TEMA

5.- ENFERMEDADES DE LA
MOTONEURONA

** Este tema tiene un ppt extremadamente denso, he puesto todas las diapositivas
para que tengáis un contexto del tema, pero hay información de más, por lo que iré
resaltado lo que el profesor indicó en clase que hay que estudiar**

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

1. RESUMEN Y DEFINICIÓN

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA: Enfermedad neurodegenerativa progresiva que
afecta principalmente a las motoneuronas del córtex, el troncoencéfalo y la médula
espinal. Característicamente, cursa sin alteraciones mentales, sensitivas, sensoriales, ni
esfinterianas. Por lo que se trata de una enfermedad neurodegenerativa devastadora
caracterizada por debilidad muscular progresiva sin pérdida sensitiva.

Sólo se ha demostrado una medicina aprobada, el RILUZOLE, que prolonga la vida sólo
de 2 a 3 meses.

2. CLASIFICACIÓN

1) ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS INFERIORES: ATROFIAS ESPINALES

a) Poliomielitis aguda, sd. Postpolio

b) Neuropatías motoras hereditarias
c) Atrofia bulboespinal (enfermedad de Kennedy) ligada al cromosoma X.
d) Atrofia muscular espinal infantil, juvenil y del adulto (AME)

2) ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS SUPERIORES (CORTICALES)

a) Esclerosis lateral primaria

b) Paraplejía espástica hereditaria
c) Paraparesia espástica tropical (HTLV-1)
d) Neurotóxicas (latirismo y konzo). Otras.

3) ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (MOTONEURONAS SUPERIORES E
INFERIORES)

a) Esporádica: variedad clásica (asociada a la degeneración de otros sistemas y/o

demencia).
b) Familiar (herencia variable): mutaciones en el gen SOD-1, cromosoma 17, otras.
c) Variedad de la isla de Guam.

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• PARÁLISIS BULBAR PROGRESIVA **importante**: La parálisis bulbar (disfunción
selectiva en los nervios craneales inferiores) es el síntoma que presenta en
aproximadamente el 20% de todos los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Es el
más comúnmente visto y tiene el peor pronóstico en las mujeres menopáusicas.
Típicamente, la afección se extiende primero a la región cervical-torácica inferior y luego
al área lumbosacra. Rara vez, la enfermedad se limita a la región bulbar – entonces sería
una verdadera parálisis bulbar progresiva.

**Cuando se habla de progresiva quiere decir degeneración. No se sabe cuál es la causa per
parece que se produce una disfunción de los pares craneales que están en el bulbo. Estos son
pares craneales motores (2ª motoneurona)**

• ESCLEROSIS LATERAL PRIMARIA **importante**: Entre el 2% y el 3,7% de todos los
pacientes con esclerosis lateral amiotrófica presentan un síndrome de neurona motora
superior pura y nunca desarrollan signos de neurona motora inferior (se afecta la 2ª
neurona). La edad de inicio es más comúnmente entre 50 y 55 años, y la tasa de
progresión puede ser lenta. Algunos pacientes con esclerosis lateral amiotrófica
comienzan con un síndrome puro de la neurona motora superior y desarrollan
posteriormente la afectación de las neuronas motoras inferiores. Se dice que estos
pacientes tienen esclerosis lateral amiotrófica de la neurona motora superior. Gordon y
sus colegas propusieron definir la esclerosis lateral primaria como una entidad con
signos de motoneurona superior puros 4 años después del inicio de los síntomas. La
esclerosis lateral primaria es un síndrome de progresión lenta con alto nivel de función.

• ATROFIA MUSCULAR PROGRESIVA **importante**: La atrofia muscular progresiva es
un síndrome en pacientes que sólo desarrollan signos de neurona motora inferior (2ª
motoneurona) y que nunca desarrollan posteriormente signos de neurona motora
superior. En una cohorte retrospectiva, alrededor del 10% de los pacientes fueron
identificados con atrofia muscular progresiva. Los varones mayores suelen desarrollar
este síndrome; La edad media de inicio es de 64 años. Los pacientes con atrofia muscular
progresiva también han mejorado la supervivencia (mediana de supervivencia, 48
meses) en comparación con aquellos con la esclerosis lateral amiotrófica, que es más
prevalente (supervivencia media, 36 meses).

** Los dos últimos que quedan no son importantes**

• SÍNDROME DEL BRAZO FLÁCIDO (FLAIL-ARM SYNDROME). El síndrome del brazo
flácido se presenta en hasta un 10% de los pacientes como un desgaste bibraquial
proximal y distal relativamente simétrico con signo positivo de Babinski. La edad de
inicio es similar a la de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, pero la
proporción entre hombres y mujeres es de 9: 1 en el grupo de esta enfermedad,
comparado con 1,5: 1 en el grupo de esclerosis lateral amiotrófica. Hay una tendencia
hacia la supervivencia mejorada en el grupo del Flail-arm syndrome (supervivencia
media, 57 meses) comparado con el grupo esclerosis lateral amiotrófica (supervivencia
media, 39 meses).

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• MILLS VARIANTE HEMIPLÉJICA. Esta es una variante de la esclerosis lateral amiotrófica
que presenta una combinación de neurona motora superior y signos de neurona motora
inferior aislados de un lado (Gastaut 1994).

3. ETIOLOGÍA

- Causas genéticas
- Traumatismos craneales
- Deportistas profesionales
- Tabaco
- Causas medioambientales
- Infecciones virales
- Enfermedades linfoproliferativas
- Enfermedad motoneurona paraneoplásica

• CAUSAS GENÉTICAS

**Lo importante de este apartado es conocer los genes de la ELA. Los que dijo que
teníamos que recordar eran SOD1, C9orf72, ALS4, ALS2 y ALS5. El resto de la
diapositiva la leyó**

La mayoría de los casos de esclerosis lateral amiotrófica no tienen historia familiar
(también conocida como esclerosis lateral amiotrófica esporádica). Las estimaciones
actuales sugieren que aproximadamente el 68% de los pacientes con antecedentes
familiares y alrededor del 10% de los pacientes sin antecedentes familiares de esclerosis
lateral amiotrófica tienen una etiología genética identificable. Los estudios gemelos
estiman que la heredabilidad de la esclerosis lateral amiotrófica es de aproximadamente
el 60%.

Las mutaciones en la SOD1 representan del 10% al 20% de los casos con antecedentes
familiares positivos; Hasta la fecha, se han identificado más de 155 mutaciones únicas
de SOD1.

La expansión del hexanucleótido GGGGCC de C9orf72 se ha identificado como una causa
genética de la esclerosis lateral amiotrófica.

