Restoring SMN Expression: An Overview of the Therapeutic Developments for the Treatment

of Spinal Muscular Atrophy

La atrofia muscular espinal proximal (SMA, por sus siglas en inglés) es uno de los trastornos
genéticos hereditarios más comunes, con una prevalencia de 1 de cada 11,000 nacimientos y
una frecuencia de portadores de 1 de cada 40 a 1 de cada 60 [1]. La SMA se caracteriza
principalmente por la degeneración de las neuronas motoras alfa ubicadas en el cuerno
anterior de la médula espinal. En su forma más grave, la enfermedad se manifiesta antes de los
6 meses de edad en los bebés y provoca debilidad muscular, pérdida de la función bulbar,
dificultades respiratorias y la incapacidad de sentarse de forma independiente. Los músculos
proximales del cuerpo se ven principalmente afectados en la SMA de inicio temprano, lo que
conlleva a un rango de movilidad muy limitado [2,3]. Los bebés también sufren de dificultades
respiratorias y finalmente fallecen antes de los 2 años de edad [4]. La SMA es causada por
mutaciones en el gen 1 de supervivencia de la neurona motora (SMN1), que desempeña un
papel importante en el funcionamiento adecuado de las neuronas motoras al ayudar en el
ensamblaje de complejos de ribonucleoproteínas pequeñas (snRNPs, por sus siglas en inglés)
[5]. El producto traducido SMN es una proteína esencial de 30 kDa que se expresa en casi
todas las células, tanto en el núcleo como en el citoplasma.

La pérdida de SMN en la maquinaria celular resulta en una reducción de la expresión de la

proteína SMN, lo que conduce a la degeneración de las neuronas motoras y a una debilidad y
atrofia muscular progresiva [6-8]. Los seres humanos poseen un parálogo de SMN1 llamado
SMN2, que se origina por la duplicación intracromosómica de 5q13. El SMN2 centrómero
difiere críticamente del SMN1 telomérico en la posición de pares de bases 840, una sustitución
de C a T que excluye finalmente el exón 7 de aproximadamente el 90% de los transcritos de
ARNm de SMN2 [9]. Estos transcritos que carecen del exón 7 producen niveles muy bajos de
proteína SMN porque son inestables y, por lo tanto, se degradan rápidamente. La gravedad de
la enfermedad se correlaciona inversamente con los niveles de proteína SMN y el número de
copias de SMN2 [10].

Es afortunado que ahora tengamos algunos enfoques que han resultado en la aprobación de la
FDA para el tratamiento de la SMA. Aquí nos centraremos en varios enfoques para restaurar el
SMN, incluyendo el uso de ácidos nucleicos sintéticos llamados oligonucleótidos antisentido
(AON) para la modulación del empalme, moléculas pequeñas y terapia génica de reemplazo de
genes mediada por vectores adenoasociados. En la actualidad, hay tres tratamientos
aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que están dirigidos a
aumentar la producción de proteína SMN. El primer tratamiento aprobado es un medicamento
AON conocido como nusinersen (nombre de marca Spinraza) que se dirige a una región
silenciadora en la región intrónica del gen SMN2, proporcionando así estabilidad a los
transcritos y evitando su degradación [11]. Nusinersen está aprobado para todos los tipos de
SMA y se administra por vía intratecal mediante punciones lumbares en el líquido
cefalorraquídeo (LCR). Los pacientes reciben hasta siete inyecciones en el primer año de
tratamiento, seguidas de dosis de mantenimiento cada 4 meses. Aunque se ha logrado el
primer avance exitoso para el tratamiento de la SMA, los costos exorbitantes del tratamiento y
los efectos secundarios adversos siguen planteando desafíos significativos. La terapia génica
basada en vectores virales (Zolgensma, onasemnogene abeparvovec-xioi) para la SMA fue
aprobada por la FDA en 2019 para administrar una copia funcional del ADNc de SMN como una
administración intravenosa única a pacientes menores de 2 años [12]. Los efectos a largo plazo
de la sobreexpresión de SMN y la respuesta inmunitaria al vector viral han planteado
preguntas sobre la seguridad de la terapia génica para la SMA. Además, los pacientes con SMA
de inicio tardío (>2 años) no son elegibles para este tratamiento. Actualmente se esperan los
resultados de ensayos clínicos que aborden estas preocupaciones. El tercer medicamento
aprobado se conoce como risdiplam (nombre de marca Evrysdi) y fue desarrollado por Roche,
PTC Therapeutics Inc. y la Fundación SMA [13]. Es un modificador del empalme del ARN
dirigido al SMN2 disponible por vía oral, que recibió su aprobación en agosto de 2020 para
pacientes de 2 meses en adelante. Tiene la ventaja sobre nusinersen de evitar por completo
las inyecciones invasivas sin toxicidad aparente. La eficacia a largo plazo de risdiplam aún está
por investigarse. La Tabla 1 resume los tratamientos aprobados actualmente para la SMA. En la
actualidad, los investigadores también están evaluando la posibilidad de terapias combinadas
para promover una mayor eficacia y una mejor protección contra los efectos debilitantes de la
enfermedad.
2. SMA: Background

La SMA fue descrita por primera vez por Guido Werdnig en 1891 cuando presentó un caso de
debilidad muscular en dos hermanos lactantes (10 meses), seguido de otros siete casos
reportados por Johan Hoffmann entre 1893 y 1900 [14,15]. La forma más grave de SMA
también se conoce como "síndrome de Werdnig-Hoffmann". Una forma más leve de SMA
(enfermedad de Kugelberg-Welander) fue descrita brevemente en la década de 1950 por
Wohlfart, Fez y Eliasson, y en profundidad por Kugelberg y Welandar [15]. Los pacientes eran
ambulatorios y tenían una supervivencia prolongada. Todos los casos presentaban signos de
degeneración de las células del cuerno anterior de la médula espinal, junto con debilidad
muscular proximal que afectaba a la musculatura axial, intercostal y bulbar [14,15]. La segunda
mitad del siglo XX se caracterizó por la variabilidad en la gravedad de la SMA observada en los
pacientes. Surgió una controversia con respecto a la caracterización de la SMA como formas
infantil, juvenil y adulta, ya que representaban tanto enfermedades únicas como múltiples
[14]. Esto finalmente llevó a la formación de un esquema de clasificación en el Consorcio
Internacional de Atrofia Muscular Espinal (patrocinado por la Asociación de Distrofia Muscular)
en 1991 [16]. Este esquema presentaba tres tipos de SMA basados en el nivel más alto de
función motora (sentarse o ponerse de pie), junto con la edad de inicio de la enfermedad.
Posteriormente, se agregó una SMA tipo 4 para incluir casos de inicio en la edad adulta y una
SMA tipo 0 para pacientes con inicio prenatal de la SMA y fallecimiento en unas pocas semanas
[14]. Este esquema de clasificación de la SMA proporcionó un pronóstico útil de la enfermedad
y todavía es relevante hoy en día para el tratamiento. La Tabla 2 resume la clasificación de la
SMA basada en el número de copias de SMN2.
3. SMA: Molecular Characteristics

A pesar de los fenotipos y la gravedad variables observados en los pacientes con SMA, el factor
genético causal se ha localizado en el mismo locus del cromosoma 5q11.2-13.3, lo que llevó a
la identificación del gen SMN1 como el gen causante de la SMA en 1994 por Melki y sus
colegas [17,18]. SMN1 ocupa una región de duplicación de 500 kb que surgió a partir de un
ancestro primates humano-chimpancé [19]. Debido a un alto número de repeticiones, este
locus es inestable y se elimina en la mayoría de los pacientes con SMA [20]. Un evento de
divergencia condujo a la formación del gen humano específico SMN2, un parálogo del gen
SMN1. La principal diferencia entre estos parálogos es una transición de C a T en el exón 7 del
gen SMN2, lo que resulta en transcritos de ARNm inestables que se degradan rápidamente. La
proteína SMN traducida a partir de estos transcritos de SMN2 no puede compensar
completamente la pérdida de SMN1 en los pacientes con SMA, como se muestra en la Figura 1.
La proteína SMN, codificada por los genes SMN1 y SMN2, está presente de forma ubicua en
todas las células del cuerpo con diversas funciones identificadas, incluyendo la regulación
transcripcional, la regeneración de la telomerasa y el tráfico celular. La proteína SMN (38 kDa;
294 aminoácidos de longitud) está conservada evolutivamente en los seres humanos. La
proteína SMN forma un complejo con Gemins2-8 en el citoplasma y en cuerpos nucleares
discretos llamados "gems" [21,22]. El complejo es responsable de la biogénesis de los snRNP
del spliceosoma y del empalme del pre-ARNm [23]. El complejo SMN se ve alterado en las
células y tejidos de los pacientes con SMA, lo que a su vez conduce a anomalías generalizadas
de empalme [24]. Además, estudios recientes también han ilustrado el papel de SMN en
diversas funciones como la autofagia, la homeostasis celular, la transducción de señales, la
reparación de ADN y la recombinación [25]. La proteína SMN ubicua mantiene niveles más
altos de expresión en las etapas gestacionales y neonatales del desarrollo más allá del sistema
neuromuscular, seguido de una disminución con la edad [20]. Sin embargo, las neuronas
motoras de la médula espinal continúan expresando altos niveles de SMN a lo largo de su vida
y, por lo tanto, son las más susceptibles a la pérdida de SMN en el fenotipo de la enfermedad.
4. Therapeutic Targets
4.1. SMN-Dependent Therapies

El fenotipo de SMA surge de una reducción drástica en los niveles de SMN en las células tanto
del sistema nervioso central como del sistema nervioso periférico (CNS, PNS). Dado que los
niveles de SMN disminuyen con la edad en la mayoría de las especies, el momento de la
intervención desempeña un papel crucial en determinar el éxito de las estrategias de
tratamiento. El gen SMN2, que es único en los humanos, proporciona una prometedora
oportunidad de aumentar los niveles de SMN mediante la modificación del empalme del exón
7 o el aumento de la transcripción de SMN2 [20].
4.1.1. Antisense Oligonucleotide (AON)-Based Treatment for SMA

Se descubrió un elemento llamado silenciador de empalme intrónico N1 (ISS-N1), ubicado

aguas abajo del sitio de empalme 5' (ss) del exón 7 de SMN2, por Singh et al. [30]. Este
elemento de 15 nucleótidos (nt) mostró efectos inhibitorios en la inclusión del exón 7 durante
el empalme. La eliminación o enmascaramiento de la región ISS-N1 mediante el uso de AONs
promovió la inclusión del exón 7 en la mayoría de los transcritos de SMN2 [31]. Los AONs son
moléculas de cadena simple similares al ADN que se estudian ampliamente para manipular la
expresión génica mediante la hibridación con factores de empalme del ARNm [32]. Los AONs
están diseñados de forma complementaria a secuencias intrónicas o exónicas y pueden
interrumpir o mejorar el empalme del objetivo. En el contexto de la SMA, estos AONs que
apuntan a ISS-N1 evitan el reclutamiento de la proteína de unión nuclear heterogénea A1
(hnRNP A1) a ISS-N1, mejorando así la inclusión del exón 7 y aumentando los niveles de SMN
[31]. El descubrimiento de ISS-N1 resultó ser un hito en la búsqueda de una cura para la SMA,
ya que este concepto se aplica a la mayoría de los pacientes con SMA. Esto elimina la
necesidad de tratamientos personalizados para los pacientes [3].

