INTRODUCCION

La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad con un patrón de herencia autosómico
recesivo que cursa con dege-neración y pérdida de las neuronas motoras de la médula
espinal, produciéndose denervación y debilidad muscular.

La AME fue descrita originalmente por Guido Werning y Johann Hoffmann entre 1891 y 1900 , y un
siglo después, los avances genéticos permitieron la localización e identificación del gen SMN1
como causante de la enfermedad

la forma más común que representa en la mayoría de las series hasta el 95% de los casos. Esta
forma de AME se debe a una deleción o mutación homocigótica del gen Survival Motor Neuron 1
(SMN1)

tiene una frecuencia de 1 / 11.000 nacimientos1–3. Es la causa genética más común de muerte en
lactantes4

LAS CÉLULAS DEL ASTA ANTERIOR DE LA MÉDULA ESPINAL

Las células del asta anterior (neuronas motoras a), ubicadas en la sustancia gris anterior de la
médula espinal, se encuentran en cada segmento y se concentran en las ampliaciones cervicales y
lumbosacras.

Las células del asta anterior se agrupan en divisiones celulares medial y lateral (figura 88-1).

El grupo medial se subdivide en ventromedial y dorsomedial

El componente ventromedial inerva los músculos superficiales más grandes y el componente

dorsomedial inerva los músculos pequeños y profundos adyacentes a la columna.
La masa celular lateral también se subdivide en grupos. El grupo ventrolateral inerva los músculos
extensores y el grupo centrodorsal inerva los músculos flexores [Romanes, 1951].
Dado que estos grupos de neuronas se encuentran en una región relativamente pequeña, las
influencias deletéreas dañan las células de más de un grupo y la debilidad puede estar muy
extendida.

La atrofia muscular, la debilidad intensa y las fasciculaciones sin déficit sensorial son signos de
enfermedad de las células del asta anterior. Cuando la función sensorial se deteriora junto con la
enfermedad de las células del asta anterior, puede haber disfunción de los tractos adyacentes de
la médula espinal o de los nervios periféricos.

FUNCIÓN CELULAR DE LA PROTEÍNA SMN

La proteína SMN se expresa en el citoplasma y núcleo de todas las células somáticas, con niveles
elevados en las neuronas motoras de la médula espinal [Battaglia et al., 1997; Coovert y col.,
1997].
Dentro del citoplasma, la proteína SMN se localiza en varias pequeñas estructuras discretas
asociadas con cuerpos enrollados (Cajal) llamados "gemas" ("géminis de cuerpos enrollados") [Liu
y Dreyfuss, 1996; Carvalho y col., 1999].

Si bien la función celular exacta de las gemas sigue siendo desconocida, las células de pacientes
con AME contienen significativamente menos gemas en comparación con las de los portadores de
genes y los controles sin AME [Coovert et al., 1997; Grzeschik y col., 2005].

La proteína SMN, parte de un complejo altamente estable con al menos otras ocho proteínas
(revisado en Otter et al. [2007]), es necesaria y suficiente para el ensamblaje adecuado de las
proteínas centrales Sm (clase Smith) en la U snRNP [Meister et al. ., 2001; Pellizzoni y col., 2002].
Una mutación puntual (E134K) en el dominio tudor SMN, la región que media el ensamblaje de la
proteína Sm [Buhler et al., 1999], puede conducir a la enfermedad de SMA

ahora se sabe que la proteína SMN tiene un papel crítico en el ensamblaje de proteínas Sm en el
metabolismo del ARN y ARN nuclear pequeño.15 Si bien se ha establecido que SMN juega un papel
clave en el empalme de ARN en todas las células, no se conocen las poblaciones celulares donde
se requieren altos niveles de SMN. Se sabe que los niveles de expresión de SMN normalmente son
más altos en las neuronas motoras en comparación con otros tejidos

La proteína SMN también interactúa con la ribonucleoproteína nuclear heterogénea (hnRNP) R y Q

