RETINOBLASTOMA

DANIEL ANDRÉS FLOREZ ROCHA

RESIDENTE TERCER AÑO
UNISANITAS
2024
 INTRODUCCIÓN

• Neoplasia intraocular más común en edad pediatrica

• Raro despues de primeros 5 años

• Pronóstico dependiente de diagnóstico y tratamiento tempranos

 INTRODUCCIÓN

• Falta de tratamiento – resultados fatales

• Mortalidad importante por tratamiento inadecuado o tardío
• Manifestaciones clínicas tardías
• Leucocoria
• Estrabismo
• Objetivo de manejo evolucionado
• Preservación de la vida – Mejor resultado visual posible
• Multimodal con múltiples posibilidades terapéuticas ( Local – sistémico)
 EPIDEMIOLOGÍA

• Tumor maligno mas frecuente en la infancia

• Canceres en la infancia – 3%
• 1 de cada 15.000 a 18.000 nacidos vivos
• Estimado de 5000 -9000 nuevos casos en todo el mundo
anualmente
• No hay variación entre razas y géneros
• Incidencia ajustada por edad de retinoblastoma en la India es de
1,3 a 12,3 por millón de niños de 0 a 14 años
• Asia y africa – Mayor incidencia y mortalidad
• Variaciones según localizacion sociodemografica
 EPIDEMIOLOGÍA

• Países de ingresos altos (HIC), RB se considera un cáncer curable

• Tasa de supervivencia sin enfermedad del 100 %
• Pronóstico malo en países de ingresos bajos y medianos (LMIC)
• Más del 80 % de los casos globales:
• Asia (53%)
• África (29%)
• América Latina (8%)
• América del Norte (3%)
• Europa (6%)
• Supervivencia global del RB es <30 %
 FACTORES DE RIESGO

• Antecedente Familiar, 95% de riesgo

• 60% no hereditarios-- 24m
• 30-40% hereditarios--12m
• General--5 años
• Escaso consumo de vegetales y frutas durante el embarazo
• Consumo de multivitamínicos: Efecto protector?
• Uso de insecticidas durante el embarazo
• Exposición directa a radiación durante el embarazo
• Infección materna por VPH
• Fertilización in vitro
 PATOGENIA

• 40% RB hereditario
• Bilateral
• Multifocal
• Edad temprana
• Auto. Dominante | H.Familiar
(10%)
• Malignidades secundarias

• 60% RB no hereditario
• Knudson: hipótesis de
los 2 golpes
GEN RB1

Primer gen supresor

tumoral

Cromosoma 13q14

• 27 exones: todos codifican

Proteína RB

• 928 aa  regulador de
replicación
• EXN 13-21: bolsillos A y B
• Inserción, deleción, sustitución
• (-) transcripción: BRG | HDACs,
sitio LxCxE.
• Vía E2F
 GEN RB1

Disfunción o ausencia de proteína RB

• Actividad constante E2F  formación de tumor

RB fosforilados: se liberan HDAC y

BRG  continúa el ciclo celular

Hiperfosforilación  apoptosis

Mutaciones + Inhibición por

oncoproteinas por virus
• SV-40
• ADENOVIRUS
• VPH
 MUTACIONES DEL RB1

TIPOS DE ALTERACIONES
• Rearreglos cromosomales
• Deleciones grandes de exones
• Hipermetilación de regiones promotoras
• Mutaciones de longitud corta
• Sustituciones de nucleóticos únicos

Sin sentido en los exones 2-25

Pruebas genéticas en células sanguíneas / células de tumor

Pruebas para pérdida de heterocigocidad

 MUTACIONES SECUNDARIAS

• Adicional a la pérdida bi-alélica de RB1

• Teoría de los 3 o 4 golpes  progresión tumoral
• Sin estas se puede desarrollar un retinoma/retinocitoma

• 2 de 3 retinoblastomas  amplificación MDM-4/MDM-2  inh P53

• P53 se encuentra en la vía RB a través de P14/Arf (supresor tumoral)
• RETINOBLASTOMAS con RB1 normal
• Amplificación MYCN
• Alteraciones en: BRCA2, CDKN2, TP53/BRCA1
• P16/INK perdido o hipermetilado  altera RB1  represión de E-cadherina
 FORMAS CLÍNICAS

