Atrofia Muscular

Espinal
CMN LA RAZA
R1GM MARIO ALBERTO PUENTE TORRES
INTRODUCCIÓN

▪ atrofia muscular espinal (AME)

▪ AR
▪ deleciones o mutaciones en el gen de la neurona motora de
supervivencia (SMN1)
▪ pérdida de neuronas motoras inferiores
▪ médula espinal y en los núcleos del tronco encefálico
 CLASIFICACIÓN
1 de cada 6.000 a 1 de cada
10.000
95% de los individuos afectados
tienen deleciones
homocigóticas
5% restante de pacientes con
AME son heterocigotos
compuestos
variabilidad → presentación
clínica →presencia →gen
adyacente y →, SMN2
pueden producir el transcrito de
ARNm de SMN
SMN2 → más pequeñas del
transcrito de ARNm → de
longitud completa →cantidades
más pequeñas
Diseño de dos objetos con tabla

▪ cuantas más copias de SMN2

existan en un paciente con
AME, más leves serán los
síntomas
▪ 5 o más copias de SMN2
pueden no tener ningún
síntoma
▪ el número de copias de SMN2
no se correlaciona
completamente con el
fenotipo,
 ▪ niños nunca consiguen
sentarse. Tienen gritos débiles
AME tipo 1 y dificultad para manejar las
secreciones orales

▪ primeros meses de edad con

debilidad simétrica
▪ debilidad muscular intercostal,
fasciculaciones de la lengua y
ausencia de reflejos tendinosos
profundos
▪ tienen una sensibilidad norma
retraso en el desarrollo

dismotilidad gastroesofágica y reflujo gastroesofágico

tipo tienen una cognición intacta

 AME TIPO 2

menos grave que la AME tipo 1

cifoescoliosis

▪ 6 y los 18 meses de edad. ▪ conduce a la colocación de

ortesis o a la cirugía.
▪ suelen lograr la capacidad de
sentarse, pero no pueden ponerse
de pie o caminar de forma
independiente
▪ problemas respiratorios, pero son
menos graves
▪ dificultades para la alimentación
 AME TIPO 3

después de los 18

niños afectados consiguen caminar

de forma independiente,

la mayoría pierde esta capacidad

frecuentes la escoliosis, las caídas, el

dolor muscular y articular y la fatiga con
la actividad.
 AME tipo 4

presentarse en la edad
adulta

ser ambulantes durante

décadas, y rara vez
experimentan síntomas
respiratorios o
gastrointestinales

sensoriales interrumpidas, arritmias cardíacas,

defectos vasculares como la necrosis digital distal,
disminución del contenido mineral óseo y
metabolismo anormal de la glucosa- que indican que los niveles bajos de SMN afectan a otros
sistemas orgánicos
Agregar un título de
diapositiva (1)
Agregar un título de diapositiva (4)

Complicaciones
El escaso →retraso del crecimiento, enfermedad pulmonar
restrictiva,→ escoliosis, contracturas de las articulaciones y
dificultades para dormir son complicaciones
Respiratorio. Los niños con AME I y II →
deterioro progresivo de la función
pulmonar →
combinación de músculos respiratorios
débiles, reducción de la distensibilidad
pulmonar → pared torácica,→ reducción
de la multiplicación alveolar

Los problemas gastrointestinales → estreñimiento, retraso en

el vaciamiento gástrico y reflujo gastroesofágico → RX
aspiración.

no ambulatorias con AME II y III →desarrollar obesidad

Ortopédico. La escoliosis, la dislocación de la

cadera y las contracturas articulares son
Metabólico. → acidosis metabólica grave
con aciduria dicarboxílica y concentraciones bajas de carnitina
sérica →períodos de enfermedad intercurrente o ayuno
prolongado

Pronóstico
La disponibilidad de nuevas opciones de tratamiento dirigido
→ cambiará la historia natural → diagnóstico antes de la aparición →
síntomas→ detección del recién nacido,→ junto con las terapias→
disminuirá la morbilidad y la mortalidad
Correlación fenotipo-genotipo
SMN1 . → la gravedad → deleción homocigótica del exón 7 →
observa con aproximadamente la misma
frecuencia en todos los fenotipos.