Dos genes que desempeñan un papel en los hallazgos patológicos de la esclerosis lateral
amiotrófica son la proteína de unión a ADN TAR (TARDBP) y fusionada en sarcoma (FUS).
Mutaciones en TARDBP se han encontrado en aproximadamente el 5% de los pacientes
con esclerosis lateral amiotrófica familiar. Mutaciones en el FUS se han encontrado en
el 3% a 4% de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica familiar. Ambos FUS y
TARDBP son proteínas de unión a ADN / ARN e implican que el metabolismo anormal de
ADN / ARN es un evento importante

Hay anormalidades en el gen de la ubiquilina 2 como una causa de la esclerosis lateral
amiotrófica juvenil dominante y ligada al cromosoma X.

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 Se sabe que las mutaciones en los genes de las proteínas TDP-43 y FUS causan esclerosis
lateral amiotrófica familiar.

Los genes de la esclerosis lateral amiotrófica juvenil; Existen 3 loci para la esclerosis
lateral amiotrófica juvenil: Una es autosómica dominante, ALS4 (cromosoma 9q34) y 2
son autosómicos recesivos, ALS2 (cromosomas 2q33) y ALS5 (cromosoma 15q)

5-15% casos de ELA familiar, con base genética heterogénea, en la cual se han descrito
ligamientos a varios loci, pero solo se han descrito 4 genes:

1. ALS 1 o SOD-1 (gen de la superóxido dismutasa Zn/Cu): mutación más frecuente,
20% de ELA familiares. Relacionado con los mecanismos de protección de las células
frente a los radicales libres.

2. ALS 2 (proteina alsina): implicada en la supervivencia neuronal a través de una
interacción con receptores de glutamato. También implicado en otras enfermedades
neurológicas como Sd. De motoneurona superior, Paraplejía espática hereditaria o
variedad infanto-juvenil de ELA).

3. ALS 4/SETX: mutaciones en este gen dan lugar a una variedad muy rara de
comienzo juvenil y rara evolución.

4. ALS 8/VAPB (synaptobrevin-associated membrane protein B): primeras mutaciones
descritas en varias grandes familias brasileñas con un ancestro común con herencia
AD.

• TRAUMATISMOS CRANEALES

**Estudio que concluye que los atletas tienen mayor predilección de afectación de las
motoneuronas, pero todavía está en investigación y es controvertido. SÓLO LEER**

Un estudio de 2010 en busca de patología en los atletas que sufren de encefalopatía
traumática crónica (ETC) evaluó el cerebro y la médula espinal de 12 atletas, todos ellos
con CTE y 3 atletas tenían CTE y enfermedad de neurona motora (MND), con profunda
debilidad muscular, atrofia muscular, espasticidad y fasciculaciones difusas.

Patológicamente, estos 3 atletas tenían proteína tau y acumulación de TDP-43. Cuando
se comparó esto con controles esporádicos de esclerosis lateral amiotrófica, la gravedad
y distribución de TDP-43 fue distinta de la esclerosis lateral amiotrófica esporádica, lo
que sugiere que la enfermedad de neurona motora causada por traumatismo
craneoencefálico repetido puede ser patológicamente distinta de la esporádica
esclerosis lateral amiotrófica esporádica.

Otros informes han sido contradictorios con respecto a la relación entre traumatismo
craneal y esclerosis lateral amiotrófica. Un estudio de casos y controles de Italia que
comparó la esclerosis lateral amiotrófica recientemente diagnosticada y controles sanos

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 demostró que los pacientes que informaron 3 o más eventos traumáticos tuvieron un
mayor riesgo de esclerosis lateral amiotrófica (Pupillo et al 2012). Incluso si el evento
ocurrió 5+ o 10+ años, todavía había una fuerte asociación entre el traumatismo craneal
y el riesgo de esclerosis lateral amiotrófica. Por el contrario, un informe de Rochester,
Minnesota, no encontró un mayor riesgo de demencia, enfermedad de Parkinson o
esclerosis lateral amiotrófica entre 438 jugadores de fútbol que jugaron entre 1946 y
1956, cuando el casco era menos protector de los golpes (Savica et al 2012). El TCE y su
asociación con la esclerosis lateral amiotrófica todavía está bajo investigación y es
controvertido.

• ATLETAS PROFESIONALES

**Esto dijo que lo leyéramos y que nos sonara, pero que es hablar por hablar, que no
hay nada demostrado**

Los atletas profesionales pueden tener un mayor riesgo de desarrollar esclerosis lateral
amiotrófica. Muchos famosos atletas profesionales han desarrollado esclerosis lateral
amiotrófica, incluyendo Lou Gehrig, el famoso jugador de los yanquies de Nueva York
que murió de la enfermedad a la edad de 37 años.

Una cohorte de 7325 jugadores profesionales de fútbol contratados por un equipo de
fútbol de la Primera o Segunda División italiana Durante el período de 1970 a 2001 fue
estudiado y evaluado para la esclerosis lateral amiotrófica (Chio et al 2005). Durante el
seguimiento se identificaron 5 casos de esclerosis lateral amiotrófica (edad media de
inicio: 43,4 años). Los hallazgos parecen indicar que ser jugador fútbol profesional es un
fuerte factor de riesgo para la esclerosis lateral amiotrófica. Sin embargo, la
metodología y la validez de la conclusión han sido cuestionadas (Al-Chalabi y Leigh
2005).

Un estudio de seguimiento indica que el riesgo aún está presente y que puede ser
específico para el fútbol, ya que los estudios no han demostrado un vínculo entre la
actividad física y el riesgo de desarrollar esclerosis lateral amiotrófica (Chio et al 2009;
Gallo et al 2016). Además, la asociación entre lesiones en la cabeza, atletas profesionales
y esclerosis lateral amiotrófica no está clara.

• CAUSAS AMBIENTALES

**Saber el aumento de incidencia de ELA en estos tres pueblos y los supuestos**

La incidencia de esclerosis lateral amiotrófica es de 50 a 150 veces mayor en el Pacífico
occidental que en otras áreas del mundo.

Hay 3 focos principales:

1. El pueblo Chamorro en las islas de Guam, Rota y Tinian;
2. Aldeanos japoneses en la península de Kii de la isla de Honshu en Japón;

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 3. Las personas que viven en Nueva Guinea Occidental (Irian Jaya) de Indonesia.

La esclerosis lateral amiotrófica del Pacífico Occidental es diferente de la esclerosis
lateral amiotrófica esporádica porque se asocia frecuentemente con ovillos
neurofibrilares y complejo parkinsonismo-demencia. La incidencia de la esclerosis
lateral amiotrófica del Pacífico Occidental ha disminuido en los últimos 40 años. Los
factores genéticos no juegan un papel en la esclerosis lateral amiotrófica del Pacífico
Occidental. Se están estudiando los factores ambientales, incluyendo la excitotoxina β-
N-metilamino-L-alanina (BMAA) a partir de la semilla de la cicad y los desequilibrios
minerales en el suelo y el agua, como causas posibles.

Un informe del norte de Italia mostró que el consumo de agua potable conteniendo uno
o más mcg / l de selenio inorgánico se asoció con un riesgo relativo de esclerosis lateral
amiotrófica de 5,4 (1,1-26, IC 95%). Este estudio se realizó en una comunidad informó
tener una incidencia excesiva de esclerosis lateral amiotrófica, y estudios adicionales
son necesarios para determinar una relación causal.

