que la droga patrn.
Incompatibilidades e interaccin
Los cationes bi y trivalentes (Ca++, Mg++, Fe++, Fe+++, Al+++) forman complejos
inabsorbibles con las Tetraciclinas. Debe evitarse la administracin conjunta y la ingesta
de Tetraciclinas con productos lcteos, anticidos, u otros frmacos que contengan estos
cationes. La excepcin la constituyen la Minociclina y la Doxiciclina, cuya absorcin
no es disminuida significativamente por los alimentos. Un dato interesante a evaluar en
cada caso es que las molestias gastrointestinales, las nauseas, los vmitos, disminuyen
al mnimo si se administran las Tetraciclinas concomitantemente con alimentos.
Distribucin y eliminacin
Se distribuye en forma amplia en todo el cuerpo, en tejidos, secreciones (aparece
en cantidades relativamente grande en la leche materna y la Minociclina alcanza
concentracin suficiente en lgrimas y saliva como para erradicar el estado de portador
meningocccico, caracterstica propia y singular, atribuida a su mayor liposolubilidad).
Las Tetraciclinas atraviesan placenta y no necesitan de la inflamacin menngea para
atravesar BHE.
Todas las Tetraciclinas son en parte metabolizados en el hgado y presenta
circuito enteroheptico. Para la Minociclina y la Doxiciclina el metabolismo heptico y
la excrecin biliar constituyen el principal mecanismo de eliminacin. Para el resto de
las Tetraciclinas una fraccin importante de la dosis se elimina como droga activa por
orina, y la misma debe ajustarse en caso de insuficiencia renal.
La Doxiciclina no se acumula en cantidades importantes en sujetos con
insuficiencia renal, no aumentando tampoco su t 1/2 en esos casos. Esto, y el hecho que
aparezca en heces como los quelatos inactivos (disminuyendo el riesgo de
superinfeccin) hace de la Tetraciclina la droga de eleccin, sobre todo en pacientes con
funcin renal disminuida.
El t de la Doxiciclina puede disminuir de 16 a 17 hs. en individuos que
reciben barbitricos por largo tiempo (induccin enzimtica?), y la Minociclina no se
prolonga en sujetos con insuficiencia heptica.
La Minociclina y la Doxiciclina tienen una t de eliminacin que permite una
dosificacin ms espaciada. En general, las Tetraciclinas son de los pocos grupos de
drogas para los cuales el intervalo entre dosis es de, aproximadamente, 1 vida media (al
ser stas bacteriostticas necesitan cintica acumulativa).

TETRACICLINA
MINOCICLINA
ABSORCIN
Baja
Casi completa
BIODISPONIBILIDAD ORAL
77-80%
95-100%
UNIN A PROTENAS
20-80%
70-80%
VOLUMEN DE
1,5
1,3
DISTRIBUCIN(L/kg.)
METABOLISMO
Heptico
Heptico
ELIMINACIN RENAL
50-70%
10-15%
VIDA MEDIA Funcin renal
10-12 hs.
16 hs.
normal
Insuficiencia
30-80 hs.
Aumenta poco
renal
ELIMINACIN POR
Escasa (< 20%)
Nula
HEMODILISIS
Cuadro 2: farmacocintica de las tetraciclinas

DOXICICLINA
Casi completa
93%
88%
0,75
Heptico
20-25%
16 hs.
dem
Nula

Efectos adversos
Las Tetraciclinas presentan una amplia variedad de efectos adversos. Algunos de
estos relativamente frecuentes y constituyen, junto con el amplio espectro, un motivo
para que no se empleen cuando drogas de menor espectro y mayor margen teraputico
estn disponibles.
Efectos adversos locales:
Las Tetraciclinas son altamente irritantes para el tubo digestivo, pudiendo
producir desde sntomas banales (anorexia, malestar gastrointestinal, nauseas, y vmitos
no intensos) hasta cuadros ms severos, como ulceraciones esofgicas (ms frecuentes
con Doxiciclina). Se ha descrito la disminucin de las molestias gstricas si se
administra el frmaco junto con los alimentos (aunque no conviene usar Tetraciclinas
junto a productos lcteos).
Las inyecciones intramusculares son dolorosas, y por va intravenosa pueden
producir flebitis.
Efectos adversos sistmicos:
Superinfeccin:
La mayor parte de las bacterias intestinales son sensibles a las Tetraciclinas.
Adems la mayora de las Tetraciclinas se absorben incompletamente y pueden
eliminarse en forma activa por bilis. Estos factores farmacodinmicos y
farmacocinticos explica por qu es tan alta la incidencia de disbacteriosis intestinal en
los tratados con Tetraciclinas. Entre los microorganismos que proliferan, llenando los
nichos vacantes, merecen destacarse: Enterococos, cepas de Estafilococos resistentes a
las Tetraciclinas, Cndida albicans, Clostridium difficile. La proliferacin excesiva de
ste, con la produccin de toxinas, se caracteriza por diarrea intensa, fiebre y, heces que
contienen restos de mucosa y un gran nmero de neutrfilos: colitis pseudomembranosa
asociada a antibiticos.
Se ha reportado menor incidencia o severidad de la superinfeccin intestinal con
Doxiciclina, lo que podra explicarse por que se absorbe casi completamente y por que
la excrecin biliar es en forma de quelatos inactivos.
Se han observado tambin infecciones de vagina, boca, e incluso generalizados
por hongos y levaduras. Estos se observan ms frecuentemente en pacientes

