Alodinia (dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor) e hiperalgesia (aumento del dolor

estímulo que generalmente provoca dolor) son síntomas prominentes en pacientes con dolor neuropático. Ambos se
ven en

varias neuropatías periféricas y trastornos del dolor central, y afecta al 15-50% de los pacientes con dolor
neuropático.

La alodinia y la hiperalgesia se clasifican según la modalidad sensorial (tacto, presión, pinchazo, frío y calor)

que se utiliza para provocar la sensación. La sensibilización periférica y los cambios centrales desadaptativos
contribuyen a

generación y mantenimiento de estas reacciones, con mecanismos separados en diferentes subtipos de alodinia y

hiperalgesia La intensidad del dolor y el alivio son medidas importantes en los estudios de dolor clínico, pero pueden
ser insuficientes para

captar la complejidad de la experiencia del dolor. Una mejor comprensión de la alodinia y la hiperalgesia podría
proporcionar

pistas para la fisiopatología subyacente del dolor neuropático y, como tales, representan puntos finales nuevos o
adicionales

en ensayos de dolor.

Introducción

El dolor neuropático es un término paraguas para una serie de

dife- rentes condiciones causadas por una lesión o enfermedad

partes del sistema nervioso que normalmente

información somatosensorial.1

Una serie de trastornos de la

el sistema nervioso periférico -como los

neuralgia, lesiones nerviosas dolorosas, neuralgia del trigémino,

postamputación y una serie de neuropatías son

incluido en el término. Además, trastornos del SNC

tales como accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal y esclerosis múltiple

puede tener dolor como un síntoma importante. Enfermedades

que causan dolor neuropático, por lo tanto, varían sustancialmente

tanto en términos de localización anatómica y causa. A pesar de

esta diversidad, los trastornos neuropáticos del dolor tienen

clínicas, incluyendo algunas, pero no necesa-

todos los siguientes: dolor en un área con

pérdida sensorial completa; Diferentes tipos de dolor evocado;

descriptores específicos tales como dolor ardiente; aumento del dolor

después de la estimulación repetitiva; y dolor persistente después de

Dos casos particularmente molestos y

síntomas prominentes en diferentes tipos de neuropatía

dolor es la alodinia (es decir, el dolor provocado por un estímulo que

normalmente no causa dolor) y la hiperalgesia (es decir, una

aumento de la respuesta al dolor producida por un estímulo que

normalmente causa dolor; figura 1) .5

En ensayos de dolor clínico, la intensidad y el grado de dolor

representan importantes medidas de resultado. Sin embargo,

estas dos medidas podrían no capturar todos los aspectos del dolor,

particularmente no con el desarrollo de nuevos compuestos

dirigiéndose a casos concretos de dolor. Dolor actual

tratamiento no es satisfactorio. Una descripción detallada y

evaluación del dolor neuropático podría ayudar a identificar

subgrupos de pacientes que responden a un dolor particular

La alodinia y la hiperalgesia son síntomas

y signos que podrían servir como lectura para el dolor y así

contribuyen a mejorar la delineación del dolor neuropático.4,8-10

Esta revisión presenta una visión general de la alodinia y

hiperalgesia en condiciones de dolor neuropático, incluyendo

sus manifestaciones clínicas, mecanismos subyacentes,

y el valor potencial como nuevas medidas de resultado.

Epidemiología de la alodinia y la hiperalgesia en

dolor neuropático

Allodynia es griego para otro (allo) dolor (odynia)

según la Asociación Internacional para el Estudio

del dolor.5

Los autores de una revisión sistemática11 mostraron

que la prevalencia de dolor asociado con pre-

predominantemente descriptores de dolor neuropático en cuestión-

los estudios realizados en el ámbito nacional oscilaron entre 7% y 18%,

basados en códigos de diagnóstico informaron tasas

dolor neuropático de 1% a 2%. Los autores adicionalmente

subrayó la variabilidad en la prevalencia de

dolor asociado con condiciones específicas; la estimación prevalencia de, por ejemplo, la poli-
neuropatía osciló entre 15 y 72 por 100 000 personas-

años. La principal dificultad en los estudios epidemiológicos

dolor es la naturaleza subjetiva de los síntomas, lo que

estudios de validación adecuados que se están realizando.

la prevalencia de alodinia en el dolor neuropático es también

difícil de evaluar. En un estudio de más de

1600 pacientes con neuropatía diabética dolorosa, 12 18%

informó que el toque ligero fue doloroso, y el 14%

informó que el frío o el calor era ocasionalmente doloroso. Solamente

El 47% con neuralgia postherpética tuvo evocación táctil

alodinia, aunque esto suele estar presente

en al menos el 70% de los casos.13 Sobre la base de datos cuantitativos

sensorial en 1236 pacientes con diferen-

síndromes de dolor neuropático, alodinia evocada con cepillo

en el 20% de todos los pacientes, el 12% de los pacientes

polineuropatía dolorosa, y el 49% de los pacientes con

postherpetic neuralgia.14 En otro estudio de 482 pacientes

con diferentes causas de dolor neuropático, 15 55% tenían

alodinia cepillada, mientras que el dolor evocado por el contacto

con objetos fríos en el 31% de los pacientes, con

dolor de presión evocado en el 52% de los pacientes. Alguna

dolor provocado por cepillo, presión o estímulos fríos

presente en el 52% de los pacientes con diabetes

polineuropatía y el 92% de los pacientes postherpéticos

neuralgia. La presencia de fenómenos evocados es

por lo tanto no sólo depende de los pacientes examinados,

sino también sobre los criterios y métodos utilizados para evaluar estos

respuestas evocadas.