• INFECCIÓN VIRAL **De este apartado nada**

Berger y sus colegas detectaron ARN de enterovirus en las médulas espinales de
pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, pero Walker y sus colegas no pudieron
confirmar su informe.
Un pequeño número de pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia
humana desarrolló una enfermedad de las neuronas motoras indistinguible de la
esclerosis lateral amiotrófica. Sin embargo, un estudio controlado no reveló una
elevación significativa de la transcriptasa inversa en el LCR de pacientes VIH negativos
con esclerosis lateral amiotrófica y un estudio piloto controlado de Indinavir en
esclerosis lateral amiotrófica mostró toxicidad significativa sin efecto sobre la
progresión De la enfermedad.
El papel potencial del retrovirus se ha planteado de nuevo, ya que Li y sus colegas han
descubierto que el retrovirus-K endógeno humano se expresa en neuronas corticales y
espinales de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, pero no en controles sanos.
Más aún, encontraron que los animales que expresan el gen de la proteína de la
envoltura desarrollaron síntomas progresivos consistentes con esclerosis lateral
amiotrófica.

• ENFERMEDADES LINFOPROLIFERATIVAS

Los pacientes con enfermedades de las neuronas motoras pueden tener una mayor
incidencia de enfermedades linfoproliferativas. La mayoría de los pacientes con
esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad linfoproliferativa tenían linfoma de Hodgkin
o no Hodgkin, y el resto tenían mieloma o macroglobulinemia. Entre estos pacientes,
pocos tuvieron una respuesta neurológica a la inmunoterapia, y la mayoría murió de la
enfermedad neurológica. Algunos pacientes con esclerosis lateral amiotrófica tienen
una gammapatía monoclonal. Sin embargo, la naturaleza de la asociación no se conoce.

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• ENFERMEDAD MOTONEURONA PARANEPLÁSICA

Algunos pacientes con cáncer y esclerosis lateral amiotrófica dieron positivo para
anticuerpos antineuronales, y el síndrome neurológico desapareció después de la
extirpación del tumor.

**Son casos de ELA en la que se dan anticuerpos contra células tumorales que puede ir contra
células del organismo. Estas ELAs pueden recuperarse**

• SERVICIO MILITAR **De este, nada**

Los estudios sugieren que el servicio militar puede ser un factor de riesgo para el
desarrollo de esclerosis lateral amiotrófica.

Dos estudios epidemiológicos en 2003 (Haley 2003, Horner et al 2003) informaron un
doble aumento en la incidencia de esclerosis lateral amiotrófica en los veteranos de la
Guerra del Golfo, particularmente en aquellos que desarrollaron la enfermedad con
menos de 45 años. Las exposiciones ambientales específicas del servicio de la Guerra del
Golfo, como pesticidas organofosforados, agentes neurotóxicos o múltiples vacunas con
vacunas que contienen mercurio, pueden haber desencadenado la enfermedad.

Weisskopf y sus colegas evaluaron la relación entre el servicio militar de los Estados
Unidos en cualquier momento y la mortalidad por esclerosis lateral amiotrófica en una
gran cohorte de Estados Unidos inscrita en un estudio nacional de prevención del cáncer
(Weisskopf et al 2005). Más de 500.000 hombres fueron seguidos de 1989 a 1998 y se
registraron 63 muertes por esclerosis lateral amiotrófica entre 126.414 hombres que no
atendían en el ejército, en comparación con 217 muertes entre 281.874 hombres que lo
hicieron, dando un riesgo relativo ajustado con la edad y con fumar de 1.58 (IC del 95%:
1.14 a 2.19). La mortalidad fue mayor de lo esperado en prácticamente todas las ramas
militares y fue independiente del número de años atendidos y de la exposición
autoinformada a una serie de toxinas ocupacionales de por vida.

En 2008, el Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos estableció la
esclerosis lateral amiotrófica como una enfermedad indemnizable. Esto se basó en el
informe del comité del Instituto de Medicina (IOM) de 2006 que concluyó que la
evidencia "limitada y sugestiva" reveló una asociación entre el servicio militar y el
desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica (Comité de Revisión de la Literatura
Científica sobre la ELA en Veteranos 2006).

4. FISIOPATOLOGÍA

Hipótesis propuestas para la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica:

1. Excitotoxicidad de glutamato
2. El estrés oxidativo mediado por radicales libres
3. Disfunción mitocondrial

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 4. Mecanismos inmunitarios o inflamatorios
5. Agregación de proteínas
6. Anormalidad del neurofilamento
7. Periferina
8. Transporte axonal dañado: Dineína y Dynactina
9. Anomalía de las células gliales
10. Metabolismo anormal del ARN

**De la fisiopatología sólo hay que estudiarse los 3 primeros puntos, que son los
importantes y son los que dijo que hay que saberse… los otros NO HACEN FALTA, salvo
en los puntos que resaltó algo y lo dejo indicado**

**Se matan neuronas por 3 vías: excitotoxicidad por glutamato, estrés oxidativo y
disfunción mitocondrial**

EXCITOTOXICIDAD POR GLUTAMATO

El glutamato es un candidato principal como causa de la excitotoxicidad de las neuronas
motoras porque es el principal neurotransmisor excitador en el sistema motor humano,
incluyendo el tracto corticoespinal, las interneuronas de la médula espinal y las vías de
asociación cortical. Además, la concentración de glutamato es aproximadamente 20.000
veces superior intracelularmente que extracelularmente. Los sistemas dependientes de
la energía regulados de forma estricta aseguran que las concentraciones de glutamato
extracelular permanezcan bajas para prevenir la lesión celular. Por lo tanto, la
interrupción de este gradiente de concentración abrupta conduce a una acumulación
extracelular sustancial de aminoácidos excitadores (Rosenberg et al 1992). Además, el
mecanismo propuesto de la única medicación aprobada por la FDA para ralentizar la
progresión, el riluzol, es la inhibición de la transmisión glutamatérgica.

**RESUMEN: el glutamato está intracelular y cuando pasa a ser extracelular, la
neurona queda sobreexpuesta y se sobreexcita, terminando en apoptosis de la
neurona. Si disminuye el glutamato podemos aumentar la vida media de las neuronas
(mecanismo del riluzole)**

ESTRÉS OXIDATIVO MEDIADO POR RADICALES LIBRES

Las mutaciones de SOD1 catalizan la conversión del peróxido de hidrógeno al radical de
hidrógeno reactivo en la que intermedia el cobre, promoviendo el daño oxidativo.

Los niveles más altos del grupo de proteína carbonilo y ácidos nucleicos oxidados en los
homogenados cerebrales de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica esporádica
sugieren un aumento del estrés oxidativo.

Además, los fibroblastos de pacientes con SOD1 mutante aparecen más sensibles al
estrés oxidativo causado por el peróxido de hidrógeno.