Los AONs con una química de metoxietilo en posición 2 (MOE) y una estructura de
fosforotioato que apuntan a ISS-N1 mejoraron la inclusión del exón 7 y, por lo tanto,
aumentaron los niveles de SMN en fibroblastos de SMA y varios modelos de ratones. En los
estudios iniciales, se observó que los AONs con esta química incrementaron los niveles de SMN
tanto en fibroblastos cultivados como in vivo en ratones que fueron inyectados
intravenosamente con el AON [33]. El principal obstáculo que dificultó el éxito de la
administración de AONs in vivo en estudios preclínicos fue la incapacidad de penetrar la
barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés). Esto se superó por primera vez en un
estudio dirigido por Williams J et al., quienes demostraron que la administración
intracerebroventricular (ICV) repetida de otra química de AON, 20-O-metil (20OMe), aumentó
los niveles de SMN en los tejidos del sistema nervioso central (CNS) en un modelo de ratón
SMA SMND7 (SMND7+/+; SMN2 +/+; Smn􀀀/􀀀) [34]. Estudios liderados por Hua et al. y Passini
M et al. demostraron la administración eficaz de AONs MOE que apuntan a la misma secuencia
ISS-N1 en el cerebro y la médula espinal utilizando inyecciones ICV [35,36]. Sin embargo,
estudios posteriores también destacaron la importancia de la restauración periférica de SMN
utilizando MOE, lo cual contribuye a una mayor supervivencia [37].

El campo de los AONs está evolucionando rápidamente y se concibió una nueva química con
un anillo de morfolino por James E. Summerton (Gene Tools) [38]. Estos AONs, también
conocidos como PMO (oligómero de morfolino de fosforodiamidato), se han estudiado
ampliamente para trastornos neuromusculares. Los PMOs son eléctricamente neutros y tienen
una mayor estabilidad con una toxicidad mínima. Debido a una unión de fosforodiamidato,
estos AONs son eléctricamente neutros [39,40]. Esto les brinda la oportunidad de ser
conjugados con péptidos para una entrega mejorada y una mayor absorción en los tejidos
[39,40]. En relación con la SMA, Porensky et al. compararon la eficacia del PMO de morfolino
HSMN2Ex7D (-10, -29) utilizando las vías de administración ICV, intravenosa (vena facial) o
combinada (vena facial, ICV) a diferentes dosis (alta: 81 µg/g, media: 54 µg/g, baja: 27 µg/g) y
demostraron una supervivencia dependiente de la dosis que se correspondía con un aumento
en los niveles de SMN2 en el modelo de ratón SMND7 [41]. Observaron resultados
sorprendentes con una sola administración ICV del PMO, pero los resultados fueron similares
en las vías intravenosa y combinada. Con los datos prometedores presentados por varios
grupos de 2009 a 2012, otro grupo presentó un estudio en el que compararon tres PMOs con
longitudes variables (secuencias de 18, 20 y 25 mer) en dos dosis (20 µg/g y 40 µg/g) utilizando
las vías ICV, intravenosa (IV) o dos inyecciones sistémicas repetidas (intravenosa con
subcutánea/intraperitoneal) [42]. Este grupo utilizó el modelo de ratón taiwanés severo
(FVB.Cg-Tg(SMN2)2Hung Smn1tm1Hung/J) creado por Hsieh-Li y colegas [43]. Lo interesante
de destacar es que una sola dosis intravenosa de 40 µg/g del PMO más largo (PMO25)
prolongó mejor la supervivencia que tanto la única dosis ICV como las inyecciones sistémicas
repetidas a la misma dosis. Ambos grupos (Porensky et al. y Zhou et al.) enfatizaron la
superioridad de los AONs de morfolino debido a una menor toxicidad, un aumento de la Los
niveles de SMN y la supervivencia prolongada [41, 42]. Se especuló que la naturaleza
permeable de la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) facilitaba la
restauración de SMN en los tejidos del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés).
Aunque la superioridad de las vías de administración seguía siendo controvertida, Nizzardo et
al. investigaron diferentes dosis y vías de administración del mismo PMO de 25 mer estudiado
por Zhou et al. en el objetivo ISS-N1 [44]. Contrario a los resultados anteriores, enfatizaron la
necesidad de un tratamiento combinado de administración ICV y periférica de los morfolinos
en el modelo de ratón SMND7, aunque la supervivencia fue similar a estudios anteriores con
una sola dosis ICV [44]. Sin embargo, todos los estudios destacaron los beneficios de los PMOs
para el tratamiento. La superioridad de los PMOs se ve reforzada por la aprobación de varios
AON basados en PMO para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD), como
eteplirsen, golodirsen, viltolarsen y casamirsen [45, 46].

Como se mencionó anteriormente, los PMOs neutrally charged les brindan la oportunidad de
ser conjugados con péptidos penetrantes en células (CPPs, por sus siglas en inglés) para una
entrega mejorada [39,40]. Los CPPs no son algo descubierto recientemente; fueron
identificados a fines de la década de 1980 [38]. Los CPPs tienen menos de 30 aminoácidos de
longitud y pueden tener carga positiva, negativa o neutra, lo que facilita su capacidad para
mejorar la captación/internalización de la carga en las células objetivo [47]. El primer CPP fue
una secuencia de 9 aminoácidos expresada en la proteína transactivadora (TAT) [48,49]. Los
CPPs conjugados a los PMOs luego se estudiaron ampliamente en el contexto de trastornos
neuromusculares para entregar eficientemente los PMO a los tejidos del sistema nervioso
central (CNS) [50,51]. La mayoría de los CPPs son catiónicos, lo que los hace prácticamente
imposibles de conjugarse con PMOs cargados negativamente [47]. Aquí es donde entran en
juego los PMOs neutrally charged, como los PMOs o los péptidos nucleicos (PNAs, por sus
siglas en inglés). En el contexto de la distrofia muscular de Duchenne (DMD), los péptidos ricos
en arginina conjugados a PMOs de saltos de exones aumentaron significativamente los niveles
de distrofina en los tejidos musculares esqueléticos en modelos de ratón de DMD [52-56]. Una
nueva tecnología de entrega de péptido de internalización de PMO (Pip) mostró una captación
prometedora en los músculos cardíacos vitales y de difícil penetración [50,57]. Uno de los
péptidos de la familia Pip, llamado Pip6a, cuando se conjugó directamente con un morfolino
utilizando una administración sistémica, aseguró la restauración de los niveles de SMN en todo
el cuerpo, prolongó la supervivencia y rescató el fenotipo [58]. Aprovechando las ventajas de
los CPPs conjugados a los PMOs, incluyendo la mejora de la captación celular, la penetración
de la barrera hematoencefálica (BBB) podría extenderse a varios otros trastornos
neurodegenerativos, como la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS)
o la enfermedad de Parkinson, que requieren terapia antisentido dirigida a diferentes regiones
del cerebro y la médula espinal [59-63].
4.1.2. Nusinersen—First Approved AON for SMA

Estudios fundamentales realizados por Passini et al. en ratones con SMA demostraron un
aumento exitoso en los niveles de SMN que podría superar aún más los defectos genéticos
observados en la SMA [36]. Esto, junto con varios otros estudios preclínicos, abrió el camino
para los ensayos clínicos de fase 1 de nusinersen patrocinados por Biogen e Ionis
Pharmaceuticals [36,64]. Para hibridarlo con ISS-N1, el nusinersen se sintetiza como una
secuencia de 18 nucleótidos TCACTTTCATAATGCTGG, que interrumpe el hnRNP y promueve la
inclusión del exón 7 de SMN2 [35,65,66].

La fase I de los ensayos clínicos incluyó a 28 pacientes con SMA de entre 2 y 14 años de edad
que recibieron una sola administración intratecal a través de una punción lumbar en el líquido
cefalorraquídeo [66]. Los datos de la fase I indican que el fármaco se pudo administrar sin
efectos adversos graves, lo que impulsó el paso a la fase II, que fue un estudio de escalada de
dosis sin enmascaramiento. En este estudio, se inscribieron un total de 20 lactantes de entre 3
semanas y 7 meses de edad. Recibieron inyecciones intratecales de 6 mg o 12 mg del fármaco
en los días 1, 15, 85 y 253, con dosis de seguimiento cada 4 meses [11,64,67]. Se observaron
mejoras modestas en los hitos motores en 16 lactantes, lo que alentó aún más la realización de
una fase III. Los resultados motores se midieron utilizando el Hammersmith Infant Neurological
Exam-Part 2 (HINE-2) y el Children's Hospital of Philadelphia Test of Neuromuscular Disorders
(CHOP INTEND).

Un estudio de fase III aleatorizado y doble ciego (ENDEAR, NCT02193074) contó con la
participación de 121 pacientes que recibieron 12 mg de nusinersen administrado en los días 7,
15, 29, 64, 183 y 302 [11]. Los puntos finales primarios incluyeron el logro de hitos motores y
la supervivencia sin eventos. El análisis de resultados intermedios junto con datos de otros
ensayos condujo a la aprobación de nusinersen (nombre comercial Spinraza) como el primer
medicamento para todos los tipos de SMA fue otorgada por la FDA el 23 de diciembre de 2016,
basada en los resultados del estudio de fase III ENDEAR. Otro estudio de fase III, doble ciego y
controlado con placebo (CHERISH), involucró a 126 bebés con SMA tipo 2 a los que se les
administraron 12 mg de nusinersen. Se observó un aumento significativo en las puntuaciones
de hitos motores (usando la Escala Funcional Motora de Hammersmith - HFMSE) que se
evaluaron durante 15 meses [11].

Un estudio de fase II reclutó a 17 bebés pre-sintomáticos (NURTURE, NCT02386553) que

fueron identificados a través de un programa piloto de detección neonatal o diagnosticados
debido a hermanos con SMA. Los resultados provisionales de este estudio revelaron que el
tratamiento con nusinersen es más eficaz cuando se administra antes del inicio de la
enfermedad [68]. Una evaluación de seguridad de 4 años del estudio NURTURE y un estudio de
extensión de fase III de etiqueta abierta (SHINE, NCT02594124) no revelaron preocupaciones
importantes de seguridad relacionadas con toxicidad hepática, y los efectos secundarios
comunes observados estaban asociados con infecciones del tracto respiratorio superior y
fiebre [69]. Otro estudio reveló que la administración intratecal de nusinersen en pacientes
con SMA tipo 2 y 3 fue bien tolerada y segura a pesar de obstáculos como la escoliosis que
dificultan la administración [70,71].

