INFLAMACION Y

FAGOCITOSIS
 Concepto de inflamación

La inflamación es una reacción compleja a

agentes lesivos, como los microbios y
células dañadas, que consiste en respues-
tas vasculares,migración y activacion de
leucocitos y reacciones sistémicas

La inflamación es fundamentalmente una

respuesta protectora cuya finalidad es
eliminar la causa del daño y las conse-
cuencias.
Antecedentes históricos
• Los signos cardinales de la
inflamación fueron descri-
tos por Cornelius Celsus,
en el siglo I A.C.

1.Rubor
2.Tumor
3.Calor
4.Dolor
Virchow introdujo
un quinto signo:
PERDIDA DE LA
FUNCION
A finales del siglo XIX
Elie Metchnikoff
describe el proceso
de la fagocitosis y
afirma que el propósi-
to de la inflamación
era atraer fagocitos al
área dañada para que
eliminaran las bacte-
rias
Sir Thomas
Lewis estableció
el concepto de
que los cambios
vasculares de la
inflamacion son
mediados por
sustancias
químicas, tales
como la
histamina.
 La inflamación aguda
tiene 3 componentes principales:
• Alteraciones del calibre vascular que
producen aumento del flujo sanguíneo
• Cambios estructurales en la microvascula-
tura que permiten que las proteínas plas-
máticas y los leucocitos abandonen la
circulación.
• Migración de leucocitos de la microcircula-
ción y su acumulación en el sitio de la
lesión.
Términos usados en la inflamación
• Exudado: fluido extravascular que tiene una
alta concentración de proteínas y restos
celulares.
• Transudado es un fluido con baja concentra-
ción de proteína. Usualmente se produce por
desequilibrio hidrostático u osmóstico.
• Edema es un exceso de líquido en los espacios
intersticiales o cavidades serosas
• Pus: es un exudado inflamatorio rico en
leucocitos, restos celulares y en muchos casos,
microorganismos
 Estímulos para la inflamación aguda

• Infecciones (bacterias, virus, parásitos) y

toxinas bacterianas
• Trauma (contuso y penetrante)
• Agentes físicos y químicos (quemaduras,
congelación, irradiación y sustancias quí-
micas
• Necrosis tisular
• Cuerpos extraños
• Reacciones inmunológicas (ej. Hipersensibi-
lidad)
Cambios
vasculares en
la inflamación:
Flujo y calibre
 Cambios vasculares:

• Vasodilatación. Produce aumento del flujo

sanguíneo, que es la causa del rubor. Es
inducida por la acción de varios mediado-
res, principalmente histamina y óxido
nítrico en la musculatura lisa de los vasos.
• Aumento de la permeabilidad, con salida
de proteína en el espacio extravascular.
• La marca de la inflamación aguda es la
permeabilidad vascular aumentada.
 Eventos celulares:

La extravasación de los leucocitos se

divide en las siguientes etapas:
• Marginación, rodamiento y adhesión al
endotelio vascular.
•Transmigración a través del endotelio
(diapedesis)
•Migración en el tejido intersticial
siguiendo un estímulo quimiotáctico.
 Interacciones de los fagocitos durante la inflamación