• Bilateral 85% | Unilateral 15%

RETINOBLASTOMA • Multifocal
HEREDITARIO • Edad más temprana: <12 meses

RETINOBLASTOMA • Esporádico
• Unilateral – unifocal – mayor edad: año 2 o 3 de vida
NO HEREDITARIO
• RB BILATERAL (<10%) + Tumores intracraneal primario
RETINOBLASTOMA (pinealoblastoma, ependimoblastoma)
TRILATERAL • Edad: 23-48 meses

NUEVA • No familiar sin mutaciones en RB1

DESCRIPCION DE • Amplificación MYCN (RB1+/+ MYCNA)
• Edad media 4-5 meses | tumores grandes, invasores
UNILATERAL
 PATRONES DE CRECIMIENTO
TUMORAL

ENDOFITICO

• Dentro de la cavidad vítrea

EXOFITICO

• Bajo la retina hacia coroides – esclera – órbita - nop

MIXTO

DIFUSO
SINDROME 13Q
Deleciones muy grandes detectables por cariotipo
Retinoblastoma asociado a
Características faciales dismórficas
Orejas antevertidas
Zona frontal amplia
Filtrum nasal prominente
Nariz corta
Alteraciones esqueléticas
Discapacidad cognitiva variable
 CLINICA

Leucocoria (60%) Estrabismo (20%) Nistagmus Ojo rojo

Necrosis
Masa blanca,
Edad promedio 20 Dolor ocular en isquémica  áreas
elevada, con o sin
meses tumores avanzados de calcificación
siembras vítreas
distrófica
 CASOS TEMPRANOS

• Asintomáticos
• Disminución de agudeza visual
• Nistagmo
• Estrabismo ET
 CASOS INTERMEDIOS

• Ojo Rojo
• Celulitis Aséptica
• Midriasis 3 mm o mayor
• Algunos Avanzados Miosis
• Activación Inmune
• Necrocis por calcificación
 CASOS AVANZADOS

• Proptosis: Extensión Extraescleral

• Buftalmos
• Extensión a Nervio Óptico  SNC
• Metástasis
 HISTORIA NATURAL

• Sin tratamiento es una enfermedad letal: >85%

• Crecimiento ocular, orbitario, periorbitario
• Metástasis a los 12 meses de debut clínico
• Regresión espontánea es extremadamente anecdótica
• Vías de metástasis
• Infiltración directa del nervio óptico  SNC
• Coroides  esclera  órbita
• Espacio subaracnoideo  NOP contralateral y SNC
• Hematógena: cerebro, hueso, pulmones, hígado
• Linfática  conjuntiva, párpados
 EXÁMEN OFTALMOLÓGICO

• Fundoscopía
• Ecografía Ocular
• RM
Luego
• Estadificación
 METÁSTASIS

• Pérdida de peso
• Vómito
• Cefalea
• Déficit neurológico
• Clínica de masa orbitaria
• Linfadenopatía cervical
DIAGNÓSTICO

Historia clínica

Examen físico

Ayudas diagnosticas

Estudio genético
HISTORIA CLÍNICA
EXÁMEN FÍSICO
EXÁMEN FÍSICO
 ECOGRAFIA OCULAR

Sombra acústica
posterior por
calcio
intralesional

Masa irregular

Calcificaciones
finas
 AGF

● Neovascularización, vasos dilatados

y agrandados.
● Llenado vascular normal
● Masa tumoral:Hiper/hipo
fluorescente, fugas.
● Lesión residual (fuga y pooling) o
cicatriz.
● Bajo anestesia general.
● DX diferencial: Enf. Coats (áreas de
no perfusión).
 OCT

Localización del tumor

Detección tumores pequeños invisibles al FDO

Detecta infiltración nervio óptico

Cicatrices

Estructura retiniana posterior a tto

Integridad foveal
 TAC

• Calcificaciones (Característico)
• Infiltración al nervio óptico
(RM
• Grosor N. Óptico)
• Compromiso Orbitario (Mejor
RM)
• RADIACIÓN IONIZANTE.
• Ya no se usan para disminuir
exposición a radiación.
RM CEREBRO Y ÓRBITAS

EVALUAR EXTENSIÓN EXTRAOCULAR

INVASIÓN DEL NERVIO ÓPTICO
Pinealoblastoma en la enfermedad trilateral

Contrastada y supresión grasa

Realiza cada 6 meses hasta los 6 ± 1 año.

