SNDROME DE SECRECIN

INADECUADA DE ADH (SIADH)

Amparo Iraola Lliso
R4 Oncologa Mdica. Hospital General Valencia

Page 1

Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
6.Conclusiones
2

Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
6.Conclusiones
3

Regulacin del H2O en el organismo- ADH

9
9
9
9

[Na+] en plasma
Sed

Secrecin mxima de ADH/Vasopresina

Ahorro de H2O en tbulos colectores del rin

[Reabsorcin de H2O y osmolalidad plasmtica]

El gen de la ADH est localizado en el cromosoma 20

Sntesis: Hipotlamo Almacenamiento: Hipfisis
Regula la excrecin de H2O en los riones
p de receptores:
p
Interacta con 3 tipos
1. V1a (vascular y heptico)
2. V1b (hipfisis anterior)
3 V2 (rin) de la reabsorcin de H2O en tbulo colector
3.

Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
6.Conclusiones
5

Hiponatremia: [Na+] <135 meq/L

Anomala electroltica ms frecuente infradiagnosticada!
Ms frecuente en mayores y pacientes hospitalizados ~ 30%9
Puede observarse
- Aislada: asociada a diurticos, 1% postoperatorios, etc
- Complicacin de otras enfermedades:
% de pacientes que desarrollan
hiponatremia
SIDA
Cirrosis heptica
Neumona
Insuficiencia
cardaca

38%*1
30-35%**2,3
23%*4
~20%***5,6

Postoperatorio

4.4%**7

Cncer

3.7%**8

1. Tang WW, et al. Am J Med. 1993;94(2):169-174.

2. Porcel A, et al. Arch Intern Med. 2002;162:323328.
3. Borroni G, et al. Dig Liver Dis. 2000;32:605
2000;32:605 610.
4. Torres JM, et al. Chest. 1998 Feb;113(2):387-90.
5. Gheorghiade M, et al. JAMA. 2004;291:1963-1971
6. Gheorghiade M, et al. Euro Heart J. 2007;28:980-988.
7. Chung H-M, et al. Arch Intern Med. 1986;146:333336.
8 Berghmans T,
8.
T et al.
al Support Care Cancer 1999; 8(3): 192-197.
192 197
9. Hoorn EJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:70-76.

[Na+] en plasma < 135 mmol/l; ** [Na+] en plasma < 130 mmol/l;*** [Na+] en plasma < 136 mmol/l

Clasificacin de la Hiponatremia
Segn el volumen extracelular

Segn osmolaridad plasmtica

[[Na+] srico normal 135-145 mmol/L::

- Leve 130-134 mmol/l
- Moderada 120-130 mmol/L
- Severa < 120 mmol/L
Segn la velocidad de instauracin:
- Aguda:
d < 48 h
- Crnica: > 48 h

7
Marco Martinez J, Hiponaremia: clasificacin y diagnstico diferencias. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 2-9

Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
6.Conclusiones
8

SIADH : fisiopatologa
p
g
ADH
Incapacidad para excretar orina diluida retencin de H2O libre
p
del Vextracelular
Expansin
Hiponatremia (Dilucional o Euvolmica)
Criterios diagnsticos esenciales y complementarios del SIADH1-3
Hiponatremia < 135 mmol/L
[Na+] plasmtico
< 135 mEq/L
Hipoosmolaridad plasmtica < 275 mOsm/Kg de agua
Osmolalidad urinaria inadecuada > 100 mOsm/Kg de agua
Osmolalidad
plasmtica
p
disminuida
Euvolemia
clnica
9 Sin signos clnicos de hipovolemia ( ortosttica de PA, FC, turgencia de la piel, mucosas secas)
Esenciales
Sin signos clnicos de hipervolemia
(edema, ascitis)
Volumen 9extracelular
normal
eliminacin urinaria de Na con sales normales e ingesta de agua 30 mmol/L
Ausenciaurinaria
de otras causas>
posibles
hipoosmolaridad euvolmica
Osmolalidad
100deOsm/kg
9 Excluir hipotiroidismo,
hipotiroidismo hipocortisolismo,
hipocortisolismo nefropata y uso reciente de diurticos
Sodio urinario
mEq/L
Incapacidad>
de 40
corregir
la hiponatremia despus de una infusin de SF al 0,9%
Correccin de la hiponatremia mediante restriccin de lquidos
Complementarios
Prueba
sobrecarga acuosa anmala
en 4 horas
Ausencia
de de
insuficiencia
suprarrenal
e hipotiroidismo

ADH plasma inapropiadamente elevada respecto a la osmolalidad plasmtica

1. Ellison DH, et al. N Engl J Med. 2007;356:2064-72

2. Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21
3. Janicic N, et al. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:459-481.