inmunocomprometidos. Cabe destacar que no se debera haber administrado

Tetraciclinas a esta tipo de pacientes por ser stas bacteriostticas y por su gran
espectro, lo que lleva a sobreinfecciones y superinfecciones por bacterias
multirresistentes.
Tejidos calcificados:
Las Tetraciclinas tienen alta afinidad por los tejidos calcificados, donde alcanzan
alta concentracin. Pueden producir hipoplasia del esmalte, pigmentacin dentaria y
trastornos del crecimiento; por este motivo est contraindicada su administracin a
embarazadas, mujeres que amamantan y a nios menores de ocho aos. Esta
contraindicacin es, prcticamente absoluta, pues es siempre es posible (y se debe)
encontrar un antibacteriano alternativo.
Hgado:
Se han descrito lesiones hepticas de diversa intensidad, desde ictericia leve
hasta necrosis hepatocitaria con severo dficit funcional. Las embarazadas (se ignora
por qu) constituyen el grupo de mayor riesgo para esta reaccin adversa: un motivo
ms para contraindicar su uso en ellas.
Rin:
Las Tetraciclinas envejecidas forman Epitetraciclinas, que producen un cuadro
muy similar al Sndrome de Fanconi, motivo por el cual, al igual que con el resto de los
frmacos, las Tetraciclinas no deben utilizarse una vez alcanzada la fecha de
vencimiento. Es importante tener presente que la fecha de vencimiento es vlida
mientras el medicamento se encuentra en su envase original no abierto; por lo tanto, es
importante instruir al paciente para que una vez terminado un tratamiento tire el
medicamento que le sobr y para que jams utilice una Tetraciclina que tiene en su casa
desde tiempo atrs.
La Demeclociclina produce una falta de respuesta del rin a la hormona
antidiurtica, pudiendo observarse diabetes inspida nefrognica. Debido a esta reaccin
adversa, la Demeclociclina casi no se usa como droga antibacteriana, sino como uno de
los tratamientos del sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica
(SIHAD).
En los pacientes con funcin renal disminuida, puede observarse uremia prerrenal,
debido al efecto antianablico de las Tetraciclinas. Se ha reportado que la Doxiciclina es
menos potente (clnicamente) para producir este efecto, hecho que podra relacionarse
con el menor volumen de distribucin de la Doxiciclina.
Hipersensibilidad:
Si bien no son comunes, pueden observarse rash, urticaria y, raramente,
reacciones anafilcticas.
Otros:
Hipertensin endocraneana benigna del adulto (las tetraciclinas estn
contraindicadas en nios menores de ocho aos). No es frecuente, pero se debe estar
atento a su presentacin, pues debe suspenderse el tratamiento. Parece ser ms frecuente
con Minociclina y en mujeres.
Fotosensibilidad. Ms frecuente con Demeclociclina y Doxiciclina.
Alteraciones en la uas. Onicolisis y pigmentacin. Si se presentan, no tiene otra
importancia que la esttica.

10

Trastornos vestibulares. Se han descrito con Minociclina y son reversibles.

Alteraciones hematolgicas. Leucocitosis, linfocitos atpicos, granulaciones
txicas, prpura trombocitopnica. Se observan asociados a tratamientos prolongados
con tetraciclinas.
Embriotoxicidad:
Las Tetraciclinas (todas) son drogas de alto riesgo fetal, debido a sus efectos
sobre los tejidos calcificados. Es importante reiterar que, por este motivo y por el riesgo
de hepatotoxicidad en la madre, deben ser consideradas DROGAS
ABSOLUTAMENTE CONTRAINDICADAS EN EMBARAZADAS.
No existen evidencias en humanos de un aumento de frecuencia de
malformaciones, el que si fue informado en animales. Debe tenerse en presente, por
haber sido consideradas desde siempre drogas de alto riesgo fetal, los datos sobre este
aspecto en humanos son muy escasos. En consecuencia es conveniente considerar que el
efecto teratognico en humanos no ha sido observado, pero no est descartado.

Interacciones medicamentosas
Las interacciones en la absorcin ya han sido comentadas. Las Tetraciclinas, al
alterar la flora intestinal, pueden interferir con el circuito enteroheptico de los
esteroides sexuales, pudiendo disminuir la eficacia clnica de los anticonceptivos
hormonales. Adems, puede producir un aumento de la biodisponibilidad de Digoxina
ya que elimina. de la flora al Eubacterium lentum, una bacteria que metaboliza parte de
la Digoxina en el tubo digestivo.
Aumentan la actividad de Warfarina (mayor riesgo de hemorragias), por
inhibicin del metabolismo heptico y alteracin de la sntesis de vitamina K.
Se potencian con Aminoglucsidos contra Brucellas.

Indicaciones
Por la frecuencia de su gran variedad de efectos adversos, su amplio espectro (lo
que aumenta la generalizacin de la multirresistencia), y la posibilidad de encontrar un
antibacteriano alternativo, las tetraciclinas se utilizan como drogas de segunda eleccin,
siendo el tratamiento de la brucelosis, el clera e infecciones del tracto genital por
Clamidia o Micoplasma (uretritis no gonocccicas) sus indicaciones principales.

Contraindicaciones

Embarazo.
Menores de 8 aos.
Hipersensibilidad a la droga.

ESPECTINOMICINA
La Espectinomicina es un antibitico producido por Streptomyces spectabilis.
Qumicamente, es un aminociclitol, por lo cual algunos autores la consideran un

11

Aminoglucsido, aunque desde un punto de vista farmacolgico, crea confusin, pues la

farmacodinamia de las drogas es diferente.

Mecanismo de accin
La Espectinomicina se une a la protena S5 de la subunidad ribosomal 30 s,
interfiriendo con el factor de elongacin G, que interviene en la translocacin. De esta
manera, inhibe la sntesis de protenas y tiene un efecto bacteriosttico. No induce
sntesis de protenas anmalas y carece de efecto bactericida. Puede surgir un alto grado
de resistencia bacteriana, como consecuencia de mutaciones.

Espectro y aplicaciones teraputicas

El espectro de la Espectinomicina se limita a bacterias Gram (-) aerobias, pero es
poco potente excepto contra Neisseria gonorrhoae. Su nica indicacin es el tratamiento
de la gonorrea no complicada resistente a frmacos de primera eleccin o en personas
alrgicas o que no toleran los b- lactmicos y las quinolonas. Tambin es eficaz en el
embarazo en mujeres que no toleran b- lactmicos y en quienes pueden estar
contraindicadas las Quinolonas.
La dosis indicada es una sola inyeccin intramuscular profunda de 2 gr., no es
necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Una de las desventajas
de dicho rgimen es que la Espectinomicina no tiene efecto en la sfilis en incubacin o
establecida, ni es activa contra Clamidia.