[Mourelatos et al., 2001; Rossoll y col., 2003]. El primero interactúa con la región no traducida
(UTR) del ARNm de b-actina [Rossoll et al., 2002]. Los niveles bajos de proteína SMN dieron como
resultado niveles bajos de ARNm y proteína de b-actina en axones y conos de crecimiento [Rossoll
et al., 2003], lo que sugiere además que la proteína SMN puede estar involucrada en el transporte
de complejos RNP que contienen b-actina. La deficiencia de beta-actina da como resultado el
crecimiento del axón de la neurona motora y defectos en la búsqueda de rutas en dos modelos de
cultivo neuronal [Zhang et al., 2003] y en un modelo de pez cebra de SMA [McWhorter et al.,
2003].

GENÉTICA MOLECULAR Y PATOGENIA DE LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

En 1990, los investigadores utilizaron el análisis de ligamiento para identificar el locus del gen SMA
en el cromosoma 5q13 [Brzustowicz et al., 1990; Melki y col., 1990].

Los seres humanos tienen 2 genes SMN invertidos casi idénticos en el cromosoma 5q13, y la
deleción homocigótica del gen SMN1 se identificó como la causa de SMA en 1995.
SMN1, la copia telomérica del gen SMN, y SMN2, la copia centromérica, difieren solo en 5 bases
pares, y la secuencia codificante difiere en un solo nucleótido

El gen SMN1 codifica una proteína de 294 aminoácidos y 38 kDa. La proteína SMN se expresa de
forma ubicua en todos los tejidos somáticos y está altamente conservada desde la levadura hasta
los seres humanos [Lefebvre et al., 1995; Burglen y col., 1996; Schrank y col., 1997].
El gen SMN2 es exclusivo de los humanos porque los primates no humanos (p. Ej., Chimpancés) no
poseen esta firma genética, a pesar de tener múltiples copias del gen SMN en el genoma [Rochette
et al., 2001].

Más del 98 por ciento de los pacientes con AME poseen una deleción o mutación homocigótica del
gen SMN1 [Hahnen et al., 1995; Lefebvre y col., 1995]. Sin embargo, todos los pacientes con AME
conservan al menos una copia de SMN2.

SMN2 sufre un empalme alternativo y produce una isoforma de ácido ribonucleico mensajero
(ARNm) truncado que carece del exón 7.

La proteína SMND7 resultante no es funcional y se cree que se degrada rápidamente [Lorson y

Androphy, 2000; Chang y col., 2004; Vitte et al., 2007]

Aproximadamente el 25 por ciento del pre-ARNm de SMN2 se empalma adecuadamente y

posteriormente se traduce en proteína SMN de longitud completa. Este bajo nivel de proteína
SMN permite el desarrollo embrionario pero no es suficiente para mantener la supervivencia de
las neuronas motoras de la médula espinal; por tanto, la aparición de SMA.

La proteína SMN de longitud completa es un polipéptido de 294 aminoácidos expresado de forma

ubicua. Se encuentra dentro del núcleo y el citoplasma en estructuras multiméricas autoasociantes
como parte del complejo SMN. en la pérdida masiva de células y la muerte en el útero.

El inicio y la gravedad de la enfermedad, y por lo tanto el tipo, se correlacionan principalmente con

el número de copias de SMN2 (y, en teoría, con el nivel de proteína SMN), lo que proporciona una
base molecular para la clasificación de los diferentes subtipos de AME36-40.
Se requiere al menos 1 copia de SMN2 para el desarrollo de AME, y los bebés con la forma más
grave de enfermedad (tipo 0) generalmente tienen solo una copia. Los bebés con AME tipo 1
generalmente tienen 2 o 3 copias de SMN2. La AME de tipo 2 generalmente se asocia con 3 copias.
Los pacientes con tipo 3 tienen 3 a 4 copias y los pacientes con tipo 4 suelen tener 4 copias o más.
Además de las variaciones del número de copias del gen SMN2, las variantes dentro del gen SMN2
pueden aumentar la proteína SMN de longitud completa y, por lo tanto, afectar la variabilidad
fenotípica.