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Esto ha proporcionado la base para probar terapias antioxidantes en la esclerosis lateral
amiotrófica y desarrollar potenciales biomarcadores de la enfermedad.

**RESUMEN: las mutaciones de SOD1 hacen que el peróxido de hidrógeno (agua oxigenada)
se carga de oxígeno (se vuelve oxidante y lesivo) por lo que se produce un problema de daño
oxidativo. Los ácidos nucleicos están oxidados y mueren pronto. Hay mucho estrés oxidativo**

DISFUNCIÓN MITROCONDRIAL

Se han propuesto varios mecanismos que contribuyen al daño a las mitocondrias
mediado por las mutaciones del SOD1.

Estos mecanismos incluyen interrupción del metabolismo energético, deterioro de la
maquinaria de importación de proteínas y deterioro del buffer de calcio.

Además, hay anomalías morfológicas observadas en las mitocondrias en los pacientes
con esclerosis lateral amiotrófica esporádica

**RESUMEN: con los dos mecanismos anteriores se matan neuronas, y luego, además,
las mitocondrias no funcionan bien: las neuronas mueren porque sus mitocondrias no
funcionan**

MECANISMOS INMUNOLÓGICOS **De este apartado, nada**

Las reacciones inmunitarias o inflamatorias pueden desencadenar una mayor
degeneración intracelular de calcio y de la neurona motora. Ejemplos son la presencia
de CD4 y CD8 en el asta ventral de la médula espinal, la presencia de paraproteinemias
y linfomas en algunos casos, y la presencia de IgG dentro de las neuronas motoras.

La microglia incluye células inmunes que median principalmente en la neuroinflamación
dentro del sistema nervioso central. La lesión del SNC activa la microglia a través de la
liberación de sustancias citotóxicas e inflamatorias, tales como radicales de oxígeno,
óxido nitroso, glutamato, citocinas y prostaglandinas.

Hay activación y proliferación de microglia en regiones de pérdida de neuronas motoras
en la esclerosis lateral amiotrófica. La expresión de mediadores proinflamatorios como
el TNF-alfa, la interleucina-1B y la ciclooxigenasa 2 (COX-2) es un acontecimiento
temprano en modelos murinos de esclerosis lateral amiotrófica. De forma similar, la
inhibición de COX-2, una enzima clave en la síntesis de prostaglandinas con celecoxib
prolonga la supervivencia en un 25% en ratones con esclerosis lateral amiotrófica.





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AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS

Las inclusiones intracelulares son una característica común entre las enfermedades
neurodegenerativas.

Se han observado inclusiones citoplasmáticas intracelulares en modelos de ratón de
esclerosis lateral amiotrófica familiar y en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica
familiar y esporádica.

Entre estas inclusiones se incluyen inclusiones de ubiquitina, ¡¡¡ CUERPOS DE BUNINA
!!! (que son exclusivos de la esclerosis lateral amiotrófica), e inclusiones de
neurofilamentos fosforilados y no fosforilados.

Son característicos los CUERPOS DE BUNINA, que son, inclusiones amiloides
intraneuronales, eosinofílicas citoplasmáticas, pequeñas, positivas para una proteína
denominada Cistatina C (o también Cistatina 3, o Gamma- Trace), y los esferoides (de
localización pre- dominante axonal), que son cuerpos amiloides intraneuronales ricos en
la proteína periferina

ANORMALIDAD DEL NEUROFILAMENTO **NADA**

Los neurofilamentos son elementos del citoesqueleto cuya producción normal y
transporte a los terminales son críticos para la salud e integridad de las neuronas
motoras.

La anormalidad del neurofilamento puede desempeñar un papel en la patogénesis de la
esclerosis lateral amiotrófica a medida que los neurofilamentos se acumulan en el
pericario (soma) y los axones proximales.

Las características patológicas de la enfermedad pueden producirse en ratones
transgénicos que sobreexpresan varias subunidades de proteínas filamentarias.

En humanos, el transporte alterado de neurofilamentos (resultante de una mutación del
gen del neurofilamento o una lesión adquirida de las proteínas de la subunidad del
neurofilamento) puede conducir a la degeneración de la neurona motora.

PERIFERINA **NADA**

La periferina es una proteína intermedia expresada en neuronas motoras espinales,
neuronas sensoriales periféricas y nervios autónomos.

La periferina está asociada con proteínas del neurofilamento en la mayoría de las
inclusiones axonales en neuronas motoras de pacientes con esclerosis lateral
amiotrófica. La expresión de la periferina 61, una forma de periferina, en las neuronas
motoras primarias es tóxica, incluso a niveles modestos.

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Es detectable en la médula espinal lumbar de casos esporádicos de esclerosis lateral
amiotrófica, pero no en controles no afectados.

Aunque inducida en neuronas motoras de ratones SOD1 mutantes, se ha cuestionado el
papel de la periferina en la esclerosis lateral amiotrófica porque ni la eliminación de
todas las isoformas por deleción génica ni la sobreexpresión de la misma en un modelo
de esclerosis lateral amiotrófica tuvo ningún efecto sobre la supervivencia en modelos
de ratón mutantes SOD1

TRASTORNOS DEL TRANSPORTE AXONAL **NADA**

Dineína y dinactina. Las neuronas motoras se diferencian de otras neuronas por su
asimetría extrema (un axón en el nervio ciático puede tener hasta 1 metro de largo) y
gran volumen (hasta varios miles de veces el de una célula típica).

Los componentes sintetizados en el cuerpo celular deben ser transportados al axón
extendido a través de un sistema de transporte rápido y lento, y sustancias tales como
factores tróficos deben ser transportadas de vuelta al cuerpo celular a través del sistema
de transporte retrógrado.

Dineína juega un papel importante en el sistema de transporte retrógrado. Aunque la
dineína citoplasmática tiene muchos papeles celulares que incluyen la colocación del
retículo endoplasmático y Golgi, así como en el montaje del huso mitótico, en las
neuronas es el único mecanismo conocido para el transporte retrógrado. Dos
mutaciones puntuales dominantes en la dineína causan un trastorno progresivo de la
neurona motora en ratones.

De manera similar, la disrupción del complejo de dinactina, un activador de dineína
citoplasmática, inhibe el transporte axonal retrógrado, provocando una enfermedad de
neurona motora progresiva de inicio tardío. En los seres humanos, una mutación
puntual dominante en la subunidad p150 de la dinactina causa un trastorno de las
neuronas motoras inferiores

ANOMALÍA DE LAS CÉLULAS GLIALES **NADA**

Rao y Weiss propusieron una hipótesis de que un ciclo que involucra interacciones
recíprocas entre las neuronas motoras y los astrocitos circundantes podría desempeñar
el papel crucial en la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica. De acuerdo con
este modelo, las especies de oxígeno reactivo dañinas producidas en las neuronas
motoras podrían salir de las neuronas motoras e inducir la alteración oxidativa del
transporte de glutamato en los astrocitos circundantes.