Causas del SIADH

Tumores:
Enfermedades pulmonares:
Infecciones
Asma
Fibrosis qustica
EPOC

Carcinomas: pulmn (SCLC 11-46%), orofaringe,

gastrointestinales, genitourinarios, etc.
Linfomas

Trastornos del SNC:

Infecciones (encefalitis,
mielitis, etc)

Sarcomas
1-2% de pacientes oncolgicos
Puede agravarse por QT que esitmula la ADH
y/o vmitos asociados

Insuficiencia respiratoria aguda

Hemorragias y masas (HSA,

TCE, LOEs)
Otros: Sdr Guillaim-Barre,
esclerosis mltiples

VMNI

Frmacos:
Carbamacepina,
clorpropamida, clofibrato,
ciclofosfamida, desmopresina,
nicotina, oxytocina, opiceos,
fenotiacidas, inhibidores de la
sntesis de prostaglandinas,
ISRS, IMAO, ADT, Vincristina

SIADH

Miscelnea:
VIH
Idioptica
Dolor
Postoperatorio
Ej i i prolongado
Ejercicio
l g d
Atrofia senil

Sntomas relacionados
con la
l Hiponatremia
i
i

Nauseas severas

Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21

p
ClnicaSntomas de la Hiponatremia
Afecta al SNC por el edema cerebral movilizacin H2O al interior
celular por gradiente osmtico
Las
L formas
f
l
leves
o crnicas
i
pueden
d ser asintomticas
i
i
La clnica se relaciona directamente con la severidad de la
hiponatremia:
130 - 135 mEq/L

Sin sntomas

125 - 130 mEq/L

Anorexia, nuseas, vmitos y dolor abdominal.

115 - 125 mEq/L

Agitacin, confusin,
Agitacin
confusin alucinaciones,
alucinaciones incontinencia de
esfnteres y otros sntomas neurolgicos.

< 115 mEq/L

q

Convulsiones, coma, hipertensin

p
intracraneal.

M. J. Hannon et al. The syndrome of inappropiate antidiuretic hormone: prevalence, causes and
consequences (2010). European Journal of Endocrinology

Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
6.Conclusiones
12

Tratamiento del SIADH

1. Tratamiento del factor precipitante (frmacos, tumores)
2. Restriccin hdrica en casos leves e hiponatremia crnica
500 ml menos que el volumen de diuresis o menos de 1 l en 24 horas

3. Correccin de la hiponatremia

Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone

secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40

Tratamiento del SIADH

Correccin de la hiponatremia
I. Aguda, grave y/o asociada a sntomas (Na <115 mmol/L)
Grado de
Control Na
Detener
la Correccin
perfusin de suero Ritmo
para evitar el sndrome
de
hiponatremia
desmineralizacin
osmtica cuando:
Cada 1-2 h
Severa
SS 3% +/- furosemida (20-40mg)
KNa 0,5-2 mmol/L/h
p

Ritmo:
* 1 ml/Kg peso/h (60kg= 60ml/h)
La correccin no debe superar:
* 2 mmol/L/h (clinica grave)
*10-12 mmol/L/24 h
*18 mmol/L/48 h

cedan los sntomas neurolgicos

Cuando Na > 120 mEq/l, seguir
con:
- restriccin
t i i hdrica
hd i
- Vaptanes

suba la natremia cerca de 10 mmol/l (no subir ms de 10

mmol/l en 24 h 18 mmol/l en 48 horas

Moderada

SS 3%
SF 0.9%
0 9% / furosemida
f
id (20-40mg)
(20 40 )
Restriccin hdrica

KNap 0,5-1 mmol/L/h

Ri
Ritmo:
*1 ml/Kg peso/h en 3-4 h
La correccin no debe superar *1012 mmol/L/24 h

Cada 2-4 h

se llegua a un Na de 120 mmol/l si sube ms la natremia

SG al 5% iv +/- Desmopresina 1 a 2 g iv sc cada 6-8
horas.
Leve
Restriccin hdrica + sal
---Cada 4-6 h
Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone
secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40

Tratamiento del SIADH (cont)

Correccin de la hiponatremia
II. Crnica
Restriccin hdrica (500-800 ml/dia) ingesta sal y proteinas
Si fracasan estas medidas!!! tto farmacolgico:
Demeclocina: 600 mg/24 horas, 2-3 dosis. La respuesta en 3 semanas
Litio: provoca diabetes inspida pero lmite de toxicidad muy estrecho
U
Urea: 30-60
30 60 g/da,
/d dividida
di idid en varias
i dosis
d i (formulacin
(f
l i desagradable
d
d bl
e incmoda)
Otros: fenitona, mineralcorticoides, opioides (toxicidad)
Vaptanes

Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone

secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40

Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
6.Conclusiones
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Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

Vaptanes: antagonistas no peptdicos de la AVP compiten por el R
Receptor

Localizacin

Funcin

V1a

Clulas del msculo liso vasculares

aquetas
Plaquetas
Cardiomiocitos
Cerebro
Hepatocitos
Miometrio

Vasoconstriccin, hipertrofia miocrdica

Ca++ intracelular

Agregacin plaquetaria
Glucogenlisis
Contraccin uterina

V1b (V3)

Adenohipfisis

Liberacin de ACTH/beta-endorfinas

V2

Clulas principales del tbulo colector del rin

Insercin de canales de agua de AQP-2 en la

membrana apical, induccin de la sntesis de AQP-2

Acoplamiento de
la protena
Gs/AMPc

Endotelio vascular
Msculo liso vascular

Liberacin de vWF y factor 8

Vasodilatacin

Greenberg A, et al. Kidney Int. 2006;69:2124-2130.