Evaluación clínica y manifestaciones de

alodinia e hiperalgesia

Teóricamente, la alodinia puede definirse como dolorosa

respuesta a un estímulo no nociceptivo-es decir, uno no

codificados por nociceptores16-pero esta definición no puede ser

utilizado en el contexto clínico porque sería imposible

para establecer si un estímulo es capaz de activar

nociceptores en el paciente individual. Por lo tanto, la

clínicos, la alodinia y la hiperalgesia deben ser

defi ned según la sensación experimentada después de un

estímulo que normalmente no produciría dolor o

dolor que se puede probar en una parte del cuerpo no afectada,

la parte contralateral.5

La evaluación clínica de la alodinia

y la hiperalgesia incluye el examen de los puntos gatillo,

mapeo del área de anormalidad, y determinación de

la intensidad de la hipersensibilidad. Pruebas de cabecera sencillas

incluyen respuestas a algodón, presión de dedos,

estímulos puntiagudos, fríos y calientes-por ejemplo, termorollers mantenidos

a 20 ° C y 40 ° C, respectivamente (cuadro) .17,18

Las pruebas más detalladas pero que consumen mucho tiempo incluyen

estímulos láser y pruebas sensoriales cuantitativas, 17,18 con

el uso de monofi lamentos, presión o pinch algo

metros y equipos termotest. Perfiles sensoriales

incluyendo diversos aspectos de la alodinia y la hiperalgesia

han sido descritos.14 La significación clínica de estos

todavía no está claro, principalmente debido a la ausencia de

compuestos específicos y selectivos que puedan

mecanismos subyacentes potenciales.19,20 La paradoja

presentación de áreas de hiperalgesia y sitios con

pérdida sensorial puede plantear dificultades en cuanto a la

evaluación debe hacerse. Examen a las

los sitios hiperalgésicos podrían ocultar la presencia de

potencial de pérdida sensorial (figura 2), mientras que

examen dentro de un área hipoalgésica podría excluir

la identificación de hipersensibilidad. En estas situaciones,

mapeo de las anomalías sensoriales es una forma de

Información Adicional.

La distribución de diferentes tipos de dolor en un espectro

mapa representa un paso inicial importante para el dolor

(figura 2). El área puede ser cuantificada y la

intensidades y cualidades evocadas tanto antes como

después de una intervención. Tales procedimientos son útiles, por ejemplo,

cuando se registra el efecto de los fármacos. Dibujo automático

han sido propuestos, que también podrían ser

para mediciones más precisas. Un esencial

elemento de dolor neuropático es una lesión de la afección sistema de transmisión. Dependiendo del tipo particular
de

implicadas, una pérdida correspondiente del

función sensorial respectiva. Como resultado de la

lesión del nervio, cambios maladaptive ocurren en estructura de célula,

función, propiedades bioquímicas y conexiones. Estas

los cambios neuroplásticos ocurren periféricamente en la lesión

sitio y en el SNC (figura 3). La manifestación clínica

de estos cambios desadaptativos incluye el desarrollo de

dolor en el territorio de inervación del nervio dañado y

alodinia o hiperalgesia que se extiende más allá de la

inervación del nervio dañado. Sobre la base

de la descripción de los síntomas, a menudo se hace una distinción

entre espontáneo (estímulo-independiente) y evocado

(estímulo-dependiente) dolor.2,4,21-23 Este concepto ha sido

Bennett24, quien argumenta que los dos tipos de

dolor son difíciles de separar y que la espontánea

el dolor neuropático podría representar alodinia no reconocida

o hiperalgesia debida a procesos internos o externos subliminales

estímulos que ocurren durante la vida diaria. Él postula que

episodios repetidos de tales estímulos podrían resumir y

generar sensibilización. Esta hipótesis es difícil de

probar o refutar. Sin embargo, la separación en estímulo-

dependiente y independiente del estímulo es clínicamente

útil porque es fácil de identificar sobre la base de la

descripciones de los pacientes y, como se muestra a continuación,

importante en la clarificación de los posibles mecanismos

dolor. Es importante destacar que, aunque la hiperexcitabilidad en el dolor

pueden dar lugar a alodinia e hiperalgesia, estos

síntomas y signos no siempre muestran una

hiperexcitabilidad neuronal impulsada, pero podría

manifestaciones de un trastorno psicológico también.25

Además, la alodinia y la hiperalgesia no se limitan a

dolor neuropático, pero puede ser parte de casi cualquier tipo de

condiciones crónicas de dolor, que van desde simples

dolor en los pacientes con osteoartritis, sensibilidad de los

piel en un paciente con un ataque de migraña, y la sensibilidad

de la pared abdominal en un paciente con peritonitis,

hipersensibilidad generalizada en pacientes con fibromialgia.