SMN2 . Pequeñas cantidades (hasta un cuarto) de

transcripciones de longitud completa
generadas por SMN2 producen proteína funcional y dan como
resultado el fenotipo SMA II o
SMA III más leve. El número de copias (dosis) de SMN2
(dispuestas en tándem enconfiguración
cis en cada cromosoma ) varía de cero a cinco (consulte
Genética molecular ). La presencia de
dos copias de SMN2 es aproximadamente un 80% predictivo del
fenotipo SMA I, mientras que la
presencia de cuatro o más copias de SMN2 es
aproximadamente un 88% predictivo de lograr la
capacidad de deambular solo con cuidados de apoyo (SMA III /
IV) [ Calucho et al 2018]. Es
Una sustitución de una sola base - c.859G> C (p.Gly287Arg) - en el exón 7 de SMN2 se ha
identificado como un modificador de la enfermedad que resulta en una enfermedad más
leve [ Prior et al 2009 ]. Esta sustitución crea un nuevo elemento potenciador de empalme
de exón (ESE). El nuevo ESE aumentó la cantidad de inclusión del exón 7 y el número de
transcripciones completas generadas a partir de SMN2 .
En algunas familias raras con mujeres no afectadas que tienen deleciones bialélicas de
SMN1 , la expresión de plastina 3 (codificada por PLS3 en el locus cromosómico Xq23)
fue mayor que en sus contrapartes afectadas por SMA. Se demostró que PLS3 es
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Diagnostico diferencial
 Diagnostico
se establece en un probando con antecedentes de dificultades Individuo sintomático que tiene O BIEN hallazgos atípicos
motoras o asociados con AME
regresión, debilidad muscular proximal, reflejos tendinosos de inicio tardío O AME de inicio infantil que no ha sido tratado
profundos reducidos / ausentes y (ya sea porque no se realizó NBS
evidencia de enfermedad de la unidad motora; Y / O mediante o porque produjo un resultado falso negativo)
la identificación de variantes Historial de dificultades motoras, especialmente con pérdida
patógenas bialélicas en SMN1 en pruebas genéticas de habilidades.
moleculares Proximal> debilidad de los músculos distales
Hipotonía
Areflexia / hiporreflexia
Fasciculaciones de la lengua
Temblor de manos
Infecciones recurrentes de las vías respiratorias inferiores o
bronquiolitis grave en los
primeros meses de vida.
Evidencia de enfermedad de la unidad motora en el
electromiograma