Nusinersen mejora la debilidad muscular, restablece la conexión de las neuronas motoras con
el músculo y aborda en cierta medida los problemas respiratorios. Sin embargo, los pacientes
con SMA tipo 1 y 2 todavía dependen ocasionalmente de la respiración asistida (ventilación no
invasiva, NIV) ya que no pueden respirar de forma independiente [72]. Actualmente,
nusinersen se administra mediante inyecciones intratecales repetidas a una dosis de 12 mg.
Las inyecciones intratecales son, de hecho, complicadas, y sería ventajoso reducir la frecuencia
de las inyecciones aumentando la dosis. Un estudio clínico aleatorizado, doble ciego e
intervencionista de fase II-III llamado DEVOTE (NCT04089566) está probando dosis más altas
de nusinersen en este sentido para reducir la frecuencia de las inyecciones en el futuro [73].
Los resultados de este estudio aún no están disponibles, ya que aún está en curso. El éxito de
nusinersen se ve obstaculizado por la escasa penetración de la barrera hematoencefálica
debido a su composición química, lo que ha llevado a la evaluación de alternativas como los
morfolinos conjugados con CPP, que ahora se están evaluando para dirigirse tanto a los tejidos
sistémicos como al sistema nervioso central [58].
4.1.4. Onasemnogene Abeparvovec: Approval

La investigación preclínica sobre terapia génica del gen SMN (AVXS-101, Zolgensma,
onasemnogene abeparvovec-xioi) sentó las bases para la investigación clínica en pacientes con
SMA utilizando el enfoque de administración scAAV9. Con la idea de un enfoque de
tratamiento en todo el cuerpo, se llevó a cabo un estudio de fase I, En un estudio no
aleatorizado de fase I, se inscribieron 15 pacientes que recibieron intravenosamente una dosis
baja de 6.7 x 10^13 vg/kg (n = 3) o una dosis más alta de 2 x 10^14 vg/kg (n = 12) del gen
AAV9-SMN bajo el control de un promotor híbrido CMV/CBA (NCT02122952) [78]. El resultado
principal fue evaluar la toxicidad relacionada con el tratamiento, mientras que el resultado
secundario fue determinar si los pacientes tratados necesitaban soporte respiratorio durante
≥16 horas al día continuamente durante ≥2 semanas en ausencia de una enfermedad aguda
reversible, excluyendo la ventilación perioperatoria o la muerte. La cohorte que recibió la dosis
más alta también mostró un rápido aumento en la puntuación de los hitos motores (escala
CHOP-INTEND), donde la mayoría de los pacientes se sentaron sin asistencia, se voltearon y se
alimentaron oralmente, y dos de ellos incluso pudieron caminar de manera independiente [78-
80]. Las enzimas hepáticas elevadas se atenuaron con el tratamiento de prednisolona. Un
ensayo de fase III, abierto y de intervención (STRIVE, NCT03306277) con 22 pacientes con SMA
tipo 1 (menores de 6 meses) recibieron una dosis intravenosa de onasemnogene [12,81]. De
los 22 pacientes, 19 completaron el estudio. Los criterios de valoración principales fueron
sentarse sin ayuda durante 30 segundos a los 18 meses de edad y, si esto era estadísticamente
significativo, el criterio de valoración co-primario fue la supervivencia sin eventos determinada
por la ventilación permanente (traqueostomía) o ≥16 horas al día continuamente durante ≥2
semanas en ausencia de una enfermedad aguda reversible. El resultado secundario fue la
capacidad de prosperar, es decir, recibir alimentos por vía oral sin soporte mecánico, la
capacidad de tragar líquidos y mantener el peso. Diez de los veintidós participantes
desarrollaron eventos adversos graves, mientras que los 22 participantes desarrollaron efectos
adversos no graves. El cincuenta por ciento de los 22 pacientes se sentaron de forma
independiente, el 76% de los 21 pacientes logró controlar la cabeza y aproximadamente el 41%
de los 22 pacientes pudieron voltearse [81].

Además de la administración intravenosa de terapia génica, otro ensayo clínico tenía como
objetivo estudiar la administración intratecal de onasemnogene como candidato terapéutico
para tratar a pacientes con SMA más leve (tres copias de SMN2). Este ensayo STRONG
(NCT03381729) fue un estudio de fase I, abierto, que comparó diferentes dosis de terapia
génica (6.7 x 10^13 o 1.2 x 10^14 o 2.4 x 10^14 vg/kg) en 51 pacientes. Sin embargo, este
estudio fue suspendido debido a preocupaciones de seguridad que se plantearon de forma
independiente en estudios relacionados con la toxicidad en primates no humanos [82].
Actualmente se esperan los resultados de dos ensayos de fase III por separado que han
reclutado pacientes con SMA tipo 1 con una o dos copias de SMN2 (NCT03837184) y que
tienen pacientes presintomáticos con dos o tres copias de SMN2 (NCT03505099). Estos
ensayos clínicos nos proporcionarán una mejor perspectiva sobre la eficacia de la terapia
génica y el momento adecuado para intervenir. Hasta la fecha, onasemnogene está aprobado
como un fármaco intravenoso único (1.1 x 10^14 vg/kg) para todos los tipos de SMA por
debajo de los 2 años de edad [82]. Aunque esta terapia es nada menos que un milagro para la
comunidad de SMA, especialmente para los bebés con SMA tipo 1, nuevos estudios están
planteando el hecho de que la sobreexpresión de SMN, especialmente en el circuito
sensoriomotor, puede conducir a una ganancia tóxica de función [83]. Un estudio mostró que
la administración sistémica de una variante de AAV9 que lleva SMN indujo toxicidad grave,
ataxia y defectos proprioceptivos en lechones, pero no déficits motores manifiestos en
primates no humanos [84]. Se observó daño neuronal, incluyendo alteraciones
transcriptómicas en el ganglio raquídeo dorsal (DRGs), agregación citoplásmica de SMN,
reducción en el número de neuronas motoras y neurodegeneración de inicio tardío después de
la administración intratecal de AAV9-SMN [84]. Estos estudios sirven como un marco
conceptual para el tratamiento existente para explicar posibles efectos adversos imprevistos
en el futuro que no necesariamente están asociados con AAV9 [83,84]. La neurodegeneración
de inicio tardío puede seguir a los beneficios clínicos tempranos en pacientes con SMA
tratados con scAAV9-SMN. Estudios de seguimiento pueden resaltar la adición de
interruptores de "encendido/apagado" para combatir circunstancias imprevistas de toxicidad
neuronal [83]. Un estudio de seguimiento a largo plazo (NCT03421977) del estudio de fase 1
completado (NCT02122952) está actualmente activo y garantizará el monitoreo de seguridad
de los pacientes durante hasta 15 años. Se estima que este estudio se completará en
diciembre de 2033.
4.1.6. Risdiplam (Evrysdi): Small-Molecule Compound for SMA

El descubrimiento del 'compuesto 2' de la serie de piridopirimidinona por Ratni et al. (RG7800,
RO6885247) llegó a ensayos clínicos como el primer fármaco activo por vía oral. Se
administraron dosis orales únicas a hombres sanos en un estudio de dosis ascendentes únicas,
doble ciego [92]. El compuesto 2 fue seguro y bien tolerado en todas las dosis, y se seleccionó
la dosis más alta como la más eficaz. Se observó un aumento de 2 veces en los niveles de
proteína SMN en relación con los niveles basales 12 semanas después de la administración
[93]. Sin embargo, este ensayo tuvo que ser pausado como medida de precaución porque los
hallazgos de un estudio en monos cangrejeros que se realizó en paralelo a este estudio en
humanos revelaron toxicidad retiniana crónica preclínica [92]. El mismo grupo caracterizó y
optimizó moléculas adicionales en la serie de piridopirimidinona, lo que les llevó a obtener un
compuesto exitoso 1 (risdiplam, RG7916) que mostró resultados prometedores in vitro en
fibroblastos de SMA tipo 1. La optimización y los ensayos de toxicidad detallados se describen
en [92]. Además, se trató a ratones adultos con alelo C/C una vez al día durante 10 días con
diferentes dosis (1, 3 o 10 mg/kg), mientras que los ratones SMND7 fueron inyectados
intraperitonealmente con risdiplam una vez al día desde el día 3 hasta el 9 después del
nacimiento. Ambos modelos de ratones mostraron un aumento en los niveles de SMN, un
aumento en el número de neuronas motoras y patrones de inervación aumentados en las
uniones neuromusculares (NMJ). Al igual que el compuesto 2, risdiplam también mostró
toxicidad retiniana en monos, lo que implicó un efecto de clase de esta serie [92]. Sin embargo,
esto fue seguido por un estudio de ambos compuestos en ratas pigmentadas y albinas. No
encontraron evidencia de cambios retinianos en las ratas [92]. Risdiplam continuó
estudiándose en ensayos clínicos, ya que fue más eficaz que el compuesto 2.

La parte 1 de un ensayo clínico de fase II-III llamado FIRE-FISH (NCT02913482) reclutó a 21

bebés con SMA tipo 1 entre 1 y 7 meses de edad [94]. La parte 1 se centró en la seguridad,
farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD) y concentraciones de proteína SMN en sangre,
mientras que la parte 2 se centró en la dosis de risdiplam. La estrategia de dosificación
(administración oral diaria) La parte 1 de este estudio siguió un patrón de escalada
comenzando con dosis de 0,04 mg/kg, 0,08 mg/kg o 0,2 mg/kg dependiendo de la edad del
participante. La dosis se ajustó a 0,2 mg/kg en pocos meses después de iniciar el tratamiento.
Finalmente, se ajustó a 0,25 mg/kg cuando el participante alcanzó los 3 años de edad. Se
evaluó a los bebés en relación a los hitos motores basados en la escala CHOP-INTEND y la
escala HINE al inicio del estudio [93]. Los eventos adversos graves más comunes incluyeron
infecciones del tracto respiratorio, y cuatro bebés fallecieron debido a complicaciones
respiratorias. No se observaron efectos tóxicos en la retina, como se vio en los monos
cangrejeros, en este estudio en humanos. Además, los bebés que sobrevivieron no requirieron
ventilación permanente a los 12 meses de edad, y 7 de los 21 bebés también pudieron
sentarse de forma independiente [93].

La parte 2 de este estudio reforzó el beneficio clínico de risdiplam para pacientes con SMA tipo
1, con mejoras significativas en las funciones motoras más allá de los 12 meses. Se cumplió el
objetivo principal con un 29% de los pacientes sentándose de forma independiente durante
más de 5 segundos [94]. El 7 de agosto de 2020, la FDA otorgó la aprobación a risdiplam, un
modificador de empalme del ARN SMN2, para el tratamiento de la SMA en edades de 2 meses
en adelante [13].

Otro estudio, SUNFISH (NCT02908685), un estudio de fase II-III, aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo, reclutó pacientes con SMA de tipo 2 y 3 para evaluar la seguridad,
tolerabilidad, farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD) y eficacia de risdiplam. Similar al
estudio FIREFISH, este estudio también tuvo dos partes: la parte 1 se centró en la búsqueda de
dosis exploratoria durante 12 semanas y la parte 2 confirmatoria durante 24 meses. Los
adolescentes y adultos del grupo de risdiplam, con edades entre 12 y 25 años, recibieron una
dosis de 3 mg o 5 mg durante al menos 12 semanas, y una vez seleccionada la dosis para la
parte 2, los participantes pasaron al estudio abierto de la parte 2 [13]. Los participantes del
grupo de control recibieron un placebo coincidente durante 12 semanas, seguido de la dosis
de risdiplam (3 o 5 mg) y, en última instancia, pasaron al estudio abierto de la parte 2. Los
niños de 2 a 11 años aumentaron la dosis desde 0.02 mg/kg a 0.05 mg/kg a 0.15 mg/kg o
directamente desde 0.05 mg/kg a 0.15 mg/kg. Otro grupo de niños en este estudio recibió una
dosis de 0.25 mg/kg en la parte 1 del estudio. En total, 2 de cada 10 adultos que recibieron una
dosis de 5 mg/kg informaron efectos adversos como náuseas, neumonía y vómitos. Un total de
1 de cada 21 niños (2-12 años) que recibieron una dosis de 0.15 mg/kg presentó una infección
del tracto respiratorio superior. Cuatro de cada siete niños en el grupo de 0.25 mg/kg
informaron eventos adversos como gastroenteritis, deshidratación, pérdida de apetito,
infección del tracto respiratorio superior y falla respiratoria crónica. En general, los resultados
fueron prometedores sin presentar efectos secundarios graves o toxicidad. Actualmente se
esperan los resultados de otro ensayo clínico, Rainbowfish (NCT03779334), que se centra en
bebés pre-sintomáticos de 0 a 6 semanas de edad diagnosticados genéticamente con SMA.

Actualmente, la dosis aprobada de risdiplam depende del peso corporal y la edad: 0.2
mg/kg/día para pacientes de 2 meses a 2 años, 0.25 mg/kg/día para pacientes de 2 años en
adelante y con un peso inferior a 20 kg, y 0.5 mg/kg/día para aquellos (de 2 años en adelante)
que pesen más de 20 kg [13]. Risdiplam puede tener efectos perjudiciales en el feto cuando se
administra a mujeres embarazadas y también puede afectar la fertilidad masculina. Aunque no
hay datos adecuados de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con risdiplam, los
datos de estudios en animales demuestran mortalidad embrionaria y fetal, malformaciones y
reducción del peso fetal. Por lo tanto, la información de prescripción asociada con risdiplam
recomienda realizar pruebas de embarazo en mujeres antes de iniciar el tratamiento [95].
4.1.7. Combination Therapies

Tanto el tratamiento con nusinersén basado en AON como el tratamiento con onasemnógeno
basado en terapia génica se han convertido en hitos en la búsqueda de una cura para la AME,
lo que ha despertado el interés de algunos grupos de investigación en el potencial de la terapia
combinada.