Farmacocintica
La Espectinomicina no se absorbe significativamente por va oral, si lo hace
rpidamente despus de inyeccin intramuscular y el pico de concentracin srica se
logra 1 - 2 horas luego de su administracin. Tiene escasa unin a protenas, su
distribucin es extracelular (volumen aparente de distribucin de 0,2 - 0,25 L/kg) y toda
la dosis administrada se recupera en orina en termino de 48 hs. Su vida media es de 1,5
a 2 horas, que se incrementa 10 - 15 veces en pacientes con insuficiencia renal terminal.

Efectos adversos
Luego de la aplicacin intramuscular produce pocos efectos adversos
importantes, se han observado: urticaria, rash, escalofros y fiebre y tambin mareo,
vrtigo, nausea e insomnio. No esta adecuadamente evaluado el riesgo fetal, por lo que
est contraindicada en embarazadas. La inyeccin puede ser dolorosa.

MACRLIDOS
Los Macrlidos son antimicrobianos de amplio espectro, que deben su nombre a su
gran tamao molecular. La Eritromicina es la droga patrn del grupo y sigue ocupando
un lugar importante como droga antimicrobiana.

12

A continuacin se enumeran los diferentes Macrlidos pero solo desarrollaremos los

utilizados con mayor frecuencia en la prctica.
ERITROMICINA
CLARITROMICINA
ROXITROMICINA
AZITROMICINA

TOLEANDROMICINA
FLURITRAMICINA
MIOCAMICINA
ROKITAMICINA

JOSAMICINA
MIDECAMICINA
DIRITROMICINA
ESPIRAMICINA

ERITROMICINA
Es la droga patrn de los Macrlidos

Farmacodinamia
Mecanismo de accin
Este como los dems antibiticos Macrlidos es un compuesto bacteriosttico
que inhiben la sntesis proteica al ligarse en forma reversible a las subunidades
ribosmicas 50 S de los microorganismos sensibles.
La Eritromicina se une a una protena llamada L4 que forma parte del sitio
peptidil de esta forma interfiere con la elongacin a nivel de la fase de translocacin, en
la cual una molcula de peptidil ARNt recin sintetizada se desplaza desde el sitio
aceptor al en el ribosoma al sitio peptidil.
Resistencia
Es consecuencia de al menos tres tipos de modificaciones mediadas por plsmidos:
Disminucin de la penetracin del frmaco a travs de la cubierta celular
Produccin inducible o constitutiva de una metilasa que modifica a la protena
L4 y determina la prdida de afinidad por el frmaco.
Hidrlisis de Macrlidos por accin de esterasas
Tambin se ha descrito la aparicin de resistencia por mutaciones cromosmicas de
la subunidad 50 S.
Espectro antimicrobiano
La Eritromicina es un antibitico de amplio espectro, y por su menor toxicidad,
se las prefiere a las Tetraciclinas cuando tienen indicaciones comunes. Una ventaja
importante sobre las Tetraciclinas es que tiene escasa actividad sobre la mayor parte de
las bacterias que componen la flora intestinal.
Cocos Gram (+) aerobias susceptibles a Penicilina G:
Streptococcus: Son generalmente sensibles a Eritromicina. Si bien son poco
frecuentes las cepas resistentes, su presencia quizs vaya en aumento.
Staphylococcus: Varan entre la susceptibilidad moderada y la resistencia. Es
frecuente el desarrollo de una resistencia cruzada con la Clindamicina.
Bacilos aerobios gram (+):
Corynebacterium diphteriae

13

 Listeria monocytogenes
Cocos gram(-):
N. Gonorrhoeae
Bacilos aerobios gram (-):
Bordetella pertussis
Campylobacter jejuni
Pasteurella multocida
Legionella pneumophila
Espiroquetas:
Borrelia
Anaerobios
Clostridium perfringens
Otros:
Micoplasma pneumoniae
Clamidias
Rickettsias
Nocardias
Micobacterias atpicas.

Farmacocintica
Absorcin
La Eritromicina es una droga bsica, cido lbil. Administrada por va oral se
absorbe de manera incompleta aunque adecuada a nivel de duodeno y yeyuno. Los
alimentos, al intensificar la acidez de las vas gastrointestinales pueden retrasar la
absorcin.
Se han elaborado steres de Eritromicina base como estearato, estolato y
etilsuccinato para mejorar la estabilidad en medio cido y facilitar la absorcin. El
estolato de Eritromicina es una prodroga cuya fraccin biodisponible es mayor que la de
los otros compuestos. Los alimentos modifican apreciablemente su biodisponibilidad.
Distribucin
La Eritromicina difunde fcilmente en los lquidos intracelulares y puede
lograrse actividad antibacteriana en casi todos los sitios, excepto cerebro y lquido
cefalorraqudeo. La unin a protenas es de 70 a 80% en el caso del compuesto base e
incluso mayor (96%) con el estolato. Atraviesa la barrera placentaria y alcanza niveles
significativos en la leche materna.
Metabolismo
Una pequea fraccin de la droga administrada se metaboliza en el hgado por
desmetilacin. Su vida media plasmtica es de 1.6horas en promedio.
Eliminacin

14

La mayor parte de la eritromicina es eliminada como droga activa por va biliar.

La excrecin renal de la droga es poco significativa (2 a 5%) y solamente una pequea
fraccin puede eliminarse por hemodilisis.