T1 Hiperintensas

T2 Hipointensas
 METÁSTASIS

Aspiració
ny
Punción PET-
biopsia de
lumbar SCAN
médula
ósea
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
 TRATAMIENTO

• Principales objetivos en tratamiento de retinoblastoma:

• Erradicación de la enfermedad para prevenir la mortalidad

• Preservación del globo ocular, siempre y cuando no signifique riesgo para la
vida del niño
• Preservación de la mayor visión posible
• Prevención de secuelas tardías → neoplasias subsecuentes
TERAPIAS DE PRIMERA LINEA

Quimioterapia Quimioterapia
sistémica intra arterial

Crioterapia Ablación láser

Braquiterapia Enucleación
 QUIMIOTERAPIA INTRAARTERIAL

• Menos efectos adversos sistémicos

• Administración de altas dosis de quimioterapia dirigida hacia el tumor
• Cánula a través de arteria femoral → ostium de arteria oftálmica
• Medicamentos:
• Melfalan, carboplatino y/o topotecan
• Liberación de medicamento de manera pulsada en 30 minutos
• Anestesia general
• Centro con experiencia
 QUIMIOTERAPIA INTRAARTERIAL

Centros experimentados <5% de Efectos adversos locales Efectos adversos sistémicos

complicaciones
Edema palpebral Alergia al yodo
Ptosis Isquemia o ACV hemorrágico
Madarosis Supresión medular
Disfunción de ME Reacciones cardiorrespiratorias severas
Hemorragia vítrea tardía
Estenosis u oclusión de arteria central de la
retina
Atrofia corioretiniana
Desprendimiento de retina
 Terapia conjunta con intra arteria o sistémica

Manejo de siembras vítreas recurrentes o refractarias

→ éxito de hasta el 100%

QUIMIOTERAPIA Temor de diseminación tumoral por inyección

INTRAVITREA intravítrea

Bajos volúmenes
Disminuir PIO previo
Técnica (paracentesis)
Irrigación de la superficie

No hay consenso en dosis y toxicidad potencial

QUIMIOTERAPIA SISTÉMICA

Indicaciones
• Tumores pequeños foveales previo a terapia
focal
• Tumores grandes con objetivo de preservación
(“quimioreducción”) posterior terapia focal
• Terapia puente en niños pequeños
• Terapia adyuvante post enucleación → alto
riesgo
• RB trilateral o metastásico
 Crioterapia – Fotocoagulación láser

Tumores pequeños (<6mm de diámetro

- <3mm de espesor)

TERAPIA FOCAL DE
CONSOLIDACIÓN Usualmente en terapia
Posterior 2 – 3
conjunta con ciclos
quimioterapia

Regresión tumoral en 6 semanas

(algunos tardan un poco más)
 Indicaciones
• Tumores posteriores al ecuador
• Medios transparentes
• Sin evidencia de siembra
• Tumores <3 mm de diámetro
Láser de argón:
•
LASER •
Longitud de onda de 532 nm
Útil en tumores pequeños
• Mayor absorción en tejido tumoral no pigmentado
• Spot pequeño
• Poder inicial entre 250 y 350 mw
Láser diodo
• Longitud de onda 810nm
• Mejor penetración en EPR intacto por debajo de la
lesion a tartar
• Spot más grande
 LASER

Esquema de tratamiento: Complicaciones:

● Repetir cada 3- 4 semanas ● Siembras tumorales en el vítreo

○ Inmediatamente antes del siguiente
ciclo de quimioterapia.
● Fibrosis y tracción retiniana

● Cada 2- 4 semanas ● Hemorragias

○ Quimioterapia completada
● Quemaduras del iris
● Cada lesión tratada al menos tres veces
 CRIOTERAPIA
TRANSESCLERA
L

● Modalidad destructiva
○ Disrupción por cristales de
hielo en la membrana
celular
● Efecto vaso oclusivo
○ Tumor, retina y coroides
INDICACIONES:
• Tumores pequeños periféricos
• < 3 mm de diámetro
• No siembras vítreas
• Anterior al ecuador
 Indicaciones
• Tumor <8mm de diámetro
• Sin siembras vítreas o subretinianas
• > de 2DD lejos de disco o mácula
BRAQUITERAPIA • Se han tratado tumores con siembras locales <3mm
del margen pero mayor tasa de recurrencia
 EFECTOS ADVERSOS