La alodinia y la hiperalgesia pueden en algunos, pero no en todos,

representan hiperexcitabilidad en el sistema nervioso

sistema, y es importante señalar que la alodinia y la

hiperalgesia son términos clínicos que no implican una

mecanismo.5

La alodinia y la hiperalgesia se clasifican

según la modalidad sensorial utilizada para provocar el dolor -es decir,

mecánica (dinámica, punteada y estática) y térmica

(frío y calor), que se ven en varios

trastornos de los nervios periféricos, como la neuralgia del trigémino, 26

lesiones nerviosas periféricas, 27 y neuralgia postherpética, 28 como

así como en condiciones de dolor neuropático central, como

dolor post-accidente cerebrovascular central, 6

esclerosis múltiple, 29 médula espinal

30 y la siringomielia31. La presentación clínica puede

ser muy diferentes en estas condiciones (fi gura 4). Ahi hay

interés en el valor predictivo de los cambios sensitivos

para el desarrollo del dolor. Los estudios han encontrado que

la hipersensibilidad sensorial precede al desarrollo de

algunas condiciones de dolor neuropático. Por ejemplo, después de

lesión de la médula espinal30,32 y dolor central después del accidente cerebrovascular (Klit y

colegas, inédito), hipersensibilidad sensorial temprana

predijo el desarrollo de dolor central, lo que sugiere que

hiperexcitabilidad neuronal central se desarrolla gradualmente

precede al desarrollo del dolor central espontáneo. En

dolor neuropático periférico, la hiperestesia temprana

se ha encontrado que aumenta la probabilidad de dolor persistente-

por ejemplo, después de la cirugía.8

Alodinia mecánica e hiperalgesia

Tres tipos de alodinia mecánica e hiperalgesia son

usualmente descrito: alodinia mecánica dinámica evocada

por el tacto ligero; alodinia punteada e hiperalgesia

evocada por estimulación cutánea puntiforme con un pin o

lamento monofásico (400 mN); y la alodinia estática y

hiperalgesia provocada por la presión sobre la piel o la profundidad

En base a estudios experimentales utilizando

capsaicina y congelación, Kilo y colaboradores34

describió un cuarto tipo, llamado hiperalgesia de impacto,

provocado en el área hiperalgésica primaria disparando

pequeñas balas contra la zona de congelación. En qué medida

este tipo de hiperalgesia está implicado en la

el dolor neuropático todavía está por verse. La mayoría de los investigadores

han centrado su atención en la mecánica dinámica

alodinia y hiperalgesia punteada, probablemente porque

son más evidentes para el paciente y el clínico.

Alodinia mecánica dinámica

La alodinia mecánica dinámica en el dolor neuropático es

sugiere que es perceptualmente similar al mismo trastorno visto en el área hiperalgésica secundaria después de la
capsaicina

aplicación, con estímulos temporoespaciales similares

parámetros y descriptores de dolor.35-37 Esta similitud

sugiere, pero no prueba, que los mecanismos

alodinia mecánica dinámica subyacente en algunos

los estados de dolor neuropático son similares a los observados después

la aplicación experimental de capsaicina, que produce

zona de hiperalgesia primaria en el sitio de la lesión y

hiperalgesia secundaria que se extiende más allá de la lesión

El dolor dependiente del estímulo es, por naturaleza,

presente en áreas con sensibilidad ascendente preservada

y, en consecuencia, los pacientes con alodinia y

hiperalgesia a menudo tienen menos defi ctos sensoriales en comparación con

con pacientes con dolor espontáneo solamente28,39-41. En pacientes

con lesión parcial del nervio, una defi cencia a uno o varios

las modalidades pueden ser enmascaradas por un hiper-

sensibilidad en las fibras nerviosas intactas o regeneradoras

mismos territorios o adyacentes.42

La alodinia mecánica dinámica se acepta generalmente

mediada por fibras Aβ de bajo umbral en la mayoría de instancias. En una investigación clásica de Gracely y

colegas, 43 un bloqueo anestésico local de lesión nerviosa

los puntos gatillo atenuaron tanto el dolor continuo

alodinia evocada con cepillo, con un retorno de dolor y

la alodinia como efecto anestésico desapareció. Además,

bloqueando selectivamente la entrada de fibra en pacientes con

lesión del nervio, alodinia mecánica dinámica desaparecido,

mientras que el dolor quemante mediado por la C fusión continua

actividad.35 Los estudios de los tiempos de reacción en

alodinia mecánica confi rm que grandes myelinated

las fibras median el trastorno.44 La entrada de Aβ podría ser

necesario no sólo para la presencia de alodinia, sino también

por la calidad del dolor sentido. Un aumento gradual

bloque de compresión de la entrada de Aβ en pacientes con

dolor de lesión mostró que la modalidad de la evocación

la sensación cambió de alodinia mecánica dinámica

a la disestesia mecánica dinámica, lo que sugiere

que la disestesia y la alodinia forman parte de la misma

espectro, y que ambos están orquestados por el grado

de la aportación de las fibras no sensibles a la mechanosensibilidad.45

La aportación de las pequeñas fibras parece ser un

alodinia En estudios experimentales con capsaicina o

aceite de mostaza para provocar dolor e hiperalgesia en humanos

voluntarios y pacientes con dolor de lesión nerviosa, 35

dolor ardiente y alodinia mecánica dinámica

aumento después del calentamiento de la piel. Los autores de

otro estudio46 encontró que la preservación del dolor térmico

vías (estimadas mediante potenciales evocados por láser)