Efectos adversos
Intolerancia digestiva
Es el efecto adverso ms comn tanto con la administracin oral como con la
intravenosa. Peden observarse nauseas, clicos abdominales, vmitos, diarrea etc. En
raras ocasiones puede provocar leo paraltico, colitis pseudomembranosa (asociada con
el etilsuccinato) y pancreatitis.
Reacciones alrgicas
Con sntomas como fiebre, eosinoflia y erupciones cutneas (rash y sndrome
del cuello rojo). Desaparecen luego de la interrupcin del tratamiento.
Hepatitis colestsica
Es causada con mayor frecuencia por el estolato, comienza entre el 7 y 20 da
del tratamiento y se caracteriza por nauseas, vmito y clicos abdominales. El dolor
puede parecerse al de una colecistitis aguda. Poco despus lo pacientes desarrollan
ictericia, acompaada de fiebre, leucocitosis y aumento de las transaminasas
plasmticas. Toda esta semiologa desaparece luego de das de interrumpir el
tratamiento.
Reacciones adversas vasculares
Es muy frecuente la tromboflebitis luego de su administracin intravenosa;
puede prevenirse administrndola en goteo lento. Rara vez puede causas anemia
hemoltica y agranulocitosis.
Hipoacusia reversible bilateral
Con frecuencia se asocia con tinnitus y vrtigo. Se observa generalmente con
dosis altas, especialmente por va intravenosa.
Otros efectos muy poco frecuentes
Arritmias cardacas, estenosis pilrica hipertrfica (lactantes), reacciones
distnicas, hipotermia y nefritis intersticial.

Interacciones medicamentosas
La Eritromicina potencia los efectos de Astemizol, Cisapride, Carbamazepina,
corticoesteroides, Ciclosporina, Digoxina, alcaloides del cornezuelo del centeno,
Terfenadina, Teofilina, Triazolam, cido valproico y Warfarina al interferir en el
metabolismo de estos frmacos, mediado por el citocromo P450. Por lo tanto es
importante no indicar eritromicina conjuntamente con dichas drogas, de ser necesario

15

debe efectuarse obligatoriamente el monitoreo de los niveles sricos de Teofilina,

Carbamazepina y Ciclosporina. Debe considerarse contraindicado absolutamente el uso
concomitante de Terfenadina, Astemizol o Cisapride con Eritromicina por el alto riesgo
de arritmias cardacas.
En un 10% de pacientes tratados con Digoxina, una bacteria del intestino
(Eubacterium lentum) reduce a la Digoxina disminuyendo su biodisponibilidad. Esta
bacteria es sensible a Eritromicina y a Tetraciclinas. Si estos paciente son tratados con
Eritromicina o Tetraciclinas, aumenta la biodisponibilidad de la Digoxina aumentando
la digoxinemia y disminuyendo marcadamente los metabolitos reducidos en orina. El
paciente puede presentar una intoxicacin digitlica sin que la digoxinemia determinada
por mtodos inmunolgicos. Si no se dispone de Cromatografa lquida de alta
performance (HPLC), es mejor mantener una estrecha vigilancia en busca de signos
clnico o electrocardiogrficos precoces de intoxicacin digitlica en todo paciente
digitalizado que deba recibir Eritromicina o Tetraciclinas.

Dosis recomendadas
La dosis habitual de eritromicina base oral para adultos vara de 1 a 2 g/da en
fracciones iguales e igualmente espaciadas; por lo comn se recomienda 250 a 500 mg.
cada 6 horas. Es mejor no consumir alimentos de ser posible, inmediatamente antes o
despus de la ingestin del compuesto base o del estolato o etilsuccinato.
La dosis peditrica recomendada es de 30 a 50 mg/kg./da dividida en 4 tomas.
La va intravenosa se reserva para infecciones graves como la legionellosis. La
dosis usual es de 0.5 a 1 g cada 6hs diluido en no menos de 250 ml de solucin salina
isotnica a pasar en no menos de 45 a 60 minutos.

Aplicaciones teraputicas

Faringitis, escarlatina y erisipela producida por Streptococcus pyogenes.

Neumona por neumococo en pacientes alrgicos a penicilina G.
Erradicacin del estado de portador de bacilos diftricos.
Tratamiento y profilaxis de la Tos Ferina.
Neumona por Legionella pneumophilla.
Neumona atpica por Micoplasma y Clamidia
Uretritis, cervicitis y proctitis no gonocccicas
Infeccin por Micobacterias atpicas
Gastroenteritis por Campylobacter jejuni.

Contraindicaciones y precauciones
Hipersensibilidad
Uso de Astemizol, Terfenadina o Cisapride.
Precaucin en miastenia gravis e insuficiencia heptica.

AZITROMICINA

16

La Azitromicina es un Macrlido que presenta modificaciones estructurales, con

respecto a la Eritromicina, que mejoran la estabilidad en medio cido y la penetracin
tisular, adems de ampliar el espectro de accin.

Actividad antibacteriana en relacin con Eritromicina

MENOR ACCIN
Gram (+):
Estreptococos (incluido los
Enterococos)
Estafilococos

MAYOR ACCIN
Gram (-) :
H. influenzae
Legionella
Bordetella pertussis
Campylobacter jejuni
Propionilbacterium
Eubacterium
Moraxella catarrhalis
Neisseria
Anaerobios :
Bacteroides
Clostridium perfringens

AGREGA AL ESPECTRO
Enterobacterias :
Salmonella
Shigella
Aeromonas
Yersinia
E. coli

Otros :
Micoplasmas
Clamidias
Ureaplasma urealyticum

Otros:
Toxoplasma gondii
Plasmodium *
Cryptosporidium *
Pneumocistis carinii *

Micobacterias:
Mycobacterium aviumintracellulare

*actividad in vitro

Farmacocintica
Su administracin por va oral presenta una biodisponibilidad del 37%
(incompleta, pero mayor que la eritromicina por ser ms estable en medio cido). La
interaccin con anticidos (sales de magnesio y aluminio), al igual que con los
alimentos puede disminuir esta biodisponibilidad. El pico srico es entre las 2,5 y 4
horas luego de administrada, con una concentracin relativamente baja (de 0,4 a 0,6
mg/ml. despus de una dosis de 500 mg.).
Se distribuye rpidamente hacia los tejidos, alcanzando niveles entre 10 y 150
veces mayores a las del plasma. Su volumen de distribucin es de 23 a 31 l/kg,
acumulndose principalmente en esputo, pulmn, amgdalas, senos paranasales, tero,
estmago, ovario, trompas, crvix y prstata.
Su alta concentracin en el interior de fagocitos y macrfagos favorece su accin
antimicobacteriana.
Estas caractersticas (amplia distribucin tisular y lenta liberacin) le confieren
una vida media de ms de 60 hs. Presenta una unin predominante a las aglicoproteinas cidas, concentracin dependiente. El metabolismo es heptico, por
desmetilacin.
En cuanto a su eliminacin, ms del 50% se excreta sin metabolizarse por va
biliar. Tambin se excreta por rin (4-12%) y por leche materna.
La eliminacin es bifsica (una fase rpida de distribucin tisular y luego una
fase lenta de eliminacin).