HISTOPATOLOGIA

La región del cuerno anterior de la médula espinal muestra una ausencia de neuronas motoras en
un paciente (B) en comparación con los del control sano (A). El músculo esquelético de un
paciente (D) muestra fibras hipertróficas (punta de flecha hueca) rodeadas de atrofia grupal (punta
de flecha verde) en comparación con fibras sanas con morfología uniforme en el músculo infantil
normal (C) A pesar de la atrofia de las fibras musculares en la atrofia muscular espinal, los husos
musculares (asterisco negro) no se ven afectados y se vuelven más visibles
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

degeneración de las motoneuronas de la médula espinal y del tronco encefálico, lo que resulta en
Las características clínicas predominantes de la AME son debilidad y atrofia muscular atribuidas a
la disfunción y pérdida de las neuronas motoras. La debilidad suele ser simétrica y
predominantemente proximal.

El espectro de gravedad puede variar desde una leve debilidad de la extremidad proximal que se
observa en la edad adulta hasta una debilidad generalizada grave con insuficiencia respiratoria en
el período neonatal.

Las extremidades inferiores están más afectadas que las superiores, y la debilidad bulbar y
respiratoria suele ocurrir en casos con debilidad más grave de las extremidades.

Ocasionalmente, algunas familias incluso informarán períodos de mejora transitoria después de un

período de progresión. No se comprende la razón de este patrón de progresión
Durante períodos de estrés como una infección o un embarazo, algunos pacientes experimentan
un empeoramiento de la debilidad

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL TIPO I

La AME de tipo I (enfermedad de Werdnig-Hoffman) es el subtipo más grave, que representa
aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes diagnosticados con AME [Markowitz et al.,
2004]. El inicio de la enfermedad suele ser antes de los 6 meses de edad y la muerte ocurre dentro
de los primeros 2 años de vida. La hipotonía profunda, la parálisis flácida simétrica y el control
deficiente de la cabeza son características clínicas comunes de estos pacientes. No pueden
sentarse sin apoyo (Figura 88-3). afectación bulbar da como resultado una fasciculación de la
lengua y una mala succión y deglución. El diafragma preservado, combinado con músculos
intercostales debilitados, da como resultado una respiración paradójica (movimiento del tórax
hacia adentro con movimiento abdominal hacia afuera durante la inspiración) y una parte superior
del torso en forma de campana. La También conduce a una disminución de la protección de las
vías respiratorias y un mayor riesgo de neumonía por aspiración. La muerte suele deberse a
complicaciones de las vías respiratorias.

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL TIPO II

La AME de tipo II es de gravedad intermedia y se caracteriza por un inicio entre los 6 y los 18
meses de edad. Los pacientes con AME tipo II pueden mantener una posición sentada sin ayuda.
Algunos pacientes pueden pararse con aparatos ortopédicos para las piernas, pero ninguno puede
caminar de forma independiente. La cifoescoliosis generalmente se desarrolla temprano y
requiere una intervención quirúrgica u ortopédica. Los temblores finos con extensión de los dedos
o agarres manuales también son comunes en estos pacientes. La deglución débil puede limitar el
aumento de peso y una nutrición adecuada requiere alimentación suplementaria con sonda de
gastrostomía.
Al igual que los pacientes de tipo I, la eliminación de las secreciones traqueales y la tos pueden
resultar difíciles debido a la debilidad de los músculos intercostales. Esto es más obvio en épocas
de infecciones de las vías respiratorias superiores. La insuficiencia respiratoria es una causa
frecuente de mortalidad en estos pacientes durante la adolescencia y la edad adulta.
La mayoría de los pacientes con AME tipo 2 sobreviven hasta los 25 años, y muchos pacientes
viven mucho más debido a la evolución natural mejorada relacionada con una atención de apoyo
más agresiva.