diagnóstico de AME se establece en un probando con
antecedentes de dificultades motoras o
regresión, debilidad muscular proximal, reflejos tendinosos
profundos reducidos / ausentes y
evidencia de enfermedad de la unidad motora; Y / O mediante
la identificación de variantes
patógenas bialélicas en SMN1 en pruebas genéticas
moleculares (ver Tabla 1 ). Los aumentos en
el número de copias de SMN2 a menudo modifican el
fenotipo .
el diagnóstico de AME se confirma en las pruebas genéticas
moleculares
Escenario 1. Resultado anormal del cribado neonatal (NBS)
Cuando los resultados de la NBS sugieren el diagnóstico de
AME, las pruebas genéticas
moleculares de confirmación generalmente incluyen pruebas
de un solo gen . El análisis de
deleción / duplicación dirigido a genes para determinar la dosis
de SMN1 se realiza primero para
el exón 7 de SMN1 . Si está presente una copia del exón 7 de
SMN1 , realice un análisis de
secuencia de SMN1 . Si el exón 7 está presente en ambas
copias de SMN1 , considere otros
diagnósticos (consulte Diagnóstico diferencial ).
Debido a que el análisis de secuencia de SMN1 no puede
determinar si una variante inactivante
putativa está en SMN1 o SMN2 (consulte Genética molecular ),
se requiere uno de los siguientes
para confirmar que la variante está presente en SMN1 :
Establecer que la variante inactivante se ha informado
previamente en SMN1 ; O
Secuenciar un producto de PCR de largo alcance o un subclon
de SMN1 .
Nota: Se puede realizar un análisis de deleción / duplicación
dirigido a genes para determinar el
número de copias de SMN2 para proporcionar información
adicional para la correlación clínica si
Producto genético anormal . La AME puede ser el resultado de un defecto genético en
la
biogénesis y el tráfico de los complejos snRNP espliceosomales. El SMN mutado, como
el que
se encuentra en los individuos con AME, carece de la actividad de regeneración y corte
y
empalme del SMN de tipo salvaje. La SMN reducida reduce la capacidad de las células
para
ensamblar los snRNP, lo que conduce a niveles alterados de componentes
espliceosomales y
defectos en el empalme, y una capacidad alterada para producir ARNm específicos y
sus
proteínas codificadas que son necesarias para el crecimiento y la función celular. No
está claro
cómo un defecto de empalme da como resultado un trastorno específico de la neurona
motora
seguimiento
Tratamiento de las manifestaciones
Las personas con AME se
evalúan al menos cada
seis meses; los niños más
débiles son
evaluados con mayor
frecuencia.
 Manejo del embarazo

las mujeres con AME pueden tener una mayor tasa de parto
prematuro
(27%) y necesidad de cesárea (41%)
La dificultad respiratoria grave con hipercapnia
materna e hipoxemia se atribuyó a un mortinato a las 26
semanas de gestación

Las mujeres con AME también pueden

experimentar un empeoramiento persistente de su debilidad
muscular general después del parto
(32%)