que las vías de fibra de gran tamaño (estimadas

registros de conducción) fueron más comunes en pacientes

con neuropatía periférica y mecánica dinámica

alodinia Si las pruebas se realizaron o no en la zona

de la alodinia mecánica dinámica no era cierto, pero la

autores sugieren un papel para al menos parcialmente preservado y

fibras finas sensibilizadas. Alodinia mecánica dinámica

podría, en algunos casos, ser mediado a través de unmyelinated,

sujetos mecanosensibles de bajo umbral que

agradable de la piel suave que acaricia, 47,48 aunque el papel

de estas fibras en pacientes con dolor neuropático sigue siendo

inestable. En condiciones de dolor central tales como post-

dolor de apoplejía, la alodinia táctil se ha demostrado que ocurre

pacientes con alteraciones de las vías térmicas pero

vía táctil de señalización 49, lo que sugiere que

perturbación de la entrada térmica es necesaria para

desarrollo del dolor.

Alodinia punctada e hiperalgesia

La alodinia punctada y la hiperalgesia presentes en la

el territorio de inervación del nervio afec-

un área más grande comparada con la mecánica dinámica

alodinia34,50,51 y dependen de cambios centrales además

a la entrada periférica.52 Basado en la fibra nerviosa diferencial

bloques por compresión, la hiperalgesia punteada es

por actividad en Aδ fi bres53 y un aporte menor de C fi bres,

en contraste con la mecánica dinámica mediada por Aβ

allodynia.34 Varios modelos animales de dolor de lesión de nervio

utilizar un método de estimulación de lamentación monofílica para

respuestas, 54 que es similar a la utilizada en humanos

estudios para examinar la hiperalgesia puntiforme.

Alodinia evocada estática o hiperalgesia

La alodinia evocada estática (es decir, presión) o hiperalgesia es

otra forma importante, pero menos reconocida, de alodinia

y la hiperalgesia. La hiperalgesia estática es fenomenológicamente

difiere de la alodinia dinámica y punteada y

hiperalgesia producida por irritantes químicos tales como

capsaicina o aceite de mostaza. La alodinia estática es generalmente corta

duradera y confinada al área hiperalgésica primaria

(hiperalgesia primaria), mientras que la dinámica y la puntuación

hiperalgesia se extiende más allá de esta área (secundaria

hiperalgesia). Basado en bloques de compresión nerviosa, estática

alodinia55-en contraste con la mecánica dinámica

alodinia y similar a la hiperalgesia térmica56-está mediada

por nociceptores periféricos sensibilizados.33-35,43-45,55 Es importante destacar,

los autores de un estudio clínico32 mostraron la

presencia de alodinia estática y dinámica en 28 pacientes

con lesión nerviosa, y encontró que estos dos signos

representaban tipos distintos y separables de sensibilidad

hipersensibilidad. El significado clínico de la

hiperalgesia sólo se ha mencionado brevemente en la

Sin embargo, la hiperalgesia mecánica profunda (estática)

se ha observado posteriormente en otros

condiciones de dolor neuropático, como el nervio traumático

lesiones39,57 y neuropatías diabéticas12,58.

Mecanismos moleculares de la alodinia mecánica y

hiperalgesia

Varios mecanismos moleculares subyacen a las neuronas

hiperexcitabilidad y alodinia, con mucho conocimiento

obtenidos de estudios preclínicos, pero una descripción detallada

está fuera del alcance de esta revisión. Después de la lesión, citocinas,

factores de crecimiento nervioso y otras sustancias algógenas

invaden la zona lesionada de los tejidos, lo que contribuye a

cambio en la expresión y el tráfi- co de datos no específicos

canales iónicos y sodio y potasio específicos

canales.59-61

Actividad ectópica espontánea en las terminaciones nerviosas o

el axón es importante para el dolor espontáneo, pero puede

también ser un factor impulsor de las respuestas alodínicas. Después del nervio

lesión, se cambia la expresión de canales de sodio,

particularmente las isoformas NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8, y

NaV1 · 9.4,60,62 Otros canales en el desarrollo de ectopia

son el catión neuronal activado por hiper polarización

canales 63, 64 que, junto con canales de calcio, son

importante para las neuronas para mostrar patrones repetitivos.