Esto exacerbaría el estrés excitotóxico a las neuronas motoras y daría lugar a un círculo
vicioso. Esta hipótesis sugiere que tanto las neuronas motoras como los astrocitos
juegan un papel crucial en la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica.

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 Esta idea es coherente con el hallazgo de que la expresión de la SOD1 mutante en las
neuronas motoras por sí sola no causan la enfermedad de la motoneurona. Además, los
estudios de las quimeras SOD1 mutantes indican la dependencia de la supervivencia de
las neuronas motoras en el genotipo de células no neuronales cercanas

METABOLISMO ANORMAL DEL ARN **NADA**

Se ha informado que la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica está ligada a la
regulación del ARN, específicamente asociada con el papel de los microARN (miRNA).

Los MicroRNAs están involucrados con la degradación de mRNA y se asocia con FUS /
TLS y TDP-43 (proteínas asociadas con esclerosis lateral amiotrófica). Otras
enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington también implican miARN. Sin
embargo, el papel exacto de los defectos de procesamiento de ARN todavía no se
entiende.

5. CLÍNICA

La esclerosis lateral amiotrófica se caracteriza por una debilidad progresiva asimétrica
sin síntomas sensitivos ni pérdidas sensoriales notables.

Los signos de presentación comunes corresponden a la participación selectiva de
determinados sistemas motores.

La presentación de los síntomas puede ser bulbar, cervical, torácica o lumbosacra.

El curso del tiempo puede variar desde una progresión rápida, con pacientes que se
convierten en dependientes de ventilación mecánica en pocos meses, con los pacientes
que aún viven independientemente más de 10 años después del diagnóstico.

3 formas de comienzo de ELA:

Ø Atrofia muscular progresiva (por lesión motora espinal)

Ø Parálisis bulbar progresiva: de comienzo con disartria y disfagia

Ø Combinación de lesión de motoneuronas superior e inferior desde el inicio

Evolución: las 3 formas casi siempre se acaban confundiendo.





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SISTEMA IMPLICADO: SÍNTOMAS Y SIGNOS

**Dijo que lo importante de la clínica son los síntomas negativos, pero explicó toda
la clínica**

• Bulbar (musculatura): disartria, disfagia, sialorrea (babeo), atrofia de la lengua y
fasciculaciones de la lengua

• Neurona Motora Superior: hiperreflexia, espasticidad, reflejo de Babinski,
mandíbula, reflejos del hociqueo, aumento de área de los reflejos, incoordinación y
debilidad

• Neurona Motora Inferior: debilidad, atrofia muscular y fasciculaciones

• Cambios Cognitivos (raros): disfunción frontotemporal o demencia

SIGNOS Y SÍNTOMAS BULBARES:

Incluyen disartria, disfagia, sialorrea (babeo), atrofia de la lengua y fasciculación de la
lengua. Son causadas por la participación de los núcleos motores del nervio craneal en
la médula, incluyendo VII (facial), IX (glosofaríngeo) y XII (hipogloso). Se desarrollan
durante el curso de la enfermedad, pero pueden ser una característica de presentación,

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especialmente en mujeres de mediana edad. En las mujeres mayores, como en los
hombres, la afectación de los miembros es más común.

La participación bulbar lleva a la dificultad para hablar y tragar y está a menudo
estrechamente correlacionada con la capacidad vital reducida.

- Cuando las neuronas motoras medulares o inferiores son afectadas principalmente,
la condición se llama parálisis bulbar flácida o parética.

- Cuando las neuronas motoras superiores o sus tractos descendentes (corticobulbar)
son afectados, la condición se llama parálisis bulbar espástica.

- Se puede observar una parálisis bulbar flácida y espástica mixta.

SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LAS NEURONAS MOTORAS SUPERIORES:

Los signos y síntomas de la neurona motora superior incluyen hiperreflexia,
espasticidad, signos de Babinski, reflejo maseterino, reflejos de hociqueo, aumento
diseminado de reflejos, incoordinación y debilidad.

La debilidad de la neurona motora superior es diferente de la debilidad de la neurona
motora inferior debido a que la primera puede no estar asociada con atrofia muscular.
Los pacientes pueden quejarse de lentitud, incapacidad para controlar los músculos
(falta de coordinación), o rigidez, que es debido a la espasticidad.

El reconocimiento de la participación de la neurona motora superior en un paciente con
pérdida muscular severa puede ser un desafío. El músculo puede ser tan débil y
atrofiado que los reflejos tendinosos sean difíciles de obtener. El reflejo, aunque sea
normal, del tendón en un músculo degenerado probablemente significa la coexistencia
de una lesión de la neurona motora superior. Los signos de la neurona motora superior
pueden desaparecer a medida que la debilidad de la neurona motora progresa.

SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA NEURONA MOTORA INFERIOR:

Incluyen debilidad, atrofia muscular y fasciculaciones; Pueden ser focales, multifocales
o difusas.

La aparición de debilidad focal puede ser malinterpretada como un proceso de
enfermedad focal tal como radiculopatía cervical o lumbosacra o atrapamiento de
nervios. La ausencia de hallazgos sensoriales y la presencia de reflejos hiperactivos y
fasciculaciones argumentan contra la neuropatía por atrapamiento o la radiculopatía.
Algunos pacientes pueden tener neuropatías de atrapamiento superpuestas o
radiculopatías. La RM de la columna cervical o lumbosacra y las pruebas de
electrodiagnóstico son herramientas de diagnóstico útiles para estos pacientes.

Las fasciculaciones son comunes y a menudo abundantes y generalizadas, pero los
pacientes rara vez presentan fasciculaciones como un síntoma aislado por el que

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consultar. Por el contrario, por lo general buscan atención médica debido a la debilidad
y pueden no ser conscientes de las fasciculaciones. Cabe señalar que las fasciculaciones
no son diagnósticas, ya que pueden resultar de cualquier lesión de las neuronas motoras
inferiores.

Las "fasciculaciones benignas", que son intermitentes, focales y agravadas por el estrés,
el ejercicio o la falta de sueño, pueden ocurrir en sujetos normales sin debilidad
asociada. Cuando las fasciculaciones ocurren con signos de debilidad o de neurona
motora superior, considere la posibilidad de esclerosis lateral amiotrófica.

Debido a que muchos trastornos pueden causar signos de neuronas motoras inferiores,
es importante realizar un examen físico detallado y una prueba electrodiagnóstica para
buscar evidencias de otros procesos más benignos, como radiculopatías, plexopatías,
neuropatías de atrapamiento o miopatía.