17

Interacciones

Anticidos: disminuyen la concentracin srica de la Azitromicina, por

disminucin de la absorcin.
Astemizol: la Azitromicina inhibe su metabolismo, aumentando su
concentracin srica, esto puede producir alargamiento del QT y graves
arritmias ventriculares.
Benzodiazepinas: la Azitromicina inhibe su metabolismo, aumentando las
concentraciones sricas.
Alimentos: retardan la absorcin de Azitromicina, disminuyendo su
biodisponibilidad.

Efectos adversos

A nivel heptico: toxicidad, con aumento srico de las enzimas.

A nivel renal: nefritis intersticial irreversible.
Ototoxicidad: con hipoacusia reversible luego de 15 das de suspendido el
tratamiento.
Sobre el tracto gastrointestinal: nauseas, vmitos, dolor y diarrea.
Sobre el SNC: cefaleas, mareos.

Indicaciones

Tratamiento de infecciones de las vas areas superiores e inferiores.

Tratamiento de enfermedades de transmisin sexual no complicadas (Clamidia
trachomatis, Micoplasma y Ureaplasma urealyticum).
Los dos esquemas ms empleados son : 500 mg/dia durante 3 das 500 mg/dia
el primer da y 250 mg/dia los siguientes 4 das.

Contraindicaciones y precauciones
Hipersensibilidad
Es importante tener como precaucin la disminucin de la dosis en caso de
insuficiencia heptica y el uso concomitante de Astemizol o Terfenadina.

ROXITROMICINA
Es uno de los nuevos Macrlidos. Presenta pocas diferencias con respecto a la
droga patrn, la Eritromicina.
A nivel de la farmacocintica se pueden enumerar :
Una vida media de 10 horas (aproximadamente 5 veces mayor).
Una alta biodisponibilidad oral.
Alrededor de un 10% de la droga se elimina activa por orina.
Estos factores permiten una dosis diaria menor (de 1/3 a 1/6 de la dosis de
Eritromicina), que hace al tratamiento ms tolerable.

18

En cuanto a la farmacodinamia:
Los sntomas gastrointestinales que puede presentar, son menores que con la
Eritromicina. Adems puede producir reacciones alrgicas y aumento de las
transaminasas.
Se utiliza en infecciones de vas areas superiores e inferiores. La dosis
recomendada es de 300 mg/da por va oral en 1 2 tomas.

CLARITROMICINA
La Claritromicina es otro Macrlido. Presenta algunas diferencias en el espectro
de accin con respecto a la Eritromicina.
Mayor actividad que
Agrega al espectro
Accin superior contra
eritromicina
Legionella
Mycobacterium leprae
Estreptococos
Clamidia pneumoniae
Toxoplasma
Estafilococos
Cryptosporidium
Haemofilus influenzae*
Plasmodium
H. pylori
Anaerobios
* Es ms importante la accin de su metabolito, por eso es menos activa en caso de insuficiencia
heptica.

Farmacocintica
Es el Macrlido de mayor biodisponibilidad oral (55%), la cual parecera
aumentar en presencia de alimentos. Presenta una amplia distribucin tisular e
intracelular (macrfagos). Su relacin tejido / plasma es intermedia entre Eritromicina y
Azitromicina (0,5-30 en pulmn amgdalas y mucosa nasal). Su vida media es de
alrededor de 4,5 horas.
Alrededor de un 60% de la droga se metaboliza a nivel heptico. Produce un
metabolito activo, la 14-hidroxiclaritromicina, que presenta una mayor vida media
(entre 5 y 9 horas).
El restante 40% sin modificar, junto con el metabolito activo, son excretados por
orina. Por lo que requiere modificar la dosis en caso de insuficiencia renal (clearance de
creatinina menor a 30 ml/min.).

Indicaciones
Las dosis recomendadas de Claritromicina son de 250 a 500 mg. cada 12 horas.
Para el tratamiento de infecciones por Micobacterias atpicas se aconsejan dosis
de 1 g cada 12 horas, luego se ajusta a 1-4 g/da.
Hay varias opciones para el tratamiento del H. pylori.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad
Embarazo
Precaucin en insuficiencia heptica y renal.

19

CLORANFENICOL
El Cloranfenicol es, despus de las Tetraciclinas, el antibitico de ms amplio espectro,
pero su uso est limitado por su toxicidad. Su estructura qumica incluye un grupo
dinitrobenceno y 2 carbonos asimtricos, que determinan cuatro ismeros pticos, de
los cuales slo el D-(-)-treo es activo.