Lee et al. proporcionaron inicialmente información sobre dos pacientes que fueron tratados
primero con nusinersén y luego con onasemnógeno [96]. Otro grupo estudió a cinco pacientes
de 17 a 29 meses de edad con AME tipo 1 que recibieron terapia combinada [93]. Cuatro de los
cinco pacientes recibieron nusinersén antes del tratamiento con onasemnógeno [97]. Se
observaron niveles elevados de enzimas hepáticas en estos cuatro pacientes, y el paciente 2
presentó signos de insuficiencia hepática, probablemente relacionados con una respuesta
inmune debido a onasemnógeno. También se observaron Se observó trombocitopenia leve en
los pacientes. Las enzimas hepáticas se controlaron utilizando corticosteroides. Un paciente
(paciente 3), que recibió tratamiento con onasemnógeno antes de nusinersén, no reportó
efectos adversos. A pesar de las mejoras después del tratamiento con nusinersén en estos
pacientes, la justificación para el tratamiento con onasemnógeno fue la necesidad continua de
soporte respiratorio y/o la falta de cambios en la función bulbar [97]. El pequeño tamaño de la
muestra del estudio dificulta la comparación entre la monoterapia y la terapia combinada.
También sigue sin estar claro si los niveles de expresión de SMN se incrementan mediante la
terapia combinada o mediante el tratamiento con onasemnógeno o nusinersén por separado.
Un estudio se centró en un paciente con AME tipo 0 que tenía solo una copia de SMN2 [98]. El
tipo 0 es generalmente muy raro, ya que es rápidamente fatal en cuestión de días a meses. El
bebé recibió tratamiento con nusinersén a los 14 días de edad, con una puntuación más alta
en el CHOP-INTEND un mes después. Sin embargo, el bebé necesitaba traqueostomía para el
soporte respiratorio y una sonda G para la alimentación. En el día 114, se administró
onasemnógeno, lo que también contribuyó a un aumento en la puntuación de la función
motora. A pesar de las pequeñas mejoras en la función motora, el curso del tratamiento fue
muy complejo debido a varios problemas médicos [98]. Hubo algunas mejoras en la función
bulbar, pero el tratamiento no disminuyó el nivel de soporte respiratorio. También se
observaron anomalías cardíacas y necrosis distal de forma evidente.
4.2. SMN-Independent Therapies

Reldesemtiv (CK2127107), un activador de la troponina de músculo esquelético rápido de

próxima generación (FSTA, por sus siglas en inglés) que ralentiza la liberación de calcio del
músculo esquelético, fue investigado en pacientes con AME tipo II, III o IV (NCT02644668) en
un ensayo de fase II [20]. El objetivo principal de este estudio fue evaluar los efectos de la
farmacodinámica de reldesemtiv en las funciones pulmonares y respiratorias, la función
motora y la fuerza muscular. Los participantes del ensayo recibieron 150 mg o 450 mg dos
veces al día durante 8 semanas [99]. Algunos pacientes de ambos grupos de dosis informaron
eventos adversos graves como un aumento en la creatina fosfoquinasa y la aspartato
aminotransferasa en sangre, así como infecciones gastrointestinales. Otros eventos adversos
menores incluyeron náuseas, vómitos, estreñimiento, fatiga, etc. Los pacientes que recibieron
la dosis más alta tuvieron un mejor desempeño que los grupos de dosis más baja y placebo en
la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) que mide la capacidad aeróbica y resistencia. Los
pacientes ambulatorios en el grupo de dosis más alta también tuvieron un mejor desempeño
en la prueba de levantarse y caminar (TUG) que mide el tiempo que tarda un paciente en
levantarse de una silla, caminar 3 metros, regresar a la silla y sentarse [95]. Los pacientes del
grupo de 450 mg también mostraron un aumento en la presión espiratoria máxima (MEP, por
sus siglas en inglés). Se necesitan más estudios en pacientes, incluidos lactantes con AME tipo
1, para determinar la eficacia.

Otro estudio, TOPAZ, está evaluando actualmente la seguridad y eficacia de SRK-015, un

inhibidor de la miostatina que previene la escisión de la proteasa, evita la activación de la
miostatina y aumenta el crecimiento y la diferenciación muscular [20]. Este estudio está
actualmente en curso y cuenta con la participación de pacientes con AME tipo II y III
(NCT03921528). BIIB110 es una trampa híbrida del receptor de la activina II (ACTIIR) que
también se dirige y secuestra a la miostatina. Esto a su vez promueve la masa y la función
muscular. Actualmente se encuentra en fase 1 de desarrollo clínico. Varios otros candidatos se
encuentran actualmente en etapas preclínicas, que incluyen el inhibidor NU-p38aMAPK de la
Universidad de Columbia [100], AON de segunda generación de Biogen/Ionis y moléculas
pequeñas de Calibr y AurimMed Pharma. Avances adicionales en la fase de desarrollo
allanarán el camino para ensayos clínicos de estos medicamentos.
5. Conclusions

El panorama de los tratamientos para la AME ha cambiado considerablemente en los últimos

años con la aprobación por parte de la FDA de terapias dirigidas al ADN y ARN. Con el
descubrimiento del gen SMN1 que causa la AME, se hizo evidente que la gravedad del fenotipo
está modulada por el número de copias del gen parálogo SMN2. De hecho, la determinación
del número de copias de SMN2 sentó las bases para comprender la biología del SMN y el
fenotipo de la AME. Los avances en diagnóstico molecular, pruebas genéticas y asesoramiento
genético han contribuido al desarrollo de estrategias para aumentar los niveles de SMN en el
sistema nervioso central y en los tejidos de todo el cuerpo. La terapia de inclusión de exones
mediante AONs fue el primer éxito después del descubrimiento de la región ISS-N1 en el exón
7 de SMN2, lo que dio lugar al primer AON aprobado por la FDA para la AME en 2016:
nusinersen/Spinraza. La terapia génica es otra terapia prometedora para aumentar los niveles
de SMN y ha sido aprobada para pacientes con AME menores de 2 años.

Spinal Muscular Atrophy

Genetic counseling
SMA se hereda de manera autosómica recesiva. Cada embarazo de una pareja que ha tenido
un hijo con SMA tiene aproximadamente un 25% de probabilidad de producir un hijo afectado,
aproximadamente un 50% de probabilidad de producir un portador asintomático y
aproximadamente un 25% de probabilidad de producir un hijo no afectado que no es portador.
Estos riesgos de recurrencia se desvían ligeramente de la norma para la herencia autosómica
recesiva debido a que aproximadamente el 2% de las personas afectadas tienen una variante
de novo de SMN1 en un alelo; en estos casos, solo uno de los padres es portador de una
variante de SMN1 y, por lo tanto, los hermanos no tienen un riesgo aumentado de SMA. Es
posible realizar pruebas de portadores para parientes en riesgo y pruebas prenatales para
embarazos con riesgo aumentado si se ha confirmado el diagnóstico de SMA mediante
pruebas genéticas moleculares en un miembro afectado de la familia.

Diagnosis

Establishing the Diagnosis

El diagnóstico de SMA se establece en un probando con antecedentes de dificultades motoras
o regresión, debilidad muscular proximal, reflejos tendinosos profundos reducidos o ausentes,
y evidencia de enfermedad de la unidad motora; Y/O mediante la identificación de variantes
patogénicas bialélicas en SMN1 en las pruebas de genética molecular (ver Tabla 1). Los
incrementos en el número de copias de SMN2 a menudo modifican el fenotipo.

Clinical Characteristics
Clinical Description
SMA se caracteriza por debilidad y atrofia muscular debido a la degeneración progresiva y la
pérdida irreversible de las células de los cuernos anteriores en la médula espinal (es decir, las
neuronas motoras inferiores) y los núcleos del tronco encefálico. El inicio de la debilidad varía
desde antes del nacimiento hasta la edad adulta. La debilidad es simétrica, con mayor
afectación en las regiones proximales que distales, y progresiva. Antes del advenimiento del
diagnóstico molecular, se intentó clasificar SMA en subtipos discretos; sin embargo, ahora se
reconoce que el fenotipo de SMA asociado con variantes patogénicas de SMN1 abarca un
amplio continuo sin una clara delimitación de subtipos. Las opciones de tratamiento
recientemente aprobadas (ver Manejo, Tratamiento de) La clasificación existente (Tabla 2)
basada en la edad de inicio y la función máxima alcanzada con cuidados de apoyo solamente
sigue siendo útil para el pronóstico y el manejo, a pesar de que las nuevas opciones de
tratamiento (Tabla 7) están cambiando la historia natural de los fenotipos de SMA y
difuminando aún más los límites [Tizzano y Finkel 2017].

SMA 0 se presenta con debilidad severa, hipotonía y dificultad respiratoria al nacer. Puede
haber antecedentes de disminución de los movimientos intrauterinos, contracturas articulares
y defectos del tabique auricular. Los bebés con SMA tipo 0 tienen compromiso/respiratorio
grave y, con cuidados de apoyo solamente, rara vez sobreviven más allá de los seis meses de
edad [Dubowitz 1999, MacLeod et al 1999]. No ha habido informes publicados de bebés con
SMA 0 que hayan sido tratados con nusinersen o terapia génica (ver Tabla 7).
La SMA tipo I se manifiesta con debilidad marcada y regresión motora antes de los seis meses
de edad. La edad promedio de inicio de los síntomas es de 2.5 meses [Lin et al 2015]. Los
bebés pueden adquirir el control de la cabeza y la capacidad de rodar, pero rápidamente
pierden estas habilidades. Con cuidados de apoyo solamente, los niños afectados no logran
sentarse de forma independiente. La debilidad muscular proximal y simétrica, la falta de
desarrollo motor con regresión de la función motora, los reflejos tendinosos profundos
reducidos o ausentes y el tono muscular deficiente son las principales manifestaciones clínicas.
A menudo se observan contracturas leves en las rodillas y, rara vez, en los codos.

Con cuidados de apoyo solamente, se observa fasciculación de la lengua en la mayoría, pero

no en todos los bebés. Si bien los músculos de la cara están relativamente preservados al inicio
de la presentación, la debilidad bulbar está presente en el período neonatal o durante los
primeros meses, y los bebés suelen tener problemas para succionar o tragar, lo que conduce a
un fallo en el crecimiento y aspiraciones recurrentes. La debilidad de los músculos
respiratorios intercostales con relativa preservación de la musculatura del diafragma conduce
a un tórax en forma de "campana" y a una respiración paradójica (respiración abdominal). El
diafragma no se ve afectado hasta tarde en el curso de la enfermedad. La función cognitiva es
normal. Se ha observado bradicardia sintomática grave en un estudio sobre la supervivencia a
largo plazo de personas con SMA I dependientes de ventilador [Bach 2007].

Con cuidados de apoyo solamente, los estudios prospectivos en niños con SMA I han mostrado
una mediana de supervivencia de 24 meses [Oskoui et al 2007]; sin embargo, estudios más
recientes han demostrado un tiempo mediano hasta la muerte o la necesidad de ventilación
durante más de 16 horas al día de 8-13.5 meses [Finkel et al 2014, Kolb et al 2017]. Con
cuidados de apoyo respiratorio y nutricional proactivos, la supervivencia está mejorando
[Grychtol et al 2018]. Los nuevos tratamientos prometedores están cambiando la historia
natural de la SMA I, especialmente cuando el tratamiento se inicia antes del inicio de los
síntomas (ver Tabla 7).