CAMBIOS COGNITIVOS:

Un número significativo de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica tienen deterioro
cognitivo, particularmente demencia frontotemporal. Lomen-Hoerth y sus colegas
examinaron la relación entre la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia
frontotemporal (Lomen-Hoerth et al 2002). Se estudiaron 100 pacientes con esclerosis
lateral amiotrófica utilizando el mini estado mental estatal (MMSE) y la generación de
palabras (Lomen-Hoerth et al 2003). Treinta y un pacientes tuvieron una generación
anormal de palabras; El 50% de los pacientes con enfermedad de inicio bulbar tuvieron
una puntuación anormal, mientras que aproximadamente el 25% de los pacientes con
enfermedad de inicio de extremidad tuvieron una puntuación anormal. Ningún paciente
tenía una puntuación anormal en el MMSE. De los 44 pacientes que aceptaron
someterse a pruebas más extensas, 18 tuvieron resultados consistentes con demencia
frontotemporal probable o definida, y 5 pacientes tenían demencia frontotemporal
posible (Lomen-Hoerth et al 2003). En otro estudio, realizaron un examen
neuromuscular detallado, estudios de conducción nerviosa y EMG en 36 pacientes con
demencia frontotemporal (Lomen-Hoerth et al 2002). De acuerdo con los criterios de El
Escorial, 5 pacientes tenían esclerosis lateral amiotrófica definida, y 1 paciente tenía
cambios neurogénicos limitados a una sola extremidad. Hosler y sus colegas también
han informado de familias en las que algunos miembros desarrollaron esclerosis lateral
amiotrófica, demencia frontotemporal y otros casos de esclerosis lateral amiotrófica-
demencia frontotemporal (Hosler et al 2000).

SINTOMAS NEGATIVOS **IMPORTANTE**:

Síntomas sensoriales, pérdida de memoria, disfunción vesical e intestinal, parálisis
ocular y decubitis son raros. Clínicamente, la esclerosis lateral amiotrófica suele ser un
síndrome de neurona motora pura, y las neuronas motoras que inervan los músculos
extraoculares, la vejiga y los músculos del esfínter anal no suelen ser afectadas.

Los pacientes en general no tienen anomalías sensoriales en los exámenes
neurológicos de rutina
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 No hay pérdida de memoria, y si esta fuera evidente, en apenas un 5% de los
pacientes, sería parte del complejo de esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo-
demencia en el Pacífico Occidental (Hirano et al 1961). Clínicamente, aproximadamente
el 38% de estos pacientes desarrollan parkinsonismo y demencia.

Los músculos extraoculares se suelen preservar, como mucho la velocidad de los
movimientos de persecución de sacadas o suaves puede ser anormal debido a la
disfunción extrapiramidal o supranuclear (Gizzi et al 1992).

La función de la vejiga y el intestino en los pacientes generalmente se cree que es
normal porque las neuronas motoras en el núcleo de Onuf que controlan los músculos
del esfínter no se ven afectadas.

Raramente, los pacientes tienen úlceras de presión, debido a que las funciones
sensitivas y autónomas son normales

6. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS **IMPORTANTE**

Los criterios de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial (WFN) para el
diagnóstico de la esclerosis lateral amiotrófica y las modificaciones del grupo Awaji son
los más usados para el diagnóstico. Los criterios revisados para el diagnóstico de
esclerosis lateral amiotrófica requieren:

A. La presencia de:

1. Evidencia degeneración de la neurona motora inferior por examen clínico,

electrofisiológico o neuropatológico

2. Evidencia de degeneración de la neurona motora superior por examen clínico

3. Diseminación progresiva de síntomas o signos en una región o en otras regiones,

según lo determine la historia o el examen

B. La ausencia de:

1. Evidencia electrofisiológica y patológica de otros procesos de la enfermedad que

podrían explicar los signos de la degeneración de la neurona motora inferior o
superior

2. Pruebas de neuroimagen de otros procesos de enfermedad que podrían explicar

los signos clínicos y electrofisiológicos observados

Las guías recomiendan que una historia cuidadosa, así como el examen físico y
neurológico, deben buscar evidencia clínica de los signos de la neurona motora superior
e inferior en 4 regiones incluyendo el tronco encefálico y la médula espinal cervical,
torácica y lumbosacra del sistema nervioso central.

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Las directrices también recomiendan que las pruebas auxiliares, como los estudios
electrodiagnósticos, neurofisiológicos, de neuroimagen y de laboratorio clínico, se
deben aplicar razonablemente, como se indica clínicamente, para excluir otros procesos
de la enfermedad.

** Pruebas complementarias: realmente no hace falta ninguna, sólo el examen físico y
neurológico**

Para facilitar los ensayos clínicos, las directrices también proporcionan criterios para el
diagnóstico clínico de la esclerosis lateral amiotrófica en diferentes niveles de certeza:
el diagnóstico clínico de esclerosis lateral amiotrófica, sin confirmación patológica,
puede clasificarse en varios niveles de certeza mediante la evaluación clínica sola
dependiendo de la presencia de los signos de la neurona motora superior e inferior
juntos en la misma región anatómica topográfica en el tronco encefálico o cervical,
Torácica o lumbosacra.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA CLÍNICAMENTE DEFINIDA

Evidencia clínica sola por la presencia de signos de neurona motora superior e inferior
en 3 regiones.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA CLÍNICAMENTE PROBABLE

La evidencia clínica sola por los signos de la neurona motora superior e inferior en al
menos 2 regiones con algunos signos de la neurona motora superior necesariamente
rostral a (por encima) de los signos de la neurona motora inferior.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA CLÍNICAMENTE PROBABLE,
APOYADA EN LABORATORIO

Signos clínicos de disfunción de la neurona motora superior e inferior en sólo 1 región o
signos de neurona motora superior solos en 1 región.

--Y--

Señales de la neurona motora inferior definidas por los criterios EMG presentes en al
menos 2 miembros, con la aplicación adecuada de neuroimagen y protocolos de
laboratorio clínico para excluir otras causas.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA CLÍNICAMENTE POSIBLE

Signos clínicos de disfunción de la neurona motora superior e inferior en sólo 1 región o
signos de neurona motora superior solos en 2 o más regiones

--O--

Los signos de las neuronas motrices inferiores, rostrales a las neuronas motoras
superiores, y el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica clínicamente probable,

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apoyada en laboratorio, no pueden demostrarse por motivos clínicos en combinación
con estudios electrodiagnósticos, neurofisiológicos, de neuroimagen o de laboratorio
clínico.
Otros diagnósticos deben haber sido excluidos para aceptar un diagnóstico de esclerosis
lateral amiotrófica "clínicamente posible".