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL TIPO III

Los pacientes con AME de tipo III (enfermedad de Kugelberg-Welander) presentan una
heterogeneidad extrema de los síntomas. Todos estos pacientes logran caminar de forma
independiente, pero algunos pueden requerir asistencia en silla de ruedas en la infancia, mientras
que otros continúan caminando y viviendo una vida adulta productiva con debilidad muscular leve
(figura 88-4). La escoliosis a menudo se desarrolla en estos pacientes, pero más tarde que la AME
de tipo II. Además, se observan con frecuencia síntomas de sobreuso articular.

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL TIPO IV

Los pacientes con AME de tipo IV (AME de adultos) suelen experimentar la aparición de debilidad
en la segunda o tercera década de la vida. El deterioro motor es leve sin problemas respiratorios o
nutricionales. Estos pacientes pueden caminar durante la mayor parte de su vida adulta.

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

Diagnóstico molecular
Las pruebas genéticas moleculares son la herramienta estándar para el diagnóstico de AME.
Es importante destacar que los pacientes con AME tienen una pérdida de función homocigótica de
ambas copias de SMN1; Las pruebas genéticas para la deleción homocigótica confirmarán la
enfermedad en el 95% de los pacientes independientemente de la gravedad de la enfermedad.3
Esencialmente, todos los demás pacientes con AME relacionada con SMN serán heterocigotos
compuestos con una sola deleción SMN1 y una mutación de cambio de marco, sin sentido o sin
sentido en el otro. Copia de SMN1.70 Por lo tanto, si la deleción de SMN1 homocigótica no es
evidente en un paciente con sospecha de AME, se debe realizar un análisis de dosis de SMN1 (para
buscar la deleción de 1 copia) y la secuenciación del gen SMN1 restante (para buscar una
mutación) ( Figura 2). Se ha informado de un solo paciente con AME y una doble mutación
homocigótica asociada en el gen SMN171.

La deleción homocigótica de SMN1 es esencialmente 100% específica para el diagnóstico de AME,

y la gravedad de la enfermedad se modifica por el número de copias de SMN2.

La mayoría de los individuos sanos de la población tendrán de 0 a 3 copias de SMN2, pero SMN2
está ausente en aproximadamente el 10% de los seres humanos en la población sana.70

Otras modalidades de prueba

Los estudios de electrodiagnóstico muestran características variables de la pérdida de
motoneuronas / axones compatibles con la pérdida de la función de las motoneuronas.76-78 Por
lo general, se carece de afectación sensorial, pero se han notificado casos excepcionales con
asociación de neuropatía sensorial o ganglionopatía sensorial79.
El electrodiagnóstico sigue siendo una herramienta de diagnóstico importante en casos atípicos y
AME no relacionada con 5q para demostrar la naturaleza neurogénica de la enfermedad.

La electromiografía (EMG) revela características de neurona motora o pérdida axonal motora en

forma de denervación activa y cambios compensatorios crónicos de reinervación y agrandamiento
del potencial de acción de la unidad motora. La actividad espontánea anormal en forma de
potenciales de fibrilación suele ser evidente. La evaluación EMG voluntaria muestra el abandono y
la ampliación compensatoria de los potenciales de acción de la unidad motora (MUAP). En
pacientes muy gravemente afectados y músculos individuales muy débiles o en etapa terminal, los
MUAP pueden carecer de otras modalidades de prueba claras Antes de la disponibilidad de
pruebas moleculares, eran importantes otros estudios de diagnóstico para demostrar la presencia
de denervación, como estudios de electrodiagnóstico y biopsia muscular herramientas para
evaluar sospecha de AME.

Se ha informado de una forma inusual de actividad espontánea en la que se observa que los
potenciales de acción de las unidades motoras se disparan a frecuencias de 5 a 15 Hz. Estos
potenciales rara vez se han informado, pero en algunas series se han observado en el 75% de los
pacientes.76 Esta actividad del potencial de acción de la unidad motora espontánea continua se
distingue de los potenciales de fasciculación por el ritmo de disparo regular, la capacidad de ser
activado por control voluntario, la persistencia durante mucho tiempo. períodos y ocurrencia
durante el sueño.76 Curiosamente, la fuente y la importancia de estos hallazgos no se han
definido.