La SMA II generalmente se manifiesta entre los seis y 12 meses de edad; la edad promedio de
inicio de los síntomas es de 8.3 meses [Lin et al 2015]. Aunque puede haber debilidad muscular
evidente al nacer o durante los primeros meses de vida, las personas con SMA II pueden
adquirir hitos motores lentamente hasta aproximadamente los cinco años de edad. Con
cuidados de apoyo solamente, el hito motor máximo alcanzado es la capacidad de sentarse de
forma independiente cuando se les coloca. Luego, las personas afectadas experimentan una
lenta disminución en la función motora y, en promedio, pierden la capacidad de sentarse de
forma independiente a mediados de la adolescencia [Mercuri et al 2016]. Los temblores en las
manos son comunes. Los reflejos tendinosos profundos están disminuidos o ausentes. La
escoliosis es común a medida que la enfermedad progresa. La cognición es normal. Es poco
probable que se desarrollen anomalías cardíacas [Finkel et al 2018]. La debilidad muscular
respiratoria progresiva conduce a una enfermedad pulmonar restrictiva que está asociada con
morbilidad y mortalidad en estas personas.

Con cuidados de apoyo solamente, no se conoce con certeza la esperanza de vida de las
personas con SMA II. Una revisión de la esperanza de vida de 240 individuos con SMA II de
Alemania y Polonia encontró que el 68% de las personas con SMA II estaban vivas a los 25 años
[Zerres et al 1997]. La capacidad de ponerse de pie se correlaciona directamente con una
mejor función pulmonar y una supervivencia a largo plazo. Sin embargo, es probable que esta
historia natural mejore con los nuevos tratamientos (ver Tabla 7).
SMA III, por lo general, se manifiesta después de los 18 meses de edad, con una edad media de
inicio de 39 meses ± 32.6 meses [Lin et al 2015]. Las piernas se ven más afectadas que los
brazos. Con cuidados de apoyo solamente, las personas caminan de forma independiente,
pero la debilidad muscular proximal puede provocar caídas más frecuentes o dificultades para
subir y bajar escaleras. La fatiga puede afectar negativamente la calidad de vida y la función de
manera significativa. La mayoría de los niños con SMA III tratados solo con cuidados de apoyo
logran mejoras en su función motora hasta aproximadamente los seis años y luego
experimentan un declive lento en su función hasta la pubertad. La pubertad (hasta los ~20
años) puede estar asociada con un deterioro más rápido en la función para los adolescentes
con SMA III.

Con cuidados de apoyo solamente, la edad adulta se asocia con un declive mucho más lento en
la función [Montes et al 2018]. Aunque las personas con SMA III desarrollan la capacidad de
caminar, la gran mayoría perderá esa habilidad con el tiempo. Si el inicio de los síntomas es
antes de los tres años de edad, la pérdida de la capacidad de caminar generalmente ocurre en
la segunda década. Sin embargo, si el inicio de los síntomas es entre los tres y los 12 años, la
pérdida de la capacidad de caminar puede ocurrir en la cuarta década [Wadman et al 2017].
Las personas con SMA III tienen poca o ninguna debilidad muscular respiratoria. Las funciones
cardíaca y cognitiva son normales. En un estudio retrospectivo de personas con SMA, la
esperanza de vida de 329 individuos con SMA III de Alemania y Polonia tratados solo con
cuidados de apoyo no fue diferente de la de la población general [Zerres et al 1997]. Sin
embargo, es probable que esta evolución natural se mejore con nuevos tratamientos
(consultar Tabla 7). La SMA IV generalmente se presenta con debilidad muscular en la segunda
o tercera década de la vida. Existe un patrón específico de afectación muscular, con debilidad
que afecta desproporcionadamente a los deltoides, tríceps y cuádriceps. Puede haber pérdida
de los reflejos rotulianos, con preservación de los reflejos tendinosos profundos en las
extremidades superiores y el tendón de Aquiles. Las personas pueden tener temblor en las
manos. La función cardíaca y cognitiva es normal. Con cuidados de apoyo solamente, los
hallazgos son similares pero menos graves que los descritos para la SMA III, y si se produce
pérdida de la capacidad de caminar, puede ocurrir después de la quinta década [Brahe et al
1995, Clermont et al 1995, Zerres et al 1997, Wadman et al 2017]. La esperanza de vida es
normal. La SMA IV es la forma menos común de SMA y afecta a menos del 5% de las personas
con SMA [Kolb et al 2017].

Complicaciones potenciales de la SMA:

Dificultad para ganar peso con fallo en el crecimiento: Las personas con SMA pueden tener
dificultades para aumentar de peso y experimentar un fallo en el crecimiento, especialmente
aquellos que reciben solo cuidados de apoyo.

Enfermedad pulmonar restrictiva: La SMA provoca debilidad progresiva en los músculos

respiratorios, reducción de la complacencia de la pared torácica y los pulmones, y una
disminución en la multiplicación alveolar. Estos factores contribuyen al desarrollo de una
enfermedad pulmonar restrictiva, que puede causar dificultades respiratorias.

Escoliosis: La escoliosis, una curvatura anormal de la columna vertebral, es una complicación

común en personas con SMA. La debilidad muscular progresiva e imbalance pueden llevar a
deformidades de la columna vertebral.

Contracturas articulares: La debilidad e inmovilidad pueden causar contracturas articulares,

que se caracterizan por el acortamiento y la rigidez de los músculos, tendones y ligamentos
alrededor de una articulación. Esto puede resultar en una limitación de la movilidad y
deterioro funcional.

Dificultades para dormir: Las alteraciones del sueño, como la apnea del sueño y la
hipoventilación, son comunes en personas con SMA. La debilidad muscular respiratoria y la
función pulmonar comprometida pueden afectar la respiración durante el sueño.

Complicaciones nutricionales/gastrointestinales:

Disfunción bulbar: La disfunción bulbar, que afecta la deglución y el habla, es universal en

personas con SMA tipo I. Se convierte en un problema significativo para aquellos con SMA tipo
II y puede ocurrir tardíamente en el curso de la enfermedad para personas con SMA tipo III.

Problemas gastrointestinales: Las personas con SMA pueden experimentar problemas

gastrointestinales, como estreñimiento, retraso en el vaciamiento gástrico y reflujo
gastroesofágico, que pueden ser graves y potencialmente poner en peligro la vida si se
produce aspiración.

Fallo en el crecimiento: Algunas personas con SMA pueden experimentar un fallo en el

crecimiento debido a una nutrición inadecuada. Puede ser necesario colocar un tubo de
gastrostomía para garantizar una ingesta calórica adecuada y abordar el fallo en el
crecimiento.

Riesgo de obesidad: Las personas no ambulatorias con SMA tipo II y III tienen un mayor riesgo
de desarrollar obesidad, probablemente debido a la reducción de la actividad física y al
metabolismo alterado.

Estas complicaciones pueden tener un impacto significativo en la calidad de vida y la salud

general de las personas con SMA. Sin embargo, es importante destacar que la introducción de
nuevos tratamientos puede cambiar la historia natural de la enfermedad y potencialmente
reducir la aparición o gravedad de estas complicaciones.

• La insuficiencia respiratoria es la causa de muerte más común en SMA I y II. • La disminución

de la función respiratoria conduce a una tos deficiente con una eliminación inadecuada de las
secreciones de las vías respiratorias inferiores, hipoventilación durante el sueño y neumonías
recurrentes.

• La ventilación no invasiva, como la BiPAP, y las técnicas de limpieza de las vías respiratorias
se utilizan comúnmente para mejorar la insuficiencia respiratoria en personas con SMA (ver
Manejo). Ortopedia: La escoliosis, la luxación de cadera y las contracturas articulares son
complicaciones comunes en personas con SMA. La escoliosis es un problema importante en la
mayoría de las personas con SMA II y en la mitad de las personas con SMA III. Con solo
cuidados de apoyo:

• Aproximadamente el 50% de los niños afectados (especialmente aquellos que no pueden

caminar) desarrollan curvaturas espinales de más de 50 grados (que requieren cirugía) antes
de los diez años;

• En etapas posteriores de la enfermedad, las personas no ambulatorias pueden desarrollar

cifosis torácica [Mercuri et al 2018]; • La escoliosis progresiva afecta la función pulmonar y, si
es grave, puede causar disminución del gasto cardíaco [Chng et al 2003]. Uso de dispositivos de
asistencia vertical.
Pronóstico

La disponibilidad de nuevas opciones de tratamiento específicas (ver Tabla 7) probablemente

cambiará la historia natural de esta condición. Además, el diagnóstico antes del inicio de los
síntomas a través de programas de cribado neonatal, junto con terapias dirigidas,
probablemente disminuirá la morbilidad y mortalidad independientemente de la estrategia de
tratamiento.

Correlaciones genotipo-fenotipo

SMN1: No existe una correlación entre el tipo de variantes patogénicas en SMN1 y la gravedad
de la enfermedad: la deleción homocigota del exón 7 se observa con aproximadamente la
misma frecuencia en todos los fenotipos.

SMN2: Pequeñas cantidades (hasta una cuarta parte) de transcritos de longitud completa
generados por SMN2 producen proteína funcional y dan lugar al fenotipo más leve de SMA II o
SMA III. El número de copias (dosificación) de SMN2 (dispuestas en tándem en configuración
cis en cada cromosoma) varía de cero a cinco (ver Genética Molecular). La presencia de dos
copias de SMN2 es aproximadamente un 80% predictiva del fenotipo SMA I, mientras que la
presencia de cuatro o más copias de SMN2 es aproximadamente un 88% predictiva de la
capacidad de caminar con el apoyo de cuidados (SMA III/IV) [Calucho et al 2018]. Factores
modificadores que no se comprenden completamente probablemente contribuyen a la
variabilidad en la gravedad clínica, como se puede demostrar fácilmente en individuos que
tienen tres copias de SMN2. Los datos de Calucho et al [2018] se resumen en la Tabla 3.

Nomenclatura

SMA I era conocida anteriormente como enfermedad de Werdnig-Hoffmann o SMA aguda

[Hoffmann 1892, Werdnig 1971].

SMA II se llamaba SMA crónica o enfermedad de Dubowitz antes de la clasificación actual.

SMA III ha tenido el epónimo "enfermedad de Kugelberg-Welander" y también se ha

denominado SMA juvenil [Kugelberg & Welander 1956].

SMA IV también puede denominarse SMA de inicio en la adolescencia o en adultos.

Tratamiento de las Manifestaciones Actualmente, no existe una cura para la SMA. Sin
embargo, se han desarrollado dos opciones de tratamiento que están dirigidas al mecanismo
subyacente que causa la SMA y se ha demostrado que tienen un efecto positivo en la
progresión de la enfermedad (ver Tabla 7). Estos tratamientos también es probable que
tengan un impacto positivo en la historia natural de la SMA [Finkel et al 2017, Mendell et al
2017, Finkel et al 2018, Mercuri et al 2018], especialmente si se inician antes del inicio de los
síntomas.

La decisión de cuándo iniciar la terapia dirigida después de detectar a un individuo afectado a

través del cribado neonatal depende del genotipo y la presencia de síntomas [Glascock et al
2018]. Después de realizar pruebas genéticas confirmatorias para SMN1:

• Se recomienda el tratamiento dirigido para todas las personas que tienen dos o tres copias
de SMN2, independientemente de si tienen síntomas o no.
• Para las personas que tienen una copia de SMN2, la decisión de iniciar el tratamiento dirigido
queda a discreción del médico tratante, teniendo en cuenta la gravedad de los síntomas, que
pueden haber estado presentes prenatalmente o al nacer.