Un síndrome de neurona motora inferior pura, en el que el diagnóstico de esclerosis
lateral amiotrófica no puede ser lo suficientemente seguro como para incluir al paciente
en un estudio de investigación

**Diagrama también importante**

**FOTO DERECHA: lengua en saco de gusano**

18

7. DIAGNÓSTICO **este apartado es sólo leerlo, salvo lo destacado**

PRUEBAS ELECTRODIAGNÓSTICAS:

Los estudios electrodiagnósticos son esenciales para el diagnóstico de un paciente con
posible esclerosis lateral amiotrófica. Tienen un papel importante en la identificación de
trastornos que pueden parecerse a la esclerosis lateral amiotrófica, como miopatía,
trastornos de la transmisión neuromuscular, polineuropatía desmielinizante, plexopatía
o radiculopatía. Cada uno de estos trastornos tiene hallazgos típicos en los estudios
electrodiagnósticos. En 1969, Lambert propuso los criterios de la prueba
electrodiagnóstica, que incluyeron los siguientes:

1. Estudios normales de conducción nerviosa sensitiva

2. Las velocidades de conducción nerviosa motora, que son normales cuando se

registran a partir de músculos relativamente no afectados y no menos del 70% del
valor normal medio cuando se registran a partir de músculos gravemente afectados

3. Potenciales de fibrilación y fasciculación en los músculos de las extremidades

superiores e inferiores o en los músculos de las extremidades y la cabeza

4. Potenciales de unidad motora reducidos en número y aumentados en duración y

amplitud (Lambert 1969)

Los criterios revisados de El Escorial para la esclerosis lateral amiotrófica requieren que
el examen EMG de la aguja muestre evidencia de denervación activa y crónica en al
menos 2 de 4 regiones:

1. tronco encefálico

2. cervical

3. torácico

4. lumbosacral

Para la región del tronco encefálico, se requieren anomalías EMG de aguja en sólo 1
músculo. Para la región torácica, las anomalías pueden estar en los músculos torácicos
paraspinal debajo del nivel T6 o en los músculos abdominales. Para las regiones cervical
y lumbosacra, las anomalías deben estar presentes en más de 2 músculos inervados por
2 raíces nerviosas diferentes y nervios periféricos. El examen de agujas de los músculos
esternocleidomastoideos tiene una sensibilidad similar a la del examen de la lengua en
pacientes con síntomas.

RESUMEN DEL DIAGNÓSTICO:

**Lo realmente importante son los criterios El Escorial**

Clínica: Ausencia de dolor y alteraciones sensitivas. Función normal de los esfínteres
anal y vesical…

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EMG / ENG: Signos de denervación difusa. Fasciculaciones. PUM remodelado. Pobreza
de unidades motoras.
Neuroimagen: descartar mielopatías y compression cervical (RNM)

Estudio genético y molecular: si hay antecedentes familiares hacemos estudio genético.

Se hace también analítica general con todos los parámetros (hemograma, PCR…)

Descartar enf. linfoproliferativas

¿es todo esto necesario? = Criterios El Escorial para el Diagnóstico de ELA
** Ya expuestos en el punto 6**

Neuroimagen del cerebro y la médula espinal: La neuroimagen es útil en la exclusión
de los trastornos que tienen síntomas que imitan la esclerosis lateral amiotrófica. Por
ejemplo, la parálisis bulbar puede observarse en pacientes con glioma del tronco
encefálico, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y tumor foramen magnum. En
estos casos, una resonancia magnética del tronco encefálico mostrará anormalidades.
La polirradiculopatía neoplásica, que tiene una mejora meníngea anormal en una
resonancia magnética, puede presentar características clínicas y electrodiagnósticas que
simulan una atrofia muscular progresiva. Los tumores de la médula espinal, la mielitis
transversa y la mielopatía compresiva pueden tener hallazgos de la neurona motora
superior que imitan la esclerosis lateral primaria. La RM de la médula espinal resulta útil
para diferenciar estos trastornos.

**Hiperdensidad de señal anómala en los fascículos corticoespinales (flechas). Representa un
aumento del contenido de agua en las vías mielinizadas, que están sufriendo una degeneración
walleriana secundaria a la pérdida de neuronas corticales motoras. Este dato suele estar
presente en la ELA**


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Pruebas clínicas de laboratorio: Los estudios de laboratorio comúnmente obtenidos
incluyen los siguientes:

- Recuento sanguíneo completo
- Velocidad de sedimentación de eritrocitos
- Bioquímica de sangre
- nivel de creatina fosfoquinasa
- prueba de función tiroidea
- prueba de función paratiroidea
- prueba rápida de reagina plasmática sérica
- nivel B12
- prueba de anticuerpos antinucleares
- electroforesis de inmunofijación sérica

Exámenes especiales para excluir los síndromes relacionados con la esclerosis lateral
amiotrófica. Estos incluyen síndromes relacionados con la esclerosis lateral amiotrófica
asociados con:

- Paraproteinemia
- anticuerpos anti-GM1
- Linfoma
- Endocrinopatías
- Infecciones
- Toxinas
- Isquemia
- espondilosis cervical

Estos síndromes tienen características únicas definidas por el laboratorio que están
relacionadas con el desarrollo del fenotipo:

- La enfermedad de la motoneurona asociada con anticuerpos anti-GM1 puede tener
neuronas motoras inferiores o características de esclerosis lateral amiotrófica
asociadas con anticuerpos anti-GM1.

- El síndrome relacionado con la esclerosis lateral amiotrófica asociado con el linfoma

se presenta con linfadenopatía (ver radiografía de tórax), gammapatía monoclonal
(electrofóresis de inmunofijación de verificación), aumento de la proteína del LCR
(realizar punción lumbar) y biopsia anormal de la médula ósea.

- Si un paciente es menor de 40 años de edad, la posibilidad de deficiencia de

hexosaminidasa A debe ser considerada.

Los niveles de creatina fosfoquinasa son normales a moderadamente elevados (menos
de 2000) en la esclerosis lateral amiotrófica (Gibson et al 2015).

Aunque muchos médicos piden exámenes de metales pesados para el mercurio, el
plomo y el arsénico en la sangre y la orina, no ha habido un informe convincente de la

21

 enfermedad de las neuronas motoras inducida por metales pesados durante 25 años
(Rowland y Shneider 2001).

Biopsia muscular: La biopsia muscular resulta útil cuando es necesaria una confirmación
de los cambios neurogénicos causados por la degeneración de las neuronas motoras
inferiores y la exclusión de enfermedades miopáticas, como la miositis del cuerpo de
inclusión.

**No se hace biopsia muscular salvo que se sospeche de una miositis**

8. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

** Las 3 enfermedades que hay que saber y que NO se nos pueden pasar son:
compresión del cuello (mielopatía compresiva), enfermedad de Kennedy y
polineuropatía con bloqueo de conducción**

• BULBAR

- Miastenia gravis
- Distrofia oculofaríngea
- Lesiones del tronco encefálico (tumor, infarto, desmielinización)

• NEURONA MOTORA SUPERIOR

- Mielopatía compresiva (espondilótica) o radiculopatía

- Paraparesia espástica familiar
- Mielopatía asociada al HTLV-I
- Degeneración combinada subaguda de la médula espinal

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 - Adrenoleucodistrofia
- Esclerosis múltiple

• NEURONA MOTORA INFERIOR

- Síndrome de Postpolio
- Atrofia muscular en la columna
- Amiotrofia monomélica benigna
- Neuronopatía bulbospinal (enfermedad de Kennedy)
- Deficiencia de hexosaminidasa A
- Neuropatía motora multifocal
- Miositis del cuerpo de inclusión

MIELOPATÍA COMPRESIVA O RADICULOPATÍA

La mielopatía compresiva es causada por una enfermedad degenerativa articular a nivel
de la columna cervical.