Los estudios de conducción nerviosa suelen mostrar características de pérdida axonal motora
crónica y preservación de los potenciales de acción de los nervios sensoriales. Las amplitudes del
potencial de acción muscular compuesto (CMAP) son el parámetro predominantemente afectado
con velocidades de conducción relativamente conservadas.

La biopsia muscular no puede distinguir claramente entre los subtipos de AME, pero ciertas
características histológicas están asociadas con la gravedad de la enfermedad. La biopsia muscular
en lactantes con tipos 1 y 2 muestra grandes grupos de fibras atróficas intercaladas con fascículos
de fibras hipertrofiadas y normales. Las fibras atróficas son tanto de tipo 1 como de tipo 2 y son
típicamente de forma redonda en lugar de angular. Las fibras hipertrofiadas suelen ser de tipo
1.89,90 En los casos más leves de AME de tipo 2 y tipo 3, normalmente hay grupos de fibras
uniformemente atróficas entre grupos de fibras musculares no atróficas. Tanto los grupos
atróficos como los no tróficos pueden ser de un tipo o de 2 fibras musculares. Los grupos de fibras
atróficas varían en tamaño. Las fibras no atróficas están dispuestas en grandes grupos de 30 a 200
fibras de un solo tipo y se componen más comúnmente de fibras de tipo I que de tipo II. Las
características de la biopsia muscular en la AME tipo 4 son similares a las del tipo 3
DIFERENCIAL

Debido a la eficacia de las pruebas moleculares y la alta frecuencia de AME en el lactante

hipotónico o "flácido", debe ser una consideración temprana en cualquier lactante con debilidad o
hipotonía.69

El diagnóstico diferencial de las formas graves de AME incluye todas las demás causas de hipotonía
debilidad en el bebé. En un momento, la biopsia muscular y las pruebas de electrodiagnóstico eran
procedimientos estándar para la evaluación, pero dado que las pruebas moleculares están
fácilmente disponibles, estas y otras investigaciones de diagnóstico (por ejemplo, resonancia
magnética) generalmente son innecesarias.

En pacientes con formas intermedias de la enfermedad, el diferencial incluye otros trastornos del
sistema nervioso periférico que incluyen miopatía (distrofinopatías, distrofia muscular de la
cintura de los miembros, miopatías metabólicas o miopatías inflamatorias), neuropatía
(neuropatías inflamatorias), trastornos de la unión neuromuscular (miastenia gravis o congénita).
síndromes miasténicos) y otros trastornos de las neuronas motoras (forma no 5q de AME o
deficiencia de hexosaminidasa A de aparición tardía).
En pacientes con enfermedad de inicio en la edad adulta, el diferencial se superpone con el de las
formas intermedias de la enfermedad, pero también incluye trastornos de aparición tardía como
la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Kennedy (atrofia muscular espinobulbar ligada
al cromosoma X).

TRATAMIENTO

En la actualidad, no existen tratamientos modificadores de la enfermedad eficaces para la AME.

Independientemente, los cuidados de apoyo, rehabilitación y paliativos diseñados con precisión
pueden reducir en parte la carga de la enfermedad y alterar la historia natural.92

El tratamiento está diseñado para abordar los efectos primarios y secundarios de la debilidad
muscular y debe incluir el manejo de las complicaciones pulmonares, el apoyo nutricional y
gastrointestinal, atención ortopédica, intervenciones de rehabilitación y atención al final de la
vida. Se establecen estándares de atención para la AME, pero se necesitan directrices mejoradas y
más específicas a este respecto.50 Un equipo multidisciplinario con experiencia en la atención de
pacientes con AME suele ser más eficaz para la prestación de la atención.
La carga de la enfermedad es algo específica del tipo de AME, y los subtipos más graves requieren
un tratamiento más agresivo. Es importante comprender la historia natural esperada de la AME
para anticipar y estratificar el riesgo, monitorear la función con las medidas apropiadas,
determinar las opciones de tratamiento apropiadas y brindar una intervención oportuna. La toma
de decisiones proactiva sobre el cuidado y el tratamiento por parte del equipo de tratamiento y la
familia es de suma importancia.