Este aumento periférico de los insumos, ya sea causado por

nociceptores sensibilizados o ectopia-es una conducción importante

fuerza para la sensibilización central y su expresión clínica

con propagación del dolor fuera del nervio dañado

en el territorio de inervación, el aumento del dolor a

la misma intensidad de estímulo, y la persistencia del dolor después

la estimulación se ha detenido.

Muchas moléculas de señalización están implicadas en la

sensibilización e incluyen varios receptores de glutamato tipos, sustancia P, citocinas proinflamatorias, tirosina

quinasa B, y diferentes proteínas quinasas4,9,59

Otro mecanismo potencial subyacente a la mecánica

la alodinia es un cambio fenotípico en el que Aβ fi bres comienza

para expresar neuropéptidos tales como los genes relacionados con la calcitonina

péptido, sustancia P, y la neurotrofina BDNF, que

por lo general sólo se expresan en pequeñas fi bras.65,66 Postsynaptic

los cambios también contribuyen a la alodinia. Estas

incluyen actividad incrementada en NMDA, AMPA y metabo-

receptores de glutamato trópico, quinasas dife- rentes y otros

sistemas de señalización que aumentan la fuerza sináptica.4

Reducción de la inhibición normal de GABA y glicina de

las neuronas de segundo orden probablemente también estarán involucradas.

La disminución de los exportadores de cloruro de potasio

un cambio en el gradiente del anión transmembranal y una red

excitación en lugar de una inhibición de la

una serie de mecanismos moleculares es prob-

mente involucrados en estos fenómenos de sensibilización y

activación de las vías spinotalámicas nociceptivas por

normalmente estímulos no dolorosos. Comprender la contribución

ción de cada uno de estos mecanismos a la dife-

síntomas y signos observados en el dolor neuropático individual

condiciones y pacientes individuales sigue siendo un futuro

reto.

Alodinia térmica e hiperalgesia

Percepción fría y alodinia

Los autores de los primeros estudios psicofísicos en

seres vivos mostraron que la percepción del frío suele

se dividen en tres categorías: percepción de la inocuidad

temperaturas frías cuando la piel se enfría entre

0 · 5 ° C y 1 · 0 ° C en las zonas más sensibles; dolor frío

sensación que se percibe en el rango de 30-15 ° C; Y un

congelación o picazón sensación de dolor frío a muy frío

temperaturas generalmente inferiores a 0 ° C (separables del frío

dolor) .69-71 La percepción del frío inofensivo y nocivo

está mediada por unmyelinated (C) y escasamente

fibras mielinizadas (Aδ). Bloques diferenciales de A fi bres en

voluntarios humanos han demostrado que la sensibilidad

el frío inofensivo está mediado por Aδ fi bres, 72 aunque

También se ha demostrado que las finanzas responden a

La existencia de dos tipos de neuronas ha sido

un tipo de frío de bajo umbral, respondiendo a

activando temperaturas cercanas a 30 ° C,

la población de neuronas nociceptores en frío, activada en

temperaturas inferiores a 20 ° C.75

La alodinia fría es un hallazgo frecuente en pacientes neuropáticos

dolor, pero también se observa en pacientes con

secuelas después de las lesiones por frío76 y en ciguatera, una

enfermedad neurológica causada por el consumo de cigua-

toxinas, que son un grupo de compuestos que se acumulan

en algunos peces tropicales y subtropicales.77 El carácter de

la alodinia fría difiere entre los pacientes. Por ejemplo,

podría ser percibido como un dolor profundo y ardiente

sensación en un paciente con neuropatía de fibras pequeñas, 78a

sensación de pinchazo en un paciente con oxaliplatino agudo

neuropatía o una sensación intensa de frío o ardor en un paciente con dolor central. Pacientes con lesión por
resfriado

tienen umbrales de detección normales, pero reportan

no dolorosas temperaturas frías. En contraste con

pacientes con dolor neuropático, aquellos con lesión por frío

tolerar un enfriamiento adicional desde el umbral del dolor.76 Frío

la alodinia suele ser el único problema en pacientes con resfriado

lesión, en contraste con aquellos con dolor neuropático,

que podrían tener signos adicionales de sensibilización.79

Estas diferencias en la expresión clínica del frío

hipersensibilidad indican diferencias en la

mecanismos neurofisiológicos y sugieren que

fenotipificación de pacientes basados en análisis

las pruebas deben ir acompañadas de un análisis

descripción y análisis para lograr una

clasificación (panel).

Mecanismos moleculares de la sensación de frío

Los mecanismos celulares y moleculares exactos del frío

sensación no se entiende completamente. Sin embargo, ambos

canales de iones con voltaje y miembros del transitorio

receptor de potencial (TRP) son

asociado con la transducción de la sensación de frío y

dolor relacionado con el frío.84-86

TRPM8 y TRPA1 son dos canales de cationes expresados

en las células ganglionares del trigémino y de la raíz dorsal que tanto

Respuesta a temperaturas de enfriamiento.87 Esencialmente, TRPM8 es

exclusivamente en las neuronas que participan en el frío

señalización. Células frías de bajo umbral que expresan TRPM8

han sido sugeridos para activar un canal postsináptico

resultando en una sensación de frescor, y células de umbral alto88 también expresando TRPM8, pero a un nivel
inferior, han sido

sugirió llevar al dolor frío. NaV1 · 8, que también es

expresado en celdas de alto umbral, podría provocar una respuesta

en el canal de dolor frío.87,89 En condiciones normales, el

participación de la TRPA1 no está clara, pero en la

la lesión del nervio, la TRPA1 podría actuar como

TRPM8-expresando las neuronas, lo que resulta en dolor. Alterna-

TRPM8 y TRPA1 podrían expresarse de manera

no identificado tipo nociceptor, causando dolor.