Las principales manifestaciones son la compresión de la médula espinal, causando
signos de la neurona motora superior en las extremidades inferiores, con o sin signos de
menor neurona motora en las extremidades superiores, causados por la compresión de
la raíz cervical.

La combinación de los signos de la neurona motora superior e inferior simular la
esclerosis lateral amiotrófica. En algunos casos, los pacientes presentan hallazgos de
segunda motoneurona en los brazos y las manos sin hallazgos de primera motoneurona
en las extremidades inferiores.

Una resonancia magnética de la columna cervical confirmará el diagnóstico de esta
condición tratable.

NEURONOPATÍA BULBOSPINAL (ENFERMEDAD DE KENNEDY)

Trastorno ligado al cromosoma X que presenta una debilidad muscular lentamente
progresiva, simétrica y proximal sin los hallazgos de las neuronas motoras superiores
(Kennedy 1968). La base genética de este trastorno es una repetición del trinucleótido
CAG inestable en el gen del receptor de andrógenos de los pacientes con neuronopatía
bulbospinal (Spada 1991).

Más de la mitad de los pacientes tienen ginecomastia e infertilidad asociada con atrofia
muscular.

El electrodiagnóstico demuestra que tanto la neuronopatía bulbospinal como la
esclerosis lateral amiotrófica tienen signos de segunda motoneurona, como la
denervación aguda (ondas positivas y potenciales de fibrilación) y la denervación crónica
(unidades motrices grandes, disparo rápido y patrón de interferencia reducido).

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 Sin embargo, hay una reducción o ausencia de potenciales de acción nerviosa sensitiva
o sensorial, que es común en la neuronopatía bulbospinal, pero no en la esclerosis
lateral amiotrófica.

Una prueba genética para las repeticiones CAG anormales confirma el diagnóstico de
neuronopatía bulbospinal.

NEUROPATÍA MOTORA MULTIFOCAL CON BLOQUEO DE
CONDUCCIÓN

Se presenta como una debilidad y amiotrofia lentamente progresiva, indolora,
notablemente focal y asimétrica (Parry 1996).

Más de la mitad de los pacientes tienen títulos elevados de anticuerpos contra los
gangliósidos GM1 en algunas series.

La participación motora pura de este síndrome imita los hallazgos de las neuronas
motoras inferiores en la esclerosis lateral amiotrófica.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes con neuropatía motora multifocal tienen un
curso largo y lentamente progresivo. Este patrón de progresión difiere de la rápida
progresión de la esclerosis lateral amiotrófica.

Es importante reconocer que el trastorno a menudo responde a IVIG.

9. TRATAMIENTO

**Lo único que hay que saber es el fármaco RILUZOLE, el resto sólo leer**

Debido a que no existe un tratamiento eficaz para la esclerosis lateral amiotrófica, el
manejo agresivo de los síntomas y el cuidado integral paliativo o de fin de vida son
esenciales para los pacientes y sus familias (Mitsumoto y Rabkin 2007).

Parámetros de práctica basada en evidencia en dos partes sobre el cuidado de pacientes
con esclerosis lateral amiotrófica (Miller et al 2009a, Miller et al 2009b).

Los aspectos más destacados de la actualización incluyeron pruebas que respaldan el
uso de ventilación no invasiva, gastrostomía endoscópica percutánea y riluzole para
extender la supervivencia o ralentizar la progresión de la enfermedad.

También se recomienda que los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica deben ser
tratados en una clínica multidisciplinaria para optimizar la atención de la salud,
prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida.

Con respecto al tratamiento sintomático, la toxina botulínica B y la radioterapia de dosis
baja pueden ser consideradas para la sialorrea refractaria. Tratamientos de
24

medicamentos para la sialorrea generalmente se prueban primero, y los que no
responden a estos medicamentos se consideran refractarios. Por último, se debe
considerar el dextrometorfano y la quinidina para el afecto pseudobulbar. Este fármaco
fabricado por Avanir (Nuedexta ™) está aprobado para su uso por la Administración de
Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos sobre la base de su ensayo clínico (Pioro et
al 2010).

TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR:

Objetivo: conseguir mejorar el bienestar y la calidad de vida de los pacientes y sus
familias.

Componentes:

- Neurológico
- Rehabilitador
- Respiratorio
- Social
- Soporte psicológico

TERAPIA MODIFICADORA DE LA ENFERMEDAD. RILUZOLE:

Manejo nutricional: gastrostomía endoscópica percutánea

Manejo respiratorio: ventilación con presión positiva no invasiva

Gestión de la comunicación: Se deben prescribir dispositivos de comunicación
alternativos para pacientes con disartria severa que permitan y preserven la cercanía
social

Fisioterapia, ejercicio. Un pequeño estudio mostró que el ejercicio de resistencia podría
mejorar el nivel funcional y la calidad de vida en pacientes con esclerosis lateral
amiotrófica

Tratamientos sintomáticos

RILUZOLE

Se basa en la hipótesis de que el daño excitotóxico a las neuronas motoras desempeña

un papel importante en la enfermedad, así como en las observaciones de que riluzole
inhibe la liberación presináptica de glutamato y así impide el daño neuronal.

Se publicó la primera revisión Cochrane de 3 ensayos controlados aleatorios que
informó de una ganancia del 9% en la probabilidad de sobrevivir 1 año (57% en el grupo
placebo y 66% en el grupo riluzole).

Aunque la fuerza muscular no fue mejor en el grupo de riluzole, hubo un pequeño efecto
beneficioso tanto en la función bulbar como en las extremidades.
25


Los pacientes tratados con riluzole permanecieron en un estado de salud menos
afectado durante más tiempo que los pacientes tratados con placebo.

La revisión Cochrane concluyó que el riluzol 100 mg al día parece ser razonablemente
seguro y probablemente prolonga la supervivencia en aproximadamente 2 meses en
pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, aunque se necesitan más estudios para
aclarar su efecto en pacientes mayores (mayores de 75 años) y más avanzados.

La dosis estándar de riluzol es de 50 mg dos veces al día 1 hora antes o 2 horas después
de una comida.

Los efectos secundarios del riluzol incluyen fatiga, náuseas, vómitos, vértigo,
somnolencia y pruebas de función hepática elevadas.

Un número pequeño de pacientes en los ensayos de riluzol desarrollaron toxicidad
hepática (definida como LFTs> 5x normal) y neutropenia severa. Como resultado, los
niveles séricos de transaminasas y los recuentos sanguíneos completos deben ser
monitorizados mensualmente durante los primeros 3 meses de tratamiento con riluzole
y luego a intervalos de 3 meses.

**Al final de este apartado vienen en el ppt una gran lista de fármacos de diferentes síntomas
que él dijo que no había que saberse, por lo que la he obviado… Pero por si alguno le quiere echar
un vistazo son las diapositivas 56 y 57**

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