Generan eliminacin de agua libre sin afectar a la excrecin de Na y K

osmolaridad plasmtica y la [Na+]
Frmacos acuarticos = diuresis acuosa, preservando los electrolitos
Inhiben CYP 450 3A4, vida media 12 horas, administracin diaria

Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

Tipos de vaptanes: mozavaptam, lixivaptam, satavaptan, conivaptan y
tolvaptan
Actualmente disponibles: tolvaptan y conivaptan
Conivaptan
Poca experiencia de uso!:

Tolvaptan
No descritos taquifilaxia ni sdr desmielinizacin osmtica

HN euvolmica
l i o hipervolmica
hi
l i
l i o hipervolmica
hi
l i
HN euvolmica
10% ptes: NO Respuesta Mutaciones
del V2R con desarrollo de Sdr
Hospitalizados
Hospitalizados
nefrognico: antidiuresis inapropiada
con [AVP]
indetectables
Parenteral
Oral;
1 dosis/dia
Inicio:
20mg
Inicio: 15 mg/d
g iv enNa
30yminutos
gsi rpida:
hastasuspender
60mg/d
g
Cuantificar
vigilar velocidad de correccin:
Mantenimiento: perfusin continua de
Monitarizacin frecuente de Na+
temporalmente +/- soluciones hipotnicas
20mg durante 24 horas
No restringir demasiado la ingesta hdrica
Se desaconseja
administracin
farmacos rpida!
inhibidores del
Continuar
si precisa con
20mg/24 h, 1-3a largoplazo
riesgocon
de correccin
3A4 (ketoconazol,
(ketoconazol diltiazem,
diltiazem
etc)
o inductores
( rifampicina,
rifampicina
diasCYP
dias,mx
mx450
4 dias
No
ajuste
dosis por edad,
edad
sexo,
sexo
Aumentar
a 40mg/24h segn natremia
Insuficiencia renal, heptica o cardaca
barbitricos).

Villabona C, Antagonistas del receptor de vasopresina: los vaptanes. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 41-52

Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
6.Conclusiones
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Conclusiones
Nivel 3: sntomas severos
SS la
hipertnico
seguido de
restriccin hdrica
La hiponatremia es
alteracin
hidroelectroltica
vmitos, obnubilacin, distres
Vaptanes
respiratorio,
coma
frecuente
en los pacientes
oncolgicos.

ms

Nivel
sntomas
moderados
2:Ante
una
hiponatremia
Vaptanes persistente,
o SS hipertnico se debe realizar
nauseas,
diagnstico
g confusin,de exclusin
delhdrica
SIADH y una vez confirmado,,
Restriccin
d
desorientacin
i
i

descartar produccin ectpica y causa tumoral subyacente.

Restriccin hdrica
Considerar
las siguientes circunsctancias:
Incluso la hiponatremia
levevaptanes
tieneenconsecuencias
para el
Imposibilidad para tolerar restriccin hdrica o fallo
Nivelpaciente
1: asintomtica
o
diagnstico
y tratamiento.
de la restriccin
sntomas mnimos
Riesgo
g de fractura
cefalea, irritabilidad,
imposibilidad
S
Son
necesarios
mas Na<
estudios
t di
que
valoren
l
ldesarrollar
nuevos
para la i
125
mEq/l con
riesgo
elevado
delos
concentracin,
cambios de
hiponatremia
tratamiento
farmacolgicos
delsintomtica
SIADH en el manejo de
humor, depresin
de correccin de Na hasta niveles seguros
pacientes
pac
e tes o
oncolgicos
colg cos eNecesidad
hiponatremias
po
at
e as
severas
seve
as ssintomticas.
to t cas.
para ciruga/UCI,
i /UCI etc
t
Participacin en ECA

Cundo es til la restriccin

hd i ?
hdrica?
N o + Ko
Na
Nap

< 0,5 restriccin hdrica < 1000

cc/da

0 5 1 restriccin hdrica < 500 cc/da

0,5-1

>1 la restriccin hdrica no ser til y

hay que empezar con vaptanes:

Tolvaptan 15 mg/da, con aumento cada 24

h segn la respuesta hasta 60mg/da