Se han dirigido varios mecanismos en los ensayos de fármacos AME, como los fármacos
neuroprotectores para rescatar neuronas motoras (como riluzol), la creatina para mejorar el
metabolismo energético y el albuterol por sus propiedades anabólicas y el efecto molecular sobre
la expresión del gen SMN2 [58]. Los esfuerzos terapéuticos preliminares han estado dominados
por fármacos dirigidos a la modulación del corte y empalme de pre-ARNm de SMN2, dirigido a
aumentar los niveles de SMN-fl, o al aumento de la actividad del promotor de SMN2.

MECANISMOS DE ACCION

A) Mecanismo de acción de la terapia antisentido con Nusinersen. El ISS-1 (Intronic splicing

silencer 1) ubicado en el intrón 7 del gen SMN2 atrae la proteína hnRNP A1 que impide que el
U1snRNP reconozca la parte final del exón 7 para que se una al exón 8. En presencia de Nusinersen
(oligonu-cleótido antisentido de 18 bases) que se une al ISS-1, la proteína hnRNP A1 no se une y
deja sitio para que U1snRNP reconozca el exón 7 (basado en referencias 4, 20-22).

B) Terapia génica. La construcción self complementaryAAV9 y el cDNA del gen SMN1 llegan al
núcleo, no se integran en el genoma y se comportan como episomas con replicación propia
independiente que produce RNA y proteína SMN completas. Si la célula se divide, estos episomas
se repartirían entre las células hijas, lo que hace efectiva esta terapia en células que no se dividan,
como ocurre en las neuronas motoras (basado en referencias 27,30).

En el campo terapéutico, los conocimientos generados de las bases moleculares de la AME

ha dado lugar a la investi-gación clínica de terapias avanzadas muy específicas, ya sea en la
modificación o reemplazo del gen SMN1 o en la modu-lación del ARN (Figura 2).

Publicaciones recientes en el New England Journal of Medicine describen la eficacia observada

en ensayos clínicos de terapias avanzadas en pacientes con atrofia muscular espinal.

Se refieren a: 1) A la administración intratecal de un oligonucleótido anti-sentido de 18 pares

de bases en dosis iniciales de impregna-ción con mantenimiento cada 4 meses que actúa sobre el
gen SMN2, homólogo del SMN1 y que está presente en todos los pacientes17,18.

2) La administración en una única inyección intravenosa de un vector viral selfcomplementary

Adeno Associated Virus 9 (scAAV9) que contiene la versión normal del gen SMN1

TERAPIA ANTI SENTIDO

Dr. Adrian Krainer y su equipo de Cold Spring Harbour en Nueva York investigaron el efecto
de distintos oligonucleótidos en el mecanismo de splicing del exón 7 del SMN2. Se observó eficacia
in vitro aunque para su aplicación subcutánea o intra-venosa no eran capaces de pasar la barrera
hematoencefálica. Realizaron entonces la inyección por vía intratecal en modelos de ratón AME
con expectativa de vida de 14 días y observaron que uno de ellos que se unía específicamente
a un sitio del intrón 7 (ISS-1), incluía mayoritariamente el exón 7 en el RNA e incrementaba la
cantidad de proteína SMN lo que conducía a aumentar la sobrevida y mejorar las
manifestaciones de debilidad muscular del ratón20,21.
Con algunas evidencias más preclínicas acumuladas22, el ensayo en humanos no se hizo
esperar. Patrocinado por el laboratorio farmacéutico IONIS, el oligonucleótido elegido se
bautizó Nusinersen y estudios piloto previos indicaron que la administración intratecal en
pacientes era segura y bien tolerada con datos preliminares de efectividad mejorando la
debilidad muscular23.