Mecanismos moleculares de la alodinia fría y

hiperalgesia

Existen varias hipótesis para los mecanismos del frío

alodinia e hiperalgesia. Estos incluyen periféricos y

sensibilización central o la desinhibición central, como

sensibilización de nociceptores C o fibras Aδ (figura 5). Micro-

grabaciones neurográficas en un paciente con fibras pequeñas

neuropatía y alodinia fría mostraron sensibilización al frío

y la respuesta de mentol de subtipos de nociceptores C, 78

que proporciona una explicación potencial para la alodinia fría.

TRPM8 upregulation podría explicar esta sensibilización.

Aunque apoyado por estudios en animales, 90 el papel de TRPM8

la regulación positiva en el dolor neuropático humano es menos clara, 78 y

pacientes con dolor neuropático con alodinia fría podrían

han aumentado y disminuido la sensibilidad al mentol.

La disfunción del canal de sodio es otro mecanismo que

podría explicar la sensibilización periférica. Cambios en axonal

excitabilidad, indicando disfunción del canal de sodio,

han sido documentadas en neuronas sensoriales inmediatamente

oxaliplatino.93 En estos pacientes, la alodinia fría

podría ser debido al aumento de la excitabilidad del frío-

neuronas sensibles a través de cambios en el transitorio Na +

conductancias. Además, las ciguatoxinas provocan alodinia fría

vía mecanismos complejos, incluyendo el sodio activado

Los autores de estudios experimentales sugieren que

Diferentes canales de sodio son importantes. Mientras que NaV1.7

expresión dentro del sistema nervioso periférico ha sido

demostrado ser necesario para las respuestas mecánicas o evocadas en frío

en algunos modelos, 94 esto no es cierto para el oxaliplatino inducido

frío, en el que la expresión NaV1 · 6 juega un papel

94, como también se ha encontrado en un estudio anterior95.

autores de estudios en roedores también han implicado TRPA1

receptores, 96,97 catión activado por hiperpolarización de potasio

canales 75,98 y canales de calcio 99 en alodinia fría y

hiperalgesia Además, la sensibilización central

spinotalámicas o neuronas corticales causadas por el mismo

mecanismos moleculares implicados en la alodinia mecánica

y la hiperalgesia podría ser la base de la alodinia fría y

hiperalgesia tanto en la neuropatía central como periférica

dolor.21,79,100

Bloqueo de las fibras Aδ durante la compresión del nervio101,102 o

la enfermedad103 provoca un aumento en los umbrales de detección de frío,

una disminución de los umbrales de dolor en frío, y un cambio

calidad de la sensación de frío a helada, picante, caliente y ardiente

Sensaciones. Se cree que esto es resultado de la desinhibición

de las fibras nociceptivas C-polimodales (fibras de calor-pellizco-frío)

por la pérdida de Aδ fi bres104 y podría proporcionar una explicación

para la alodinia fría en pacientes con dolor neuropático (fi gura 5).

Se ha propuesto un mecanismo similar para explicar las

alodinia en pacientes con dolor central, en quienes la pérdida de

central inofensiva de las vías frías o la interrupción

la zona termosensorial en la corteza insular se propone

desinhibir la activación nociceptiva polimodal de la

córtex cingulado anterior (fi gura 5) .81,105

Los autores de una investigación preclínica encontraron que

peptidergic de la calcitonina relacionado con el gen α-expresión

neuronas sensoriales sensibles al calor y picazón tónicamente

suprimen la sensibilidad al frío.106 Estas neuronas fueron TRP ion

canal V1 (TRPV1) positivo, y los resultados son por lo tanto

consistente con el hecho de que la activación de los afiliados de TRPV1

de la capsaicina reduce la sensibilidad al dolor frío y frío

La interrupción de esta diafonía podría

desenmascarar hipersensibilidad al frío y resultar en alodinia fría

y aumentó la actividad de activación de TRPM8, y por lo tanto

proporciona otro posible mecanismo central para el

alodinia e hiperalgesia en el dolor neuropático.106

Calor alodinia e hiperalgesia

Los estímulos de calor se realizan a través de fibras y fibras Aδ.