Farmacodinamia
Mecanismo de accin
El Cloranfenicol penetra fcilmente a las bacterias, tal vez por difusin
facilitada, y acta unindose reversiblemente a la fraccin ribosomal 50s (cerca del sitio
de accin de los Macrlidos y la Clindamicina), tanto en las bacterias como en las
mitocondrias de las clulas eucariotas. Acta como anlogo del sustrato (aminocidos)
de la peptidil-transferasa (que cataliza la reaccin de transpeptidacin), y de esta manera
interfiere con la formacin de las uniones peptdicas, con la consecuente inhibicin de la
sntesis proteica.
Los ribosomas mitocondriales de las clulas eucariotas intervienen en la sntesis
de protenas involucradas en el transporte de electrones, proceso imprescindible para el
metabolismo energtico y la respiracin celular. El Cloranfenicol puede afectar a los
ribosomas mitocondriales inhibiendo la sntesis de protenas y la respiracin celular, lo
que puede producir severos efectos adversos.
Resistencia
Los mecanismos de resistencia incluyen la disminucin de la permeabilidad del
antibitico y la modificacin del blanco de accin, pero el mecanismo ms comnmente
utilizado es el de acetilacin del antibitico. Se conocen diferentes acetil-transferasas
codificadas en plsmidos transmisibles. Es frecuente que los mismos plsmidos
codifiquen resistencia a las tetraciclinas. En algunas cepas de Haemophilus influenzae
codifican tambin -lactamasas que median resistencia a Ampicilina, lo que plantea un
serio problema teraputico si se tiene en cuenta que la asociacin de Cloranfenicol y
Ampicilina es generalmente aceptada como el tratamiento inicial de la meningitis
producida por esta bacteria.
Espectro antimicrobiano
Al igual que la mayora de los inhibidores de la sntesis proteica, el
Cloranfenicol es bacteriosttico, si bien puede actuar como bactericida frente a algunas
especies como Haemophilus influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae.
Bacterias gram(+) aerobias:
Si bien la mayora son susceptibles al Cloranfenicol, sus CIM son relativamente
altas. La resistencia es cada vez ms frecuente entre los Estreptococos y los
Enterococos.
Bacterias gram(-) aerobias y anaerobias facultativas:

20

Haemophilus influenzae: la CIM para las cepas susceptibles es inferior a los

niveles teraputicos y estos son, generalmente, bactericidas para esta especie. Las
bacterias del subtipo b pueden hacerse resistentes al Cloranfenicol y a veces tambin
a la Ampicilina.
Enterobacterias: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. y Serratia
marcescens tienen un porcentaje relativamente importante de cepas susceptibles pero
tambin un porcentaje alto de cepas resistentes.
Pseudomonas aeruginosa: la mayora de las cepas son resistentes.
Vibrio cholerae: si bien la CIM50 es inferior a los niveles teraputicos, la CIM90
se encuentra dentro del rango de los niveles txicos.
Otras: son susceptibles Salmonella typhi, N. meningitidis, N. gonhorreae,
Brucella spp., Bordetella pertussis y muchas especies de Shigella. Entre las Salmonella
typhi han aparecido cepas resistentes, pero todava no tienen gran prevalencia.
Bacterias anaerobias:
Son susceptibles al Cloranfenicol, incluyendo Bacteroides fragilis.
Otros microorganismos:
Son susceptibles las Rickettsias, Clamidias y Micoplasma.

Farmacocintica
Absorcin y biodisponibilidad
El Cloranfenicol es una droga de alta biodisponibilidad oral. En solucin se
administra como palmitato (prodroga) que debe ser hidrolizada por lipasas pancreticas
(esterasas), pudiendo disminuir su biodisponibilidad en pacientes con insuficiencia
pancretica. Por va inyectable se administra como succinato sdico (tambin prodroga),
que debe ser hidrolizado por esterasas (probablemente de hgado, riones y pulmones).
Hasta un 30% de la prodroga se ha recuperado sin modificacin en la orina, lo que
disminuye la biodisponibilidad del antibitico cuando se lo administra por va
parenteral.
Respecto de la absorcin intramuscular se han publicado dos estudios:
En adultos con fiebre tifoidea, se demostr que no se obtenan niveles
teraputicos si se efectuaba una inyeccin intramuscular.
En nios con otras patologas, se demostr que s se obtenan niveles
teraputicos utilizando esta va.
Ambos estudios no son comparables y de ellos no pueden extraerse conclusiones
generales. Ante los resultados aparentemente contradictorios, es prudente utilizar la va
intravenosa si es necesaria la administracin parenteral.
Distribucin y eliminacin
La unin a protenas plasmticas del Cloranfenicol es aproximadamente del 50%
y su volumen de distribucin de 0,9 l/kg. Difunde con facilidad a travs de los tejidos,
incluso atraviesa placenta y barrera hemato-enceflica (BHE), an en presencia de
meninges sanas. En caso de meningitis, los niveles en el LCR pueden igualar a los
plasmticos.
Se elimina, fundamentalmente, por conjugacin heptica con cido glucurnico,
con una vida media de 4 hs. (+/- 2 hs.). Esta ltima puede ser mayor en pacientes con

21

cirrosis heptica, lo que implica la necesidad de monitoreo peridico de los niveles

sricos y el posible ajuste de la dosis. Por hemodilisis se elimina slo una pequea
fraccin.
La deficiente funcin renal en neonatos permite que las cifras plasmticas de
succinato asciendan, mientras que una disminucin en la funcin de la enzima
glucuroniltransferasa genera un aumento de las cifras plasmticas de Cloranfenicol. La
consecuencia final es la aparicin de una vida media en neonatos de hasta 28 hs.