En 2014 se iniciaron los primeros reclutamientos de pacientes para hacer un ensayo fase 3
multicéntrico en Norteamérica, Europa y Asia que se denominó ENDEAR. Se eligió una
población con pacientes afectados de AME 1 que tuvieran menos de 7 meses y dos copias de
SMN2 y se reclutaron 120 pacientes hasta abril de 2016.

La diferencia que se notó en el grupo de los pacientes AME tipo 1 con medicación (que en
su historia natural no presentan control cefálico ni sedestación ni prácticamente movimiento
de los miembros) fue que adquirían estas pautas motoras nunca observadas en estos
pacientes24. El compromiso respira-torio y la sobrevida del grupo con medicación también fueron
más favorables en los pacientes bajo tratamiento

Otro ensayo con la misma medicación y un diseño similar en pacientes con formas tipo II
no deambulantes con edades comprendidas entre los 2 y 12 años llamado CHERISH también
demostró que los pacientes mejoraban en 4-5 puntos las escalas de función motora

¿Qué podemos aprender de estos ensayos? Lo primero es que, cuanto antes se administra
la medicación el grado de respuesta es mayor. Así también se documenta en el ensayo
NURTURE, todavía activo, que administra Nusinersen a unos 20 pacientes asintomáticos a
partir de las pocas semanas de vida y que tienen una evolución casi normal25.

Lo segundo, es que en algunos pacientes más afectados y frágiles con inicio de

manifestaciones durante el primer mes de vida, la respuesta a Nusinersen puede ser más lenta
y que las complicaciones respiratorias pueden llevar el paciente al fallecimiento (como
ocurrió con algunos pacientes del ensayo),

Terapia Génica

En el estudio de terapia génica el equipo del Dr. Brian Kaspar y Arthur Burghes de la Universidad
de Ohio demostraron que el scAAV9 era eficaz para pasar la barrera hematoencefálica y
llegar a las neuronas motoras. Además no se insertaba en el genoma sino que se mantenía
en el núcleo como episoma transcribiendo el gen SMN1 que lleva como inserto (Figura 2).

La administración precoz de una sola inyección intravenosa en el ratón AME indicaron una
altísima sobrevida, función motora conservada y tropismo neuronal27.

Uno de los aspectos a consi-derar era que existía el efecto no solo central (en la médula
espinal) sino también periférico como en la unión neuro-muscular, músculo y otros órganos
que pueden ser diana de la enfermedad28.
La FDA aprobó el ensayo que patrocinó AVEXIS en pacientes AME tipo I menores de 6
meses con ausencia de SMN1 y dos copias de SMN2. El primer paciente recibió la terapia en
mayo de 2013 con una dosis de 6.7 X1013 genomas virales (gv)/kg de peso. A partir del
cuarto paciente reclutado la dosis se incrementó a 2.0 X1014gv/kg, que constituye la mayor
inyectada hasta la fecha en humanos19. En total se incluyeron 15 pacientes y los datos de corte
en agosto de 2017 publicados indica que todos ellos habían superado los 20 meses de
edad sin efectos adversos relacionados con la terapia salvo una elevación de las enzimas
hepáticas transitoria que se previno con la administración de corticoides. Todos los
pacientes del ensayo incrementaron la función motora, y del grupo que recibió la dosis más
alta, 10 han logrado la sedestación y dos deambulan19

Existen todavía algunos interrogantes con respecto al tiempo de duración del efecto de la
terapia génica, aunque estudios previos con primates indican que el vector en las células
podría estar varios años produciendo RNA y proteína. Por el momento no se plantea dar una
repetición de la dosis dado las reacciones inmunológicas a la cápside viral que podrían
producirse. En pacientes más grandes con peso