DAMP= patrón molecular asociado a daño. G-CSF=factor estimulador de colonia del granulocito
Migración del leucocito a través del vaso sanguíneo
La migración y transmigración de los
leucocitos está regulada por la unión de
moleúlas complementarias de adhesión, en
el leucocito y en la superfice de las células
endoteliales, y por mediadores químicos
Los mediadores pertenecen a cuatro
familias moleculares: las selectinas, las
inmunoglobulinas, las integrinas y las
glucoproteínas semejantes a la mucina.
 Los mediadores de la adhesión
• Las selectinas: E-selectina, P-selectina y L-
selectina. Se caracterizan por un dominio N-
terminal relacionado con lectinas que se unen a
los azúcares.
• Las inmunoglobulinas incluyen 2 moleculas
endoteliales de adhesión: ICAM-1 y VCAM-1.
sirven como ligandos a las intregrinas de la
superfice de los GB
• Las integrinas son proteínas transmembranales
que se expresan en muchos tipos de células.
• Proteínas semejantes a la mucina:tales como el
sulfato de heparán sirven como ligando para
una moléula de adhesión leucocitaria llamada
CD 44.
Rodamiento y adhesion de leucocitos al endotelio (marginación)
Secuencia de eventos que siguen a una lesión aguda
Efectos de la activación de los leucocitos:
• Produccion de metabolitos del ácido
araquidónico
• Degranulación y secreción de enzimas
lisosomales y activación de estallido
respiratorio
• Secreción de citocinas, que amplifican y
regulan las reacciones inflamatorias
• Modulación de las moléculas de adhesión
del leucocito.
Los leucocitos expresan un número de
receptores de superficie que estan
implicados en su activación, tales como:

• Receptores de tipo Toll

• Receptores transmembranales
acoplados a la proteína G
• Receptores de manosa
• Receptores para citocinas
• Receptores para opsoninas.
 Receptores para opsoninas
El proceso de recubrir un microorganismo para
inducir su ingestión se denomina OPSONIZACION y
las sustancias que lo hacen son: Opsoninas
Los leucocitos tienen receptores para opsoninas
Estos incluyen: Receptores FcγRI para los
anticuerpos IgG
Receptores CR1 para el fragmento C3b del sistema
de complemento
Otros receptores para opsoninas como: lectina de
fijación de manosa, fibronectina, proteina C reactiva
RECEPTORES EN LA SUPERFICIE DE LOS LEUCOCITOS
 El proceso de la fagocitosis

• Reconocimiento y adherencia
• Englobamiento
• Muerte y degradación
El estallido respiratorio
 Producción de especies reactivas
del oxígeno en el fagocito:
La NADPH oxidasa transfiere un electrón al oxigeno
para formar el anión superóxido:

NADPH + 2O2 NADP + 2Ö2‾ + H+

+

A continuación el superóxido se dismuta para dar

peróxido de hidrógeno:

2H+ + 2Ö2‾ H2O2 + O2

El sistema NADPH oxidasa
 Defectos en las funciones del leucocito
Enfermedad
Deficiencia de adhesión leucocit-1
Deficiencia de adhesion leucocit-2
Enfermedad granulomatosa cronica
Ligada al cromosoma X
Recesiva autosómica
Deficiencia de mieloperoxidasa
Síndrome de Chediak-Higashi
Daño térmico, diabetes, sepsis,
inmunodeficiencias, enferm maligna
Hemodialisis, diabetes mellitus
Leucemia, anemia, sepsis, malnutricion
Defecto
Cadena ß integrinas CD11/CD18
Fucosil-Transferasa (req receptor selectin
Disminución del estallido repiratorio
NADPH oxidasa (componente membrana
NADPH oxidasa (componente citoplasma)
Ausencia sistema MPO-H2O2
Proteina para anclaje y fusion membranal
Quimiotaxis
Adhesión
Fagocitosis y actividad microbicida
Enfermedad granulomatosa cronica (defecto en estallido resp)
 Mediadores químicos de la inflamación
Aminas vasoactivas
• Histamina: causa dilatación de las arteriolas y
aumenta la permeabilidad de las vénulas . Actúa en
la microcirculacion por unión a los receptores H1 en
celulas endoteliales.