• Para las personas con cuatro o más copias de SMN2, se puede posponer el tratamiento
dirigido hasta el inicio de los síntomas, aunque se recomienda una monitorización cuidadosa
por parte de un especialista en enfermedades neuromusculares para detectar el desarrollo de
síntomas.

El tratamiento de apoyo de los niños con SMA se guía por el subtipo subyacente, pero debe ser
individualizado para el individuo afectado y su estado funcional actual (no sentado, sentado o
caminante) [Finkel et al 2018]. La proporción de individuos afectados que desarrollan una
determinada complicación y la gravedad de la complicación dependen del subtipo de SMA
involucrado y de si se inicia el tratamiento dirigido antes o después del inicio de los síntomas
[Shorrock et al 2018] (ver Tabla 8).

supervivencia

Las personas presintomáticas deben ser monitoreadas para detectar el desarrollo de síntomas
y determinar el momento adecuado para iniciar terapias dirigidas y/o de apoyo. Se ha
publicado un algoritmo de tratamiento para la evaluación de lactantes presintomáticos
[Glascock et al 2018]. Las personas con SMA son evaluadas al menos cada seis meses, y los
niños más débiles se evalúan con mayor frecuencia. La vigilancia multidisciplinaria en cada
visita incluye evaluaciones del estado nutricional, la función respiratoria y el estado ortopédico
(columna vertebral, caderas y rango de movimiento articular).

Molecular Genetics

Molecular Pathogenesis
SMN1 produce una proteína completa de neuronas motoras de supervivencia necesaria para la
función de las neuronas motoras inferiores [Lefebvre et al 1995]. SMN2 produce
predominantemente una proteína de neuronas motoras de supervivencia que carece del exón
7, una proteína menos estable. La SMA es causada por la pérdida de SMN1 porque SMN2 no
puede compensar completamente la pérdida de la proteína producida por SMN1. Sin embargo,
cuando el número de copias de SMN2 (dosaje) se incrementa, la pequeña cantidad de
transcripciones completas generadas por SMN2 a menudo puede producir un fenotipo más
leve de tipo II o tipo III.

SMN1 and SMN2

Los pseudogenes, elementos retrotransponibles, deleciones y duplicaciones invertidas son
componentes relacionados con los genes SMN [Biros & Forrest 1999]. Las personas no
afectadas tienen dos genes que codifican la proteína SMN dispuestos en tándem en cada
cromosoma: SMN1 (copia telomérica, NM_000344.3) y SMN2 (copia centromérica,
NM_017411.3).

• Otros términos que se han utilizado para identificar SMN1: telSMN, SMNt (t de telomérico),
SMNT
• Otros términos que se han utilizado para identificar SMN2: cenSMN, SMNc (c de
centromérico), BCD541, SMNC

SMN1 y SMN2 constan de nueve exones y difieren solo en ocho nucleótidos (5 intrónicos, 3
exónicos; 1 cada uno ubicado en los exones 6, 7 y 8) [Biros & Forrest 1999]. SMN1 y SMN2
comparten más del 99% de identidad de nucleótidos y ambos son capaces de codificar una
proteína de unión a ARN de 294 aminoácidos, SMN, que es necesaria para el ensamblaje
eficiente de los complejos snRNP. Para obtener un resumen detallado de la información del
gen y la proteína, consulte la Tabla A, Gen.

Producto génico normal. SMN se localiza en estructuras nucleares novedosas llamadas "gems"
(de sus siglas en inglés, "núcleos de gemas"); las gems parecen ser similares a (y posiblemente
interactúan con) los cuerpos enroscados, que se cree que desempeñan un papel en el
procesamiento y metabolismo de las pequeñas RNA nucleares [Liu & Dreyfuss 1996]. Existen
evidencias que respaldan el papel de la proteína SMN en la biogénesis y función de los SNRNP
(proteínas ribonucleares pequeñas nucleares) [Fischer et al 1997, Liu et al 1997, Pellizzoni et al
1998]. Los SNRNP y posiblemente otros componentes de empalme requieren regeneración de
formas funcionales activadas a partir de formas inactivadas. SMN es necesario para la
reensambladura y regeneración de estos componentes de empalme [Pellizzoni et al 1998].
SMN realiza esto de manera modular, reuniendo varias proteínas de unión al ARN con varios
ARN, facilitando el ensamblaje de proteínas específicas en los ARN objetivo.

Disculpa, parece que repetí la respuesta anterior. Aquí está la traducción correcta:

La proteína SMN también ha sido reportada por influir en otras actividades celulares como la
apoptosis y la regulación de la traducción [Strasswimmer et al 1999, Lefebvre et al 2002, Vyas
et al 2002]. SMN modula la apoptosis al bloquear la activación de varias caspasas y otros
reguladores clave de la supervivencia celular [Anderton et al 2013]. SMN regula la traducción
al asociarse con polisomas, lo que resulta en la represión de la traducción [Sanchez et al 2013].

El producto génico anormal. La SMA puede ser el resultado de un defecto genético en la

biogénesis y el tráfico de los complejos de empalme de los snRNP del esplenotérmico. El SMN
mutado, como el que se encuentra en individuos con SMA, carece de la actividad de
regeneración del empalme del SMN de tipo salvaje. La reducción de SMN disminuye la
capacidad de las células para ensamblar los snRNP, lo que conduce a niveles alterados de
componentes de empalme y defectos en el empalme, y una capacidad reducida para producir
ARNm específicos y las proteínas codificadas necesarias para el crecimiento y la función
celular. No está claro cómo un defecto de empalme resulta en un trastorno específico de las
neuronas motoras [Workman et al 2012].

Advances in Treatment of Spinal

Muscular Atrophy – New Phenotypes,
New Challenges, New Implications for
Care
INTRODUCTION

El panorama de la SMA ha cambiado considerablemente desde los primeros informes hace

más de un siglo de pacientes con atrofia muscular espinal (SMA) realizados por Werdnig y
Hofmann en 1891 [1] y 1893 [2]. Descifrar el trasfondo genético de la enfermedad, primero
mediante análisis de ligamiento [3, 4] y luego mediante la identificación de mutaciones en
SMN1 como causantes de la enfermedad [5], abrió el camino para enfoques médicos dirigidos.
En esta revisión, ofrecemos una descripción general de las opciones terapéuticas más
recientes y las terapias emergentes para la SMA. También discutimos nuevos temas y desafíos
que surgen en el campo.

Con la disponibilidad de tratamientos farmacológicos que alteran las trayectorias conocidas de

la enfermedad, se han producido cambios en los fenotipos, nuevas decisiones médicas y la
implementación de cribado neonatal para la SMA.

BACKGROUND

La SMA es una de las enfermedades neurodegenerativas monogénicas más frecuentes, con

una incidencia estimada de alrededor de 1 cada 6,000 a 1 cada 10,000 recién nacidos. La SMA
abarca un amplio espectro clínico de gravedad de la enfermedad y se ha clasificado en
subtipos según la edad de inicio y los hitos motores alcanzados. Más de la mitad de los
pacientes tienen el fenotipo grave de la SMA tipo 1, con inicio de los síntomas en los primeros
6 meses de vida. Se presenta como un "bebé flojo", con una reducción de los movimientos
espontáneos.
THERAPEUTIC APPROACHES –
SYMPTOMATIC TREATMENT

A pesar de ser una enfermedad neuromuscular monogénica, el espectro fenotípico resultante

es complejo y la SMA generalmente se percibe como una enfermedad sistémica. En
consecuencia, el cuidado de los pacientes con SMA requiere el manejo interdisciplinario de
problemas respiratorios, nutricionales y gastroenterológicos, ortopédicos y psicosociales. Las
recomendaciones generales de tratamiento se publicaron en 2007 en la primera declaración
de consenso sobre estándares de atención en SMA. Sin embargo, la implementación de los
estándares de atención es altamente variable y está influenciada por perspectivas culturales,
factores socioeconómicos y la disponibilidad de recursos regionales. Debido a debido a los
avances y mejoras en el cuidado durante la última década, recientemente se publicó una
versión actualizada de las recomendaciones sobre el diagnóstico de la SMA y el cuidado de los
pacientes [26, 27].

THERAPEUTIC APPROACHES – DRUG

TREATMENT
En las últimas décadas, se han investigado varios compuestos en ensayos controlados
aleatorios, incluyendo enfoques para aumentar la fuerza y función muscular mediante (1)
agentes hiperacetilantes como el ácido valproico [28–30] o fenilbutirato [31], (2) agentes
anabólicos como el salbutamol [32], la hormona liberadora de tirotropina [33] o la hormona
del crecimiento [34] y (3) agentes neuroprotectores como la gabapentina [35, 36], el riluzol
[37] y la olesoxima [38]. A pesar de los resultados negativos en cuanto a los puntos finales
primarios, esas investigaciones validaron las medidas de resultado y proporcionaron
información clave sobre los diseños de los ensayos y la viabilidad del reclutamiento de
pacientes.

Los desarrollos terapéuticos actuales se pueden subdividir en terapias que apuntan a modificar
el empalme (splicing) las terapias actuales se pueden dividir en enfoques que buscan modificar
el empalme (splicing) del gen SMN2, reemplazar el gen SMN1 o aumentar el crecimiento
muscular. La Figura 2 resume los enfoques terapéuticos discutidos en las siguientes secciones e
ilustra los respectivos mecanismos de acción molecular. La Tabla 1 muestra el estado actual del
desarrollo de medicamentos específicos.
Splicing modification of SMN2

El primer medicamento aprobado para el tratamiento de la SMA fue el nusinersén

(anteriormente conocido como IONIS-SMNRX), un oligonucleótido antisentido (ASO) que
mejora la inclusión del exón 7 en los transcritos de ARNm de SMN2. El nusinersén se une a un
sitio de silenciamiento del empalme intrónico en el intrón 7 de SMN2 y suprime la unión de
otros factores de empalme [39]. Esto resulta en una proporción aumentada de ARNm de
SMN2 con el exón 7 incluido y, consecuentemente, más proteína funcional de longitud
completa SMN2 [40, 41]. Después de resultados prometedores para el nusinersén en estudios
de fase I y fase II con niños con SMA tipo 2 y 3 [42, 43], posteriormente se iniciaron tres
estudios de fase III: en el estudio ENDEAR, 121 lactantes con SMA tipo 1 y menores de 7 años

Los primeros estudios clínicos del nusinersén se realizaron en el estudio ENDEAR, donde 121
lactantes con SMA tipo 1 y menores de 7 meses de edad recibieron inyecciones intratecales
repetidas de nusinersén o un placebo sin aplicación de medicamento. Aquellos que recibieron
nusinersén mostraron un tiempo prolongado hasta la muerte o la necesidad de ventilación
permanente en comparación con el grupo de control placebo [44]. El criterio para ser
considerado "respondedor en hitos motores" (logro de hitos motores en la escala HINE-2;
Examen Neurológico Infantil de Hammersmith) se cumplió en un 51% en el grupo de
tratamiento con nusinersén, pero en un 0% en el grupo de control placebo. Aunque el
desarrollo motor del grupo de tratamiento difirió significativamente de la historia natural de la
enfermedad, solo una minoría de pacientes (6/73) logró sentarse de forma independiente
durante el período de tratamiento con nusinersén que duró aproximadamente un año [44].