Reacciones adversas
Las tres principales reacciones adversas del Cloranfenicol son:
La panmielocitopenia idiosincrtica,
La anemia aplsica dosis dependiente
El sndrome gris del neonato.
Las ltimas dos son evitables si los niveles sricos se mantienen por debajo de los
20 mg/ml
Toxicidad hematolgica
Aplasia medular idiosincrtica:
Este es el mayor problema que plantea la utilizacin del Cloranfenicol. Su
incidencia es del 1:40000 a 1:25000, pero su gravedad es extrema debido a su elevada
letalidad y al alto riesgo de aparicin de leucemia aguda en los pacientes que se
recuperan. Puede manifestarse como panmielocitopenia o con la afectacin de
determinadas series medulares. No es extrao que la aparicin del cuadro se produzca
una vez finalizado el tratamiento con el antibitico. Cuanto mayor sea el intervalo entre
la ltima dosis administrada de cloranfenicol y la presentacin del primer signo de
discrasia sangunea, peor ser el pronstico de esta ltima.
La mayor incidencia de casos se ha observado luego de la administracin por va
oral, sin embargo esta contina siendo la va ms utilizada. Si bien existen reportes de
mayor frecuencia en la aparicin de este efecto adverso luego de la aplicacin de dosis
elevadas, el cuadro se ha verificado tambin en caso de dosis relativamente bajas.
Tambin se han reportado casos de panmielocitopenia posterior a la utilizacin de
colirios que contenan Cloranfenicol.
El mecanismo de produccin es desconocido y los hechos clnicos apuntan a una
afeccin de las clulas ms primitivas de las progenies mieloides. Dado que el grupo
nitrobenceno puede afectar al ADN en varios sistemas experimentales, se le atribuy a
ste la produccin de las alteraciones celulares (se ha propuesto tambin que este grupo
podra ser metabolizado por bacterias intestinales a un intermediario txico). A partir de
esta idea decidi sustituirse el grupo nitro por un tioderivado, dando origen al
tianfenicol.
Esta droga no fue aprobada en EE.UU., su pas de origen, debido a su notable
potencia (mayor que la del Cloranfenicol) para inhibir la incorporacin de hierro a los
eritrocitos. Si bien se contina utilizando en otros pases (Argentina incluido) el nmero
de pacientes tratados es demasiado bajo como para poder afirmar si existe o no el riesgo
de produccin de la panmielocitopenia idiosincrtica.
A partir del estudio de un nico par de gemelos en el que ambos presentaron
panmielocitopenia producida por el Cloranfenicol, se sugiere una predisposicin
gentica. Es muy probable que ella exista, al igual que en todos los fenmenos

22

idiosincrticos, pero no est determinado cul es el defecto genmico que predispone a

esta enfermedad, y si el mismo es de carcter hereditario o adquirido.
Se ha sugerido un origen anglosajn del cuadro y una mucho menor incidencia
en poblaciones latinas (por ejemplo, la poblacin argentina). Esta afirmacin se basa en
el menor nmero de reportes de casos provenientes de Amrica Latina, pero no est
basado en datos estadsticos adecuados ni tiene en cuenta el hecho de que, mientras en
los pases desarrollados existe una larga tradicin de control de efectos adversos, en
pases como la Argentina la farmacovigilancia es de corta data y la
farmacoepidemiologa, inexistente. Por estos motivos es prudente aceptar que el riesgo
de padecer efectos adversos post-ingesta de cloranfenicol es el mismo en estas latitudes
que en los pases anglosajones, al menos hasta tanto y en cuanto no existan datos
epidemiolgicos confiables que contradigan de manera veraz tal afirmacin.
Toxicidad hematolgica con niveles superiores a 20-25 mg/ml (dosis dependiente):
Es una anemia aplsica reversible. El probable mecanismo de produccin es el
de inhibicin de la sntesis de ferroquelatasa (enzima que cataliza la incorporacin de
hierro al grupo hemo) en las mitocondrias. Aparecen como factores de riesgo:
Altas dosis y/o tratamientos prolongados
Disfuncin heptica (deben monitorearse los niveles sricos de Cloranfenicol).
Insuficiencia renal: debe tenerse en cuenta que en esta enfermedad estn
disminuidos los niveles de eritropoyetina, por lo tanto, efectos bioqumicos
subclnicos del Cloranfenicol para ciertos pacientes, podran ponerse de
manifiesto en insuficientes renales.
La recuperacin se produce a las 2-3 semanas de suspendido el frmaco.
Sndrome gris del neonato:
Este sndrome es producido por la disminucin de la respiracin celular que
sucede a la inhibicin de la sntesis proteica mitocondrial.
Se manifiesta con vmitos, inapetencia para mamar, respiracin irregular y
rpida, distensin abdominal, perodos de cianosis y expulsin de heces laxas y
verdosas. Ms tarde el nio se torna flccido, adquiere un color gris ceniciento y sufre
hipotermia.
Para que dicho sndrome se presente, se requiere la presencia de niveles sricos
de Cloranfenicol superiores a 70-75 mg/ml. Estos niveles (siempre y cuando las dosis
administradas se encuentren dentro de los rangos teraputicos) slo son observables en
neonatos (con mayor incidencia en los prematuros), debido a su todava deficiente
excrecin renal y a la baja actividad de glucuronizacin que presentan. El cuadro clnico
es grave y de muy alta letalidad (cercana al 50%); quienes se recuperan pueden
presentar, a posteriori, secuelas neurolgicas.
Si se efecta de manera adecuada el monitoreo de los niveles sricos, el
Cloranfenicol puede ser utilizado en neonatos (incluso en prematuros) sin otro riesgo
que el de la aparicin de una panmielocitopenia idiosincrtica. Sin embargo, en ciertos
pases (por ej.: Argentina) en los que la realizacin de monitoreos de niveles sricos es
prcticamente utpica, debe considerarse al cloranfenicol como absolutamente
contraindicado en neonatos, fundamentalmente si estos son prematuros.
Neuritis ptica:
De aparicin comn cuando se somete a tratamiento con cloranfenicol a nios
con fibrosis qustica. Su incidencia puede alcanzar el 5% (1 de cada 20 nios).

23

Su produccin se explica a travs de la atrofia de clulas ganglionares de la

retina con degeneracin de fibras del nervio ptico.
Otros efectos adversos:
Intolerancia digestiva, reacciones de hipersensibilidad, sensacin gustativa
desagradable, visin borrosa y parestesias digitales son relativamente poco frecuentes y
reversibles con la suspensin del tratamiento. Puede producirse tambin un Sndrome de
Herxheimer, en especial al iniciar el tratamiento de la fiebre tifoidea, de la sfilis o de la
brucelosis.
Riesgo fetal:
Se considera al Cloranfenicol como una droga de riesgo fetal elevado,
especialmente sobre el final del embarazo, debido a la potencial produccin de
Sndrome gris del neonato. Por lo tanto, debe evitarse su utilizacin en embarazadas y
purperas (durante la lactancia).