Los receptores de transducción correspondientes son la fibra y los nociceptores de mecanoheat de fibras, que
responden a

mecánicos y de calor. Parece que hay dos tipos

de los nociceptores C termosensibles: uno que se adapta rápidamente

tipo que se descarga durante un incremento de temperatura

y un tipo de adaptación más lenta que responde

a lo largo de una temperatura gradualmente

El transductor clave en el dolor de calor y calor,

neuronas que responden es TRPV1, cuya actividad

aumenta gradualmente con la temperatura.109 Otros canales

de la familia TRP-es decir, canales iónicos TRP V2-4- y

receptores purinérgicos también podrían participar

transducción de calor. Hiperalgesia al calor, que es

prominente en los trastornos inflama-

en trastornos neuropáticos del dolor. Tal calor hiper-

la algesia puede ser periférica o centralmente mediada.

La resiniferatoxina, un potente análogo de capsaicina, produce

desensibilización duradera de los receptores TRPV110 y

bloquea el calor pero no la hipersensibilidad táctil en

lesión nerviosa, lo que sugiere que la sensibilización periférica

las fibras nerviosas que expresan los canales TRP desempeñan un

calor hiperalgesia.111

La hiperalgesia del calor es probablemente el resultado de

central y está presente en el 10% de los pacientes

con dolor central.14 La hiperalgesia a los estímulos láser en ambos

se ha encontrado dolor neuropático periférico y central

para coexistir con disminución, retraso y desincronización

potenciales evocados por láser.40,112 En algunos de estos pacientes,

componentes ultra-tardíos de los potenciales evocados por

se describen en controles sanos después de la sensibilización de C fi

y el bloqueo Aδ de fibras, 113 se han visto. Tales respuestas

han sido hipotetizados para mostrar la activación de una

sistema de dolor medial multisináptico debido a

ya sea sensibilización o desinhibición.

Se hereda un ejemplo clásico de hiperalgesia por calor

eritromelalgia: una condición caracterizada por

dolor ardiente intenso en las extremidades distales, particularmente

pies asociados con la vasodilatación y enrojecimiento de los

pies o manos.114 Esta condición, que es una enfermedad autosómica

trastorno dominante, es causado por una mutación

el canal NaV1.7, lo que resulta en una reducción de la

con microneurografía, ectópico

actividad se ha observado en las células de estos pacientes,

que representa un ejemplo de membrana aumentada

excitabilidad.116

En la lesión del nervio, la expresión del transductor de calor clave

TRPV1 cambia. TRPV1 es downregulated en lesiones

fibras nerviosas, pero reguladas positivamente en las fibras no lesionadas, 117,118 y

tiene una expresión de novo en las células que pertenecen a la

Aδ y Aβ.119 Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren

que tanto la vía periférica-vía TRPV1-nociceptores sensibilizados-

y los mecanismos centrales podrían tener un papel en la

desarrollo y mantenimiento de la hiperalgesia térmica

daño al sistema nervioso. También se puede prever

que la reducción general de los umbrales a estímulos tales como

los estímulos cálidos pueden conducir a una actividad

podría proporcionar un mecanismo para otras percepciones sensoriales,

tales como sensaciones de adherencia o ardor Modulación de alodinia e hiperalgesia