En el estudio CHERISH, se estudiaron los efectos del nusinersén en 126 niños mayores (edad
mediana de 4 años) con SMA tipo 2 y inicio de síntomas después de los 6 meses de edad. Una
vez más, el grupo de nusinersén mostró una mejora en las funciones motoras (aumento
promedio de 4.0 puntos en la escala Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded), en
comparación con el grupo de control placebo que experimentó un deterioro progresivo [45].
Estos estudios demostraron los efectos beneficiosos del nusinersén en el tratamiento de la
SMA, y como resultado, el nusinersén recibió la aprobación de la FDA en 2016 para el
tratamiento de la SMA en niños y adultos.
En el estudio NURTURE, se estudiaron los efectos del tratamiento con nusinersén en pre-
sintomáticos en 25 lactantes menores de 6 semanas de edad con 2 (n = 15) o 3 (n = 10) copias
de SMN2. Los 25 pacientes adquirieron la capacidad de sentarse de forma independiente y 22
de ellos lograron caminar de manera independiente [46, 47]. Nusinersén fue aprobado por la
Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) en diciembre de 2016 y por la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA) en mayo de 2017. Los primeros pacientes con SMA tipo 1
habían sido tratados previamente dentro de un Programa de Acceso Ampliado (EAP) en
algunos países.

Una estrategia para alterar el empalme de SMN2 y así aumentar la cantidad de proteína SMN
funcional también es adoptada por pequeñas moléculas como RG7916 (risdiplam) y LMI070
(branaplam). Estos compuestos se administran por vía oral, atraviesan la barrera
hematoencefálica y se ha demostrado que aumentan la cantidad de proteína SMN de longitud
completa [48]. El compuesto más avanzado es el derivado de piridazina RG7916, que
actualmente se está investigando en varios ensayos: En el estudio FIREFISH de etiqueta
abierta, 21 lactantes con SMA tipo 1 de entre 1 y 7 meses de edad recibieron risdiplam en
dosis bajas (Parte 1, n = 4) con el objetivo principal de evaluar la seguridad, o una dosis alta
(siguiendo la Parte 2, n = 17) con el objetivo principal de evaluar la eficacia (sentarse de forma
independiente después de 12 meses de tratamiento). Se presentaron resultados intermedios
recientemente [49]: Después de una duración media de tratamiento de 14.8 meses, el punto
final principal de sentarse de forma independiente se logró en el 33% de todos los lactantes (n
= 7/21) y en el 41% de aquellos lactantes que recibieron la dosis más alta en la Parte 2 (n =
7/17). No se informaron preocupaciones de seguridad relacionadas con el tratamiento. La
Parte 2 del estudio está en curso. Pacientes mayores con SMA tipo 2 y 3 recibieron RG7916 en
el estudio SUNFISH. Nuevamente, ese estudio se dividió en la Parte 1 (determinación de dosis)
y la Parte 2 doble ciego, controlada con placebo (confirmatoria). De los 43 pacientes incluidos
en la Parte 1, el 58% mostró una mejoría de al menos 3 puntos en la escala de Medición de la
Función Motora-32 (MFM32) [49]. Otros estudios en curso incluyen el estudio JEWELFISH, que
incluye a pacientes con todos los tipos de SMA (de 6 meses a 60 años) tratados previamente
con terapias dirigidas a SMN, terapia génica u olesoxime, y el estudio RAINBOWFISH para
bebés pre-sintomáticos con SMA. LMI070 está siendo investigado en un estudio de fase I/II
(que recientemente finalizó el reclutamiento) con pacientes con SMA tipo 1, después de una
pausa de casi dos años debido a preocupaciones de seguridad en datos animales.
Replacement of SMN1-gene

La terapia génica de SMA es el enfoque médico más avanzado que se dirige directamente al
gen disfuncional SMN1 en SMA. Estudios que emplean un vector viral del serotipo 9 del virus
adenoasociado (AAV9) para administrar una copia intacta de SMN de tipo salvaje en modelos
murinos mostraron que estas construcciones atraviesan la barrera hematoencefálica y
prolongan la supervivencia de ratones con SMA tratados [50-52]. El primer ensayo clínico con
zolgensma (AVXS-101) incluyó a 15 lactantes con SMA tipo 1 con 2 copias de SMN2 (<8 meses
de edad) [53]. Todos los pacientes recibieron una sola dosis intravenosa del compuesto en
dosis baja (n = 3) o dosis alta (n = 12). Se produjo una elevación transitoria de las enzimas
hepáticas en dos pacientes, y todos los pacientes recibieron esteroides para prevenir o tratar
posibles efectos adversos asociados con la administración del vector viral. Los resultados del
estudio mostraron que el tratamiento con zolgensma mejoró la supervivencia sin ventilación y
alcanzó hitos motores en la mayoría de los pacientes. Zolgensma recibió la aprobación de la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en mayo de 2019 y de la Agencia Europea
de Medicamentos (EMA) en mayo de 2020, convirtiéndose en la primera terapia génica
aprobada para el tratamiento de SMA.

El tratamiento con zolgensma mostró una marcada mejoría en las puntuaciones de CHOP
INTEND (Prueba de Infantes del Hospital Infantil de Filadelfia para Trastornos
Neuromusculares) en el grupo de alta dosis, con 11 pacientes que alcanzaron puntuaciones
superiores a 40 puntos, un umbral que normalmente no se alcanza en la historia natural de
SMA tipo 1. Durante el período de seguimiento, 9 de los 12 niños que recibieron zolgensma en
alta dosis pudieron sentarse sin apoyo durante más de 30 segundos. Un paciente en el grupo
de baja dosis necesitó ventilación permanente a los 29 meses de edad. La comparación con
una cohorte de historia natural confirmó la mejora en la supervivencia, la función motora y los
hitos alcanzados mediante el tratamiento con AVXS-101 [54]. La seguridad y la eficacia se
están investigando en varios estudios en curso: el estudio STR1VE de fase 3 incluye a 20
pacientes con SMA tipo 1 menores de 6 meses en el momento de la infusión, con el objetivo
principal de lograr la capacidad de sentarse de forma independiente; estudios similares para
Europa y Asia están en curso o planeados. El estudio SPR1NT investigará el tratamiento pre-
sintomático de pacientes con SMA de todos los subtipos (<6 semanas de edad). Zolgensma fue
aprobado por la FDA para su aplicación intravenosa en pacientes con SMA menores de 2 años
en mayo de 2019. Mientras que los lactantes reciben la aplicación intravenosa sistémica de la
terapia génica, puede ser necesario realizar la aplicación intratecal en pacientes mayores para
lograr una transducción suficiente de las neuronas motoras [55]. Los ensayos iniciales que
abordan la terapia génica intratecal en ratones y cerdos han demostrado una mejora en la
expresión génica que se logró con una dosis más baja de vectores virales [56, 57]. Actualmente
se están examinando los efectos de la aplicación intratecal de zolgensma en niños con SMA
tipo 2 (<6 años de edad) en el estudio STRONG.

Upregulation of muscle growth

Enfoques terapéuticos que no se dirigen directamente a la causa genética de la atrofia
muscular espinal (AME) incluyen la mejora de la masa muscular y la función. Dos compuestos
se encuentran en etapas avanzadas: los inhibidores de la miostatina y los activadores de la
troponina de músculo esquelético rápido (FSTA, por sus siglas en inglés). La miostatina es un
miembro de la super familia TGF de factores de crecimiento que inhibe el exceso de
crecimiento muscular y se expresa principalmente en el músculo esquelético. Se sabe que los
animales deficientes en miostatina tienen considerablemente mayor masa muscular y fuerza, y
el uso del inhibidor de miostatina SRK-015 en ratones con AME ha resultado en una mejora en
la masa muscular y la función [58]. La seguridad de SRK-015 se está estudiando en un ensayo
de fase II cuyos primeros resultados están pendientes. Por otro lado, los FSTA como CK-
2127107 (reldesemtiv) ralentizan la liberación de calcio, lo que conduce a una mejora en la
contractibilidad muscular y la fuerza.

Estos enfoques buscan abordar la debilidad muscular y las limitaciones funcionales asociadas
con la AME, brindando beneficios potenciales a los pacientes al mejorar la masa muscular, la
fuerza y la contractibilidad. Si bien no se dirigen directamente a la causa genética subyacente
de la AME, ofrecen estrategias complementarias para mejorar los resultados clínicos generales
y la calidad de vida de las personas con AME.
EMERGING NEWBORN SCREENING

Un hallazgo consistente en los ensayos clínicos tanto para la modificación del empalme del
SMN2 como para la terapia génica es que el tamaño del efecto depende de la edad en que se
inicie el tratamiento: cuanto antes se inicie el tratamiento, mayores serán los beneficios
clínicos. Los resultados más impresionantes se han observado cuando el tratamiento se inicia
antes de que aparezcan los primeros síntomas clínicos. Dado que sabemos que la denervación
progresa rápidamente durante los primeros 6 meses de vida [65], el "rescate" de estas
motoneuronas antes de que ocurra el deterioro clínico parece ser esencial. Sin embargo, la
edad promedio de diagnóstico en la AME tipo 1 es de alrededor de 6 meses [66]. El tamizaje
neonatal (NBS, por sus siglas en inglés) nos permite identificar a estos pacientes en una etapa
presintomática. Hasta ahora, se han realizado y publicado cuatro proyectos piloto de
programas de NBS en AME, todos utilizando ensayos de reacción en cadena de la polimerasa
cuantitativa (qPCR) que detectan deleciones homocigotas en el exón 7 [67-69] o intrón 7 [70]
de SMN1 mediante análisis de manchas de sangre seca. Solo uno de estos ensayos fue
validado para detectar también deleciones heterocigotas en portadores [67], y ninguno de los
ensayos fue capaz de detectar mutaciones puntuales o cuantificar el número de copias de
SMN2. En los estudios piloto de NBS en Taiwán, el estado de Nueva York y Alemania, la
verificación de los resultados del NBS mediante secuenciación arrojó un valor predictivo
positivo del 100% [67, 69, 70]. Para reducir los costos del análisis, se han desarrollado
diferentes ensayos basados en PCR que permiten el tamizaje simultáneo de la AME (con o sin
cuantificación del número de copias de SMN2) y la inmunodeficiencia combinada grave (SCID,
por sus siglas en inglés) [71, 72]. La AME se agregó al Panel de Tamizaje Uniforme
Recomendado (RUSP, por sus siglas en inglés) en julio de 2018; la NBS para la AME se está
implementando en algunos estados de los EE. UU. y en el sur de Bélgica, y proyectos piloto de
tamizaje están en curso en otros estados y países. Sin embargo, la cuestión de quién debe
recibir tratamiento es muy controvertida [73]. La correlación entre el número de copias de
SMN2 y la gravedad de la enfermedad se examinó recientemente en una cohorte española
más grande de 625 pacientes con AME de todos los subtipos [17]. Dos copias de SMN2 se
asociaron con la AME tipo 1 en casi el 90% de los pacientes. En los pacientes que presentan
tres o más copias, la edad de inicio y la gravedad individual son más difíciles de predecir, pero
esos factores todavía se correlacionan con el número de copias. Se ha propuesto un algoritmo
para la toma de decisiones de tratamiento para niños diagnosticados con AME mediante NBS
por el Grupo de Trabajo Multidisciplinario de NBS de la AME, con el apoyo de CureSMA. Hubo
consenso entre los expertos que participaron en este proceso basado en la técnica Delphi, a
saber, que el tratamiento debe iniciarse de inmediato en los lactantes verdaderamente
asintomáticos con una copia de SMN2 y en los lactantes con dos o tres copias con o sin
síntomas, mientras que aquellos con cuatro o más copias deben Sin embargo, esta propuesta
pragmática no incorpora la presencia de posibles modificadores genéticos en la AME que no
sean el número de copias de SMN2, que pueden mitigar o exacerbar el curso clínico [75]. Esto
también se refleja en la observación de que la gravedad de la enfermedad puede diferir incluso
entre hermanos que poseen el mismo genotipo de AME. El hecho de que los padres de un
bebé aparentemente sano se enfrenten a un diagnóstico grave y a decisiones de tratamiento
difíciles aumenta aún más la complejidad de los programas de NBS. Para abordar estos
problemas, es necesaria una mayor conciencia sobre la AME en el público y la disponibilidad
de asesoramiento genético calificado para ayudar a los padres a tomar una decisión informada
[76, 77].