Interacciones medicamentosas
Interacciones farmacodinmicas:
El Cloranfenicol y las Tetraciclinas slo presentan suma de efectos in vitro. No
existe evidencia alguna de la utilidad clnica de esta asociacin.
El Cloranfenicol inhibe la unin de los Macrlidos y de las Lincosamidas a la
subunidad 50s de las protenas. A su vez, al menos las Lincosamidas, inhiben la unin
del Cloranfenicol.
Concentraciones bacteriostticas de Cloranfenicol inhiben in vitro el efecto
bactericida de la Ampicilina sobre H. influenzae. Dado que los niveles teraputicos de
Cloranfenicol son bactericidas para las cepas susceptibles, esta interaccin no se
observa en la clnica.
Interacciones farmacocinticas:
El Cloranfenicol inhibe de forma reversible las enzimas del sistema citocromo
P450 heptico, prolongando as la vida media de drogas que son metabolizadas a este
nivel:
Fenitoina: los niveles sricos de este antiepilptico pueden llegar a triplicarse a
partir de dicha interaccin. Si fuera imprescindible la administracin del
antibitico, sta deber acompaarse de un monitoreo constante de los niveles de
Fenitoina en sangre.
Clorpropamida y Tolbutamida: se ha documentado que el Cloranfenicol
prolonga la vida media de ambos frmacos. En pacientes tratados con
Tolbutamida, se han reportado hipoglucemias post-administracin de
Cloranfenicol. Si fuera imprescindible la administracin del antibitico, sta
deber acompaarse de un monitoreo de la glucemia y del consecuente ajuste de
la dosis del hipoglucemiante y/o de la dieta.
Anticoagulantes orales: se ha reportado la prolongacin de la vida media del
Dicumarol en pacientes tratados con Cloranfenicol.
Fenobarbital. Rifampicina: aceleran la eliminacin del Cloranfenicol por
induccin enzimtica.

24

Indicaciones
Debido al riesgo de produccin de panmielocitopenia idiosincrtica, la
utilizacin del Cloranfenicol debe limitarse a situaciones especiales y, en todos los
casos, deben efectuarse hemogramas con frecuencia:

Meningitis por H. influenzae: es importante destacar que, si bien un porcentaje

de las cepas resistentes al Cloranfenicol los son tambin a la Ampicilina, a la
inversa esto no ocurre. Es decir, que la mayora de las cepas resistentes a la
Ampicilina son sensibles al Cloranfenicol. Se recomienda como tratamiento
inicial (hasta disponer del antibiograma) a la asociacin de ambas drogas (ver la
interaccin farmacodinmica entre ambas ms arriba).
Fiebre tifoidea: de sola indicacin, una vez que la utilizacin de otros
antibacterianos indicados haya fracasado o est contraindicada. Tambin en
aquellos casos en que el antibiograma demuestre susceptibilidad exclusiva al
Cloranfenicol.
Otras indicaciones: en el tratamiento de infecciones por Bacteroides fragilis,
Brucella, Micoplasma o Rickettsias, solamente cuando otras drogas han
fracasado o estn contraindicadas.

Contraindicaciones

Neonatos
Embarazo y puerperio

LINCOSAMIDAS
La nica Lincosamida que debiera utilizarse en teraputica es la Clindamicina,
pues la enorme mayora de los autores esta de acuerdo en afirmar que la Lincomicina
no debera usarse mas por su menor potencia, su menor biodisponibilidad oral y su
mayor toxicidad.

Farmacodinamia
Mecanismos de accin y de resistencia
Se une a la subunidad 50s e inhibe la sntesis proteica inhibiendo la formacin
del complejo de iniciacin. Es bacteriosttica.
Se han identificado como mecanismos de resistencia la inactivacin enzimtica
y la perdida de afinidad del antibitico por el sitio blanco (protenas ribosomales).
Espectro antibacteriano
Bacterias gram (+) aerobias
Estafilococos (excepto los meticilino resistentes). En este gnero, la resistencia a
Eritromicina y a Clindamicina estn asociadas.
Estreptococo: neumococo, pyogenes y viridans.

25

Anaerobias
Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Peptococcus. Un 20%
de cepas de Clostridium difficile son resistentes. Generalmente es mas activa que los
Macrlidos.
Actinomyces y Nocardia.

Farmacocintica
Se administra va oral o endovenosa. La biodisponibilidad oral de la
Clindamicina es del orden del 85-90%, la fraccin unida a protenas es del 90 al 95% y
el volumen de distribucin es de 1,1 L/kg. No alcanza niveles adecuados en LCR ni
siquiera en caso de meningitis, si se distribuye bien en tejido seo. Cruza barrera
placentaria con facilidad.
La eliminacin es fundamentalmente por metabolismo heptico, siendo
eliminada como droga activa por orina solo el 13%. Sus metabolitos (Ndesmetilclindamicina y sulfxido de Clindamicina) se excretan por orina y bilis. La vida
media (que no se afecta en insuficiencia renal) es de 3 hs., llegando a cuadruplicarse en
insuficiencia heptica. No se elimina por hemodilisis.

Efectos adversos
Superinfeccin intestinal:
Las Lincosamidas son los antibacterianos que presentan mayor incidencia de
colitis pseudomembranosa (la incidencia varia entre un 0,01 al 10% segn los trabajos).
Es importante recordar que en el colon predomina la flora anaerobia, altamente
susceptible a las Lincosamidas.
Bloqueo neuromuscular:
Se pone de manifiesto en pacientes con miastenia gravis, en pacientes tratados
simultneamente con otras drogas de efecto similar (por ej.:Aminoglucsidos) y por la
potenciacin del efecto de drogas curarizantes.
Hipersensibilidad:
Es poco frecuente y suele limitarse a rash, urticaria y otra manifestaciones poco
graves. En raros casos, pueden producirse cuadros severos, como el Sndrome de
Stevens-Johnson.
Otros:
Aumento
reversible
de
transaminasas,
trombocitopenia, son todos benignos y poco frecuentes.

ictericia,

granulocitopenia,

Contraindicaciones y precauciones:
Hipersensibilidad
Colitis ulcerosa
Antecedentes de colitis asociada a antibiticos.
Precaucin en insuficiencia heptica e insuficiencia renal.

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