Tratamiento farmacológico

El tratamiento farmacológico es el pilar de la neuro-

tratamiento del dolor pánico. Una serie de compuestos ha sido

utilizado para modular la alodinia neuropática y otros

manifestaciones de dolor neuropático. Estos incluyen drogas

actuando en canales de iones conectados por voltaje y ligandos,

ligandos metabotrópicos del receptor del glutamato, opioides,

moduladores de receptores cannabinoides y transportador de glicina

inhibidores.120,121

Pocos ensayos han abordado específicamente el tratamiento de

dolor evocado Varios estudios aleatorizados, doble ciego, placebo-

controlados con el objetivo principal de estudiar el efecto

del tratamiento farmacológico en el dolor neuropático

han informado sobre el efecto de la droga

alodinia o hiperalgesia, evaluadas por la historia, en la

cabecera, o mediante pruebas sensoriales cuantitativas. Dinámica

alodinia mecánica a un cepillo oa un bastoncillo de algodón

resultado más frecuentemente evaluado, seguido de hiperalgesia

pinchazo y alodinia al frío. Alodinia o hiperalgesia

se hizo un criterio de inclusión en sólo unos pocos estudios, y

la mayoría tenían muy pocos pacientes con un tipo específico de evocación

dolor o la intensidad era demasiado baja para poder mostrar una

efecto Los antidepresivos tricíclicos, 122 serotonina-nore-

inhibidores de la recaptación de pinefina, 123,124 gaba pentinoides, 125 - 127

opioides, 128-132 cannabinoides, 131 lamotrigina, 132 mexiletina, 133

lidocaína gel, 134 y la toxina botulínica-A135 se han encontrado

para aliviar la alodinia mecánica mecánica, alodinia fría, o

la hiperalgesia de pinchazo en diferentes centros periféricos y centrales

condiciones de dolor neuropático. Los autores de estudios con

tratamiento intravenoso también investigó el efecto

en diferentes tipos de dolor evocado y en el canal de sodio

bloqueadores, opioides, antagonistas de NMDA y propofol

se muestra el efecto sobre la alodinia mecánica y fría.52,79,136-145

También se han realizado estudios para

la alodinia o la hiperalgesia son predictores de la

efecto de tratamiento. La hiperalgesia de Pinprick predijo una

el efecto general de la pregabalina en la polineuropatía del VIH146 y

alodinia mecánica dinámica o sumatoria temporal a

repetitiva pinchazo predijo la respuesta a la lamotrigina

en la lesión de la médula espinal, 147 mientras que la mecánica dinámica

la alodinia fue un predictor negativo del efecto general de

pregabalina en neuralgia postherpética126 y levetiracetam

en la esclerosis múltiple.148 Estos resultados se basaron en

análisis posthoc. Seis ensayos de tratamiento intravenoso52,138-141,143

se hicieron para examinar la alodinia o la hiperalgesia como

predictores del efecto general de alivio del dolor, pero sólo

en uno de ellos.139 En un estudio, la

o alodinia mecánica dinámica predijo la respuesta

a la lidocaína por vía intravenosa, 141 mientras que los autores de la otra

los estudios no encontraron dolor evocado para predecir la respuesta

a lidocaína, 52,138,139,143 morfina, 140 o ketamina.52

Recientemente, se realizó un estudio para tratar de establecer si un

la reducción del dolor espontáneo es igualada por una

reducción del dolor evocado. En un grupo de pacientes con

lesión nerviosa periférica dolor y dolor evocado que

se sometieron a un bloque completo de entrada afecta al CNS, bloqueo de dolor continuo espontáneo además

bloqueado aspectos del dolor evocado, lo que sugiere que la

una conducción afecta de la periferia es necesaria para

dolor evocado mediado centralmente.149

Modulación no farmacológica

La alodinia y la hiperalgesia producida por una lesión

ser modificado del cerebro. Psicológicos y físicos

se ha demostrado que las modulaciones alteran

en pacientes con lesión nerviosa periférica. los

autores de revisiones sistemáticas que cubren dife-

o técnicas de estimulación magnética para el dolor neuropático

después de la lesión de la médula espinal demostró que estas técnicas

puede tener un efecto benéfico en el dolor neuropático y

la disestesia asociada y la alodinia.150,151 La

autores de estos estudios de neuromodulación aprovecharon

del poderoso control ejercido por el cerebro sobre la

el tratamiento del dolor de cuerno-por ejemplo, Witting y colegas152

demostró que un paradigma con diff utiliza inhibidores nocivos

control, en el que se aplicó un estímulo doloroso a

distancia de un área de dolor neuropático, podría reducir la

la intensidad percibida de la alodinia en pacientes con

cuando se expone a una prueba de presión en frío. Resultados de

otro estudio en pacientes con dolor post-toracotomía153

mostró que las respuestas placebo podría modificar el área de

alodinia En general, se necesitan estudios

establecer el valor de la estimulación en la alodinia y

hiperalgesia

Conclusiones y orientaciones futuras

La alodinia y la hiperalgesia en condiciones neuropáticas,

junto con la pérdida sensorial, representan una

impresión de la actividad en el sistema nociceptivo. Sobre el

Por un lado, la extensión y el grado de pérdida sensorial mostrarán

la magnitud de la deferencia periférica o el SNC

estructuras que han perdido su entrada de patrón normal.

Las áreas de alodinia e hiperalgesia en neuropatía

el dolor, por el contrario, proporcionan una medida de

las estructuras del sistema nervioso donde los signos

hiperexcitabilidad neuronal. Más adelante

clasificación de alodinia o hiperalgesia de acuerdo con la

Diferentes tipos de estímulos, una visión adicional

ganado en los mecanismos de dolor subyacentes, que pueden

a continuación, ser objeto de distintos tipos de gestión.

Los fármacos existentes son bastante inespecíficos en su modo de

acción154. Esta ciudad no específica limita la posibilidad de

disección de las patofisiologías subyacentes. Sin embargo,

con fármacos nuevos y más específicos, estos subtipos de

la alodinia y la hiperalgesia podrían utilizarse como

en ensayos clínicos.

Colaboradores

TSJ escribió el primer borrador. Tanto TSJ como NBF buscaron estudios y

editado la revisión.

Declaración de intereses

TSJ y NBF han recibido financiación del proyecto EuroPain,

apoyado por la Empresa Común para la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores,

acuerdo de subvención 115007, cuyos recursos están compuestos por

contribución financiera del Séptimo Programa Marco de la Unión

(FP7 / 20072013) y la Federación Europea de

Industrias farmacéuticas y asociaciones de empresas en especie

Contribuciones. TSJ ha recibido ayuda de subvención o honorarios de Pfi zer,

Grünenthal y Astellas, y NBF ha recibido honorarios de Pfi zer

y Grünenthal.

Expresiones de gratitud

Los trabajos de esta revisión forman parte de la Colaboración EuroPain, que

ha recibido el apoyo de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores

Compromiso de subvención 115007, cuyos recursos se

compuesta por la contribución financiera de la Séptima

Programa Marco (FP7 / 2007-2013) y la Federación Europea de

de las industrias farmacéuticas y las empresas de la Asociación en especie

Contribuciones.