Sin embargo, esta propuesta pragmática no incorpora la presencia de posibles modificadores

genéticos en la AME que no sean el número de copias de SMN2, que pueden mitigar o
exacerbar el curso clínico [75]. Esto también se refleja en la observación de que la gravedad de
la enfermedad puede diferir incluso entre hermanos que poseen el mismo genotipo de AME. El
hecho de que los padres de un bebé aparentemente sano se enfrenten a un diagnóstico grave
y a decisiones de tratamiento difíciles aumenta aún más la complejidad de los programas de
NBS. Para abordar estos problemas, es necesaria una mayor conciencia sobre la AME en el
público y la disponibilidad de asesoramiento genético calificado para ayudar a los padres a
tomar una decisión informada [76, 77].
NEW PHENOTYPES, NEW CHALLENGES

Desde la introducción de nuevos tratamientos farmacológicos para la AME, hemos observado

trayectorias de la enfermedad que difieren significativamente de la historia natural conocida
de la enfermedad. Estos nuevos fenotipos ahora también atraviesan las subtipos tradicionales
de la AME. Por ejemplo, los pacientes con inicio antes de los seis meses de edad (típico de la
AME tipo 1) podrían lograr sentarse de forma independiente (lo cual es definitorio de la AME
tipo 2) si el tratamiento se inicia temprano. Ahora es más apropiado basarse en una
combinación de la edad de inicio, el número de copias de SMN2 y la edad de inicio del
tratamiento farmacológico en lugar de los subtipos tradicionales para definir un fenotipo
clínico de la AME.

Estas nuevas trayectorias de la enfermedad también implican que debemos modificar y

adaptar el enfoque clínico adoptado. Por ejemplo, se debe considerar una supervivencia más
prolongada sin soporte ventilatorio después de iniciar el tratamiento farmacológico al asesorar
a los padres de pacientes con tipos de inicio temprano de la AME. En el extremo del espectro,
es decir, en casos muy graves que implican un inicio prenatal (AME tipo 0), es poco probable
que el tratamiento farmacológico conduzca a una mejora relevante en la función motora ni
evitará la necesidad de ventilación permanente; por lo tanto, podría no ser aconsejable. Por
otro lado, iniciar el tratamiento en un paciente presintomático podría resultar en un desarrollo
motor casi normal.
También se ha informado la participación adicional de otros órganos, incluida la aparición de
defectos cardíacos [78], disfunción autonómica [79] o metabolismo anormal de ácidos grasos
[80, 81], en la AME. Se sabe que la proteína SMN se expresa en gran medida durante el
período prenatal en la mayoría de los órganos, por lo que se ha discutido su papel significativo
en la organogénesis. Se necesita más investigación para comprender estos aspectos
adicionales de la enfermedad.

Si el tratamiento sistémico de la deficiencia de SMN (proteína de supervivencia del

motoneurona) tiene beneficios clínicos en comparación con el tratamiento restringido del
sistema nervioso central (SNC).

Clinical trials and real world data

En el contexto de enfermedades raras, es casi inevitable que la aprobación de medicamentos

se base en evidencia más débil que en el caso de enfermedades comunes. Esta cuestión se
refiere a los espectros de enfermedades investigados en ensayos clínicos, el número de
pacientes y los periodos de observación. Por ejemplo, nusinersen fue aprobado para todos los
tipos y etapas de la atrofia muscular espinal (AME), a pesar de que los dos ensayos controlados
aleatorizados solo incluyeron una pequeña proporción de la población total de AME,
específicamente lactantes y niños pequeños en una etapa temprana de la enfermedad. Varios
centros publicaron sus experiencias con el tratamiento de nusinersen en pacientes con AME
tipo 1 de diferentes grupos de edad en el programa de acceso temprano (EAP) y obtuvieron
resultados similares. La edad al inicio del tratamiento es el factor más importante que
determina la respuesta motora al tratamiento. Curiosamente, no se observó una diferencia
marcada en la respuesta motora entre los pacientes con 2 o 3 copias de SMN2. A diferencia de
los ensayos clínicos, las cohortes de pacientes eran heterogéneas en cuanto a la dependencia
de la ventilación, la necesidad de soporte nutricional y la edad. En los análisis de la cohorte
italiana, se recopilaron datos de pacientes de hasta 19 años de edad. Los resultados son más
contradictorios en lo que respecta a la ventilación y el soporte nutricional: en las cohortes
alemana y francesa, una proporción significativa de pacientes que mostraron mejoría motora
comenzaron a necesitar ventilación permanente o se sometieron a traqueostomía o colocación
de una sonda de alimentación. No está claro si esto refleja un efecto de tratamiento deficiente
en la función respiratoria y bulbar o un enfoque más proactivo en los centros participantes
para brindar soporte ventilatorio o alimentación por sonda.

Se observó una ligera mejoría en la prueba de marcha de 6 minutos en una cohorte de adultos
sometidos a tratamiento con nusinersen. En general, hay muy pocos datos disponibles que se
extiendan más allá de la cohorte de pacientes con AME tipo 1, y sigue siendo difícil predecir
"qué efecto se puede esperar en qué subtipo y en qué etapa de la enfermedad" y "cuánto
tiempo persisten los efectos del tratamiento". Además, existen factores logísticos y éticos
serios que dificultan, si no imposibilitan, llevar a cabo ensayos adicionales controlados con
placebo ahora que hay opciones de tratamiento efectivas disponibles.

Dado la evidencia limitada sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de los nuevos
tratamientos farmacológicos para la AME y sus altos costos, es necesario recopilar
sistemáticamente datos del mundo real para mejorar la base de toma de decisiones clínicas y
el reembolso para los pacientes con AME. Varios proyectos internacionales, como el Registro
de Pacientes de Atrofia Muscular Espinal del Consorcio Internacional de AME (iSMAC), el
proyecto SMArtCARE y la red TREAT-NMD, han establecido registros específicos de la
enfermedad o tienen como objetivo recopilar datos de diferentes registros nacionales. Estos
proyectos comparten conjuntos de datos estandarizados para la evaluación longitudinal de
pacientes con AME con o sin tratamiento farmacológico. Idealmente, estas iniciativas deberían
involucrar a representantes de pacientes en la gobernanza y seguir los "Principios Guía FAIR"
reconocidos por IRDiRC para que los datos recopilados sean Localizables, Accesibles,
Interoperables y Reutilizables y así maximizar su utilidad para la investigación.
Need for standardized outcome measures

La aplicación de medidas de resultado estandarizadas es crucial para armonizar los datos del
mundo real de diferentes registros y permitir la comparación de resultados. El grupo ideal de
evaluaciones abarca y refleja todos los subgrupos de la AME, de modo que la selección de las
medidas de resultado más adecuadas se basa en los niveles funcionales y la edad de los
pacientes con AME. Los requisitos deben adaptarse al estado de desarrollo de los pacientes:
mientras que el CHOP INTEND puede ser el más adecuado para documentar el estado
funcional de los pacientes gravemente afectados con AME tipo 1, algunos elementos no son
apropiados para adolescentes o adultos. Otro problema importante es el efecto techo en
ciertas evaluaciones: los niños que muestran una mejora en la función motora pueden alcanzar
la puntuación máxima en el CHOP INTEND antes de los 2 años de edad, pero el HFMSE
requiere cierto grado de cooperación y solo se ha validado su aplicación en niños mayores de 2
años. Los dominios motores de las Escalas Bayley III podrían ser una opción para cerrar esta
brecha. Como ejemplo, se muestran las recomendaciones actuales de SMArtCARE para la
evaluación estandarizada según la edad y el estadio de la enfermedad en la Tabla 2.
Challenges in clinical care

Las trayectorias convencionales de la enfermedad en la era previa al tratamiento ahora se ven a

menudo modificadas por los nuevos tratamientos farmacológicos. Esto implica desafíos y
problemas sin precedentes en relación con los síntomas motores y no motores. En muchos
aspectos, esto requiere que reconsideremos conceptos y clasificaciones establecidos
anteriormente en relación con la SMA. Por ejemplo, la clasificación tradicional de la SMA en
subtipos basados en la edad de inicio y características clínicas puede que ya no capture
completamente las diversas y cambiantes presentaciones clínicas observadas con la introducción
de las nuevas terapias. La distinción entre la SMA tipo 1, tipo 2 y tipo 3 se está volviendo
borrosa a medida que los pacientes con SMA de inicio temprano alcanzan hitos motores que
antes solo se veían en formas de la enfermedad de inicio más tardío. Además, el impacto de los
nuevos tratamientos en los síntomas no motores y la afectación de órganos debe evaluarse
cuidadosamente y considerarse en el manejo de la SMA. En general, la introducción de nuevos
tratamientos farmacológicos ha supuesto avances significativos en el cuidado y el pronóstico de
los pacientes con SMA. Sin embargo, también plantea nuevos desafíos en términos de
clasificación de la enfermedad, medidas de resultado y toma de decisiones clínicas. La
investigación en curso, la recopilación de datos del mundo real y la colaboración entre
proveedores de atención médica, investigadores y grupos de defensa de los pacientes son
esenciales para seguir mejorando nuestra comprensión y manejo de la SMA en esta era de
tratamiento en constante evolución.
A pesar de la mejora en la supervivencia y el desarrollo motor de los pacientes sintomáticos con
SMA de inicio temprano, estos niños también presentan una mayor tasa de escoliosis durante
los primeros años de vida. Es crucial tener una mayor conciencia de este riesgo y realizar un
seguimiento cercano de las deformidades espinales para poder reaccionar tempranamente y
estabilizar la columna vertebral mediante ortesis médicas. Como muchas férulas interfieren con
la respiración en los pacientes más gravemente afectados, elegir el dispositivo ideal puede ser
difícil. Se ha informado sobre intervenciones quirúrgicas que involucran sistemas de "barras de
crecimiento" en niños con SMA tipo 1 de tan solo 4 a 6 años de edad, lo cual podría ser una
opción para niños más pequeños con escoliosis severa. Sin embargo, se necesita más
experiencia en este campo para equilibrar los riesgos y beneficios de estas intervenciones.
Ciertos dispositivos ortopédicos, como los marcos de bipedestación, no se han utilizado en la
mayoría de los pacientes con SMA tipo 1, pero parecen prometedores para la profilaxis de
contracturas articulares y para permitir una posición adecuada para la edad incluso en pacientes
más gravemente afectados.
La aplicación intratecal de medicamentos como nusinersen puede ser difícil en pacientes con
escoliosis severa. En estos casos, puede ser necesario utilizar fluoroscopia para acceder a la
zona lumbar, pero esto implica una alta exposición acumulativa a radiación. Es esencial evaluar
cuidadosamente los riesgos y beneficios de cualquier procedimiento o intervención en pacientes
con escoliosis y SMA, y contar con un enfoque individualizado que tome en cuenta las
necesidades y características de cada paciente.
La aplicación intratecal de medicamentos como nusinersen puede ser difícil en pacientes con
escoliosis severa. En estos casos, puede ser necesario utilizar fluoroscopia para acceder a la
zona lumbar, pero esto implica una alta exposición acumulativa a radiación, especialmente
considerando que la terapia con nusinersen puede ser de por vida. La punción lumbar es
especialmente desafiante en pacientes que ya han sido sometidos a fusión espinal; algunos
cirujanos sugieren crear espacios óseos artificiales durante la cirugía espinal para facilitar la
punción lumbar posteriormente, pero aún estamos esperando datos a largo plazo al respecto. Se
han sugerido rutas alternativas de aplicación, como sistemas de catéter intratecal o incluso
punción cervical, a pesar de que nusinersen solo ha sido aprobado para su aplicación mediante
punción lumbar.