Neuropatía óptica y retinopatía por radiación

DR

BRAQUITERAPIA HV

Catarata

Glaucoma

Hipoplasia orbitaria

Neoplasias secundarias
 RADIOTERAPIA DE HAZ EXTERNO

• Inicialmente tto de preferencia para preservar el globo

• Altamente efectivo en retinoblastoma activo pero riesgo
de neoplasias secundarias
Indicaciones:
• Técnica de salvamiento de último recurso en falla con
QT intra arterial o intravítrea
• Recurrencia retiniana grande no responde a otra
terapia en ojo único con potencial funcional
• Diseminación orbitaria
 Indicaciones
• Enf. grupo D que ha fallado al tto
• Enf. uni o bilateral del grupo E
• Tumor activo después de complet
ENUCLEACIÓN
• Tumor activo sospechoso + medios opacos
• ar terapia primaria
 • Factores determinantes de terapia inicial
• Tamaño
• Localización
APROXIMACIÓN • Lateralidad
TERAPÉUTICA • Presencia o ausencia de siembras vítreas
• Edad
• Pronóstico visual
• TNM – Clasificación internacional
 • Uni o bilaterales extrafoveales
GRUPO A – B • No siembras subretinianas o
Periféricos vítreas

• Crioterapia
Técnicas • Fotocoagulación láser
TERAPIA INICIAL- focales ✓ • Placa de braquiterapia (menos
TUMORES BAJO RIESGO común)

• Quimioterapia intra arterial o

Compromiso sistémica (disminuir tamaño
macular tumoral previo a láser o crio)
compromiso visual
 • Quimioterapia intra arterial o sistémica
(disponibilidad y preferencia)
Unila • Enucleación → Grupo D pacientes muy
pequeños y compromiso unilateral
teral • < 3meses → Quimioterapia sistémica
con único agente (terapia puente >6-
grup 7kg y permitir canalización arterial)
oC–
D
TERAPIA INICIAL-
TUMORES RIESGO
INTERMEDIO • Enucleación
• Quimioterapia – radioterapia adyuvante
Unila (restos tumorales en nervio o esclera o
teral patología de alto riesgo)

grup
oE
 Bilateral grupo C – D – E en 1 o
ambos ojos
• Terapia focal en ojo menos afectado (tumor
pequeño y extrafoveal) – enucleación en ojo
más afectado – Quimioterapia adyuvante
• Quimioterapia sistémica optimizada por
otras terapias (láser, crioterapia,
braquiterapia, quimioterapia intravítrea)
TERAPIA INICIAL- • Quimioterapia intra arterial bilateral con/sin
TUMORES BILATERALES quimioterapia intravítrea u otras terapias
consolidativas

Tumores bilaterales muy

avanzados
• Si se enuclea un ojo hacer quimioterapia
sistémica o local intentando preservar
segundo ojo
 Raramente se encuentra en el
momento del diagnóstico

Mal pronostico
ENFERMEDAD
METASTÁSICA Terapia multimodal intensiva
• Quimioterapia multi agente a altas dosis
• Radio terapia dirigida a masas grandes
• Terapia de rescate con células madre
hematopoyéticas autólogas
• 60-80% de libre de eventos a 3-5 años
 • No es infrecuente encontrar recurrencias intraoculares
• Depende de tamaño localización y tratamiento previo
• Pequeñas y localizadas
• Láser, crio, braquiterapia, quimioterapia intravítrea
RECURRENCIAS Y • Recurrencias grandes
RESISTENCIAS • Quimioterapia intra arterial y/o sistémica (preservar globo
TRATAMIENTO ocular)
• Enucleación (mal pronóstico visual)
• Quimioterapia intra arterial + quimioterapia intravítrea →
tumores de grupo D ✗ quimioterapia sistémica inicial
• Series con hasta >70% preservación del globo ocular
 PRONÓSTICO

Supervivencia 84% - 95% a 5 años Extensión extraocular = Nuevas técnicas de tratamiento =

Mayor riesgo de
Metástasis: supervivencia 12– 18% mortalidad Mayor preservación del tejido

Pronóstico visual: Tumores secundarios:

- Sigue siendo pobre Ligado a efectos adversos - Sarcoma osteogénico
- Depende de los tratamientos - Sarcoma de tejidos blandos
- Volumen inicial del tumor - Melanomas cutáneos
- Compromiso foveal/N.O. - Tumores cerebrales
 BIBLIOGRAFIA

• Rao, R., & Honavar, S. G. (2017). Retinoblastoma. The Indian Journal of Pediatrics, 84(12), 937–944. doi:10.1007/s12098-017-2395-
0 10.1007/s12098-017-2395-0

• Progress in Molecular Biology and Translational Science (2015) Elsevier Inc. Doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.06.012,Asia-Pac J Ophthalmol
2017;6:197–207

• Mamm Genome. Viana et al. The human retinoblastoma susceptibility gene (RB1): an evolutionary story in primates (2017). Springer.

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