Debido al riesgo de insuficiencia respiratoria, se recomienda

que las mujeres con
trastornos neuromusculares, incluidas aquellas con AME,
obtengan la función pulmonar basal
antes de quedar embarazadas, con un seguimiento frecuente
durante el embarazo
 Terapias en investigación
Enfoques terapéuticos dirigidos a SMN2 . Los
enfoques terapéuticos en esta categoría
tienen
como objetivo alterar el empalme de SMN2
para aumentar la proporción de
transcripciones que
contienen el exón 7 y, por lo tanto, aumentar
la proteína SMN de longitud completa. Los
oligonucleótidos antisentido son moléculas
de ARN monocatenarias diseñadas
específicamente
para dirigirse a secuencias complementarias
en el transcrito SMN2 que conducen a la
inclusión
del exón 7.
Enfoques independientes de SMN. También se están
investigando moléculas dirigidas a
aumentar la fuerza muscular en individuos con AME. CK-107 es
un activador del complejo de
tropinina propuesto para aumentar la producción de fuerza
muscular [ Andrews et al 2018 ]. Esta
molécula se está estudiando en un ensayo de fase II
( NCT02644668 ) en personas con AME II-
IV. La prueba ha completado recientemente la inscripción; los
resultados aún no están
disponibles.
Un inhibidor de miostatina SRK-015 ha iniciado recientemente
la inscripción en un ensayo de
fase II ( NCT03921528 ) en aquellos con AME II o III
 Asesoramiento genetico
Padres de un probando
Aproximadamente el 98% de los
padres de un niño afectado son
heterocigotos (es decir,
portadores de una variante
patógena de SMN1 ).
Aproximadamente el 2% de los
padres no son portadores de una
variante patógena de
SMN1 , ya que su hijo afectado
tiene una variante patógena de
novo [ Wirth et al 1997 ]. La
mayoría de las variantes
patogénicas de novo son de origen
paterno [ Wirth et al 1997 ].
Los heterocigotos son
asintomáticos y no tienen riesgo
de desarrollar el trastorno.
Hermanos de un probando
En el momento de la concepción, cada hermano de un
individuo afectado tiene
aproximadamente un 25% de probabilidades de estar
afectado, aproximadamente un 50%
de probabilidades de ser un portador asintomático y
aproximadamente un 25% de
probabilidades de no ser afectado y no ser portador.
Nota: El riesgo de recurrencia en los hermanos es el mismo (es
decir, ~ 25%) si uno de los
padres del probando tiene un genotipo [2 + 0] SMN1 (ver
Detección de portador ) y el otro
padre tiene una deleción del exón 7 de SMN1 [1 + 0 ] o variante
intragénica SMN1 .
La descendencia de un individuo
con AME son heterocigotos
obligados para una variante
patógena de SMN1 . Otros miembros de la familia. Cada hermano de los padres del
A la pareja reproductora no probando tiene un riesgo del
relacionada de un individuo con 50% de ser portador de una variante patógena de SMN1 .
AME se le debe ofrecer una
prueba de portador . Si la pareja
muestra al menos dos copias de
SMN1 , la pareja tiene una
probabilidad de una en 670 de ser
portadora (teniendo en cuenta la
frecuencia del 2% de
dos copias de SMN1 en el mismo
cromosoma y el pequeño riesgo
de una variante patógena
de SMN1 intragénica ). Por lo
tanto, el riesgo de que una pareja
así tenga un hijo afectado
es de uno entre 1.340.
 Interpretación de los resultados de las pruebas de portadores
Detección de portador Aproximadamente el 6% de
los padres de un niño con AME resultante de una deleción
homocigótica de SMN1 tienen
resultados normales de las pruebas de dosificación de SMN1
por las dos razones siguientes:
Aproximadamente el 4% de los portadores tienen dos copias
Las pruebas genéticas moleculares para determinar el estado
de SMN1 en un solo
de portador se recomiendan para: cromosoma [ McAndrew et al 1997 ]. Estos individuos
Padres de más de un niño con AME confirmada portadores con dos copias de SMN1
molecularmente; en un cromosoma (un genotipo [2 + 0] ) son diagnosticados
erróneamente como no
portadores por la prueba de dosificación de SMN1 (es decir, u
Los padres de un niño con AME confirmada molecularmente resultado de prueba falso
que representa un caso negativo). Un bloque de haplotipo específico se asocia con un
simplex (es decir, una sola ocurrencia en una familia); genotipo [2 + 0] en la
Padres de un niño con sospecha de AME pero no confirmada población judía asquenazí [ Luo et al 2014 ] y en individuos
molecularmente; negros de ascendencia
Personas que no tienen antecedentes familiares de AME (ver africana subsahariana [ Verhaart et al 2017 ].
Detección de población ) que La deleción de novo del exón 7 de un alelo SMN1 ocurre en el
son parejas reproductivas de portadores conocidos. 2% de los individuos con
AME; por lo tanto, solo uno de los padres es portador .
En padres de un niño fallecido con sospecha de AME pero no En la población panétnica de Estados Unidos, la frecuencia
confirmada molecularmente. portadora calculada a priori es
La detección de
portadores para personas de las que no
En la población general, la mayoría de las personas tienen una
se sabe que tengan antecedentes
copia de SMN1 en cada
familiares de AME
cromosoma (configuración [1 + 1]); sin embargo, alrededor del
requiere un análisis de la dosis de SMN1 .
5% -8% de la población tiene dos
Si se determina que un individuo de este
copias de SMN1 en un solo cromosoma y una deleción en el
tipo tiene al
otro cromosoma, conocida como
menos dos copias de SMN1 , la
configuración [2 + 0]. Los individuos negros de ascendencia
probabilidad de ser portador es de
africana subsahariana tienen una
aproximadamente 1/670
mayor proporción de la configuración [2 + 0] y tienen una tasa
de detección más baja (70%) que
otras poblaciones [ Verhaart et al 2017 ]. Las personas con una
configuración [2 + 0] SMN1
tendrán un resultado de detección de portador falso negativo
con las formas más comunes de
prueba de portador .