• Serotonina (5-hidroxi-triptamina): acciones similares

a la histamina. Presente en las plaquetas y células
enterocromafines. Liberada con la agregación
plaquetaria y por el factor de activación plaquetaria
PAF
El factor de activación plaquetaria
 Mediadores químicos de la inflamación
Proteínas plasmáticas
• Sistema del complemento. Formado por 20
proteinas que se activan en cascada. Los
productos de la activacion tienen efectos como:
aumento de la permeabilidad vascular,
quimiotaxis y opsonización.
Acciones del complemento en la inflamación:
• Fenómenos vasculares: C3a y C5a
(anafilatoxinas)
• Quimiotaxis, adhesion y activación leucocitaria
• Fagocitosis (mediante opsonizacion por el C3b
El sistema de complemento
 Proteínas plasmáticas, continuacion
Factor de Hageman activado. Inicia 4
sistemas en la respuesta inflamatoria:
1. El sistema de la cinina, que produce cininas
vasosactivas
2. El sistema de la coagulación, que induce la
formacion de trombina, fibrinopéptido y factor
X, con propiedades inflamatorias
3. Sistema fibrinolítico
4. Sistema de complemento, que produce
anafilatoxinas

Productos de esta activacion como la calicreína a

su vez activan el Factor de Hageman y
amplifican el efecto
La cascada de coagulación, la vía fibrinolítica y su interacción con el complemento
 Derivados del metabolismo del ácido
araquidónico
Via de la ciclooxigenasa:
Iniciada por las enzimas COX1 y COX 2 producen:
Prostaglandinas. Las más importantes: PGE 2,
PGD2, PGF2a, PGI2 y el TXA2 (tromboxano)
Las prostaglandinas tambien participan en la
génesis del dolor y la fiebre.
Via de la Lipoxigenasa: genera los leucotrienos,
como C4, D4, y E4, que causan
broncoespasmo, vasoconstricción y aumento de
la permeabilidad vascular.
Los leucotrienos son mucho más potentes que la histamina
Origen de los principales mediadores de la inflamación
 Citocinas y quimiocinas
Factor de Necrosis Tumoral y la interleucina 1
• Son producidas pricipalmente por los macrófagos
• En el endotelio inducen sintesis de moleculas de
adhesión, mediadores químicos, oxido nítrico, enzimas
de remodelacion matricial, etc.
• FNT y IL1 inducen las respuestas sistemicas de fase
agua, que incluyen fiebre, pérdida de apetito, liberacion
de neutrófilos en la circulación, liberación de
corticotropin y corticosteroides y, especialmente el FNT:
disminucion de la resistencia vascular, aumento de la
frecuencia cardíaca y baja del pH.
Quimiocinas: proteinas que actua como quimioatrayentes
para tipos epecificos de leucocitos. Son secretadas por
los macrofagos activados y células endoteliales. 40
quimiocinas y 20 receptores identificados
Principales efectos de la interleucina 1 y del factor de necrosis tumoral FNT
Fisiopatogenia de la fiebre
Funciones del óxido nítrico en los vasos y macrófagos
Origen de las proteinas de fase aguda
 Las proteínas de fase aguda
Proteina de fase aguda
Grandes aumentos de concentración
Proteína C reactiva
Proteína fijadora de manosa
α-1 glicoproteína ácida
Componente P del Amiloide sérico
Aumentos moderados de concentraciòn
Inhibidores de α-1 proteinasa
α-1 anti quimiotripsina
C3, C9, Factor B
Ceruloplasmina
Fibrinógeno
Angiotensina
Haptoglobina
Fibronectina
Función
Fija el complemento, opsoniza
Fija el complemento, opsoniza
Proteína de transporte
Precursor del amiloide
Inhibe las proteasas bacterianas
Inhibe las proteasas bacterianas
Aumenta la función del complemento
Recogedor de O‾2
Coagulación
Presión sanguínea
Fija la hemoglobina
Adherencia celular
Evolución de
las proteinas
de fase aguda
durante la
inflamación
Cambios de nivel de proteina C reactiva y fiebre en la inflamacion (ejemplo)
Desenlaces de la inflamación aguda
Macrófago activado
Eventos en la resolucion de la inflamación
Papel de los mediadores enla inflamacion (resumen)