OPIOIDES, ANALGESIA Y

CONTROL DEL DOLOR

GRUPO D

1
Perspectiva
Historica Se conocen los opioides desde el siglo III a. C.
Los médicos árabes se utilizaba una mezcla de opioides para el control de disentería. A esta
mezcla, Paracelso lo denomina “láudano”.
El opio contiene más de 20 alcaloides diferentes. En 1806 Frederich Sertunder, obtuvo por
aislamiento con cristalización pura de opio: “morfina”.
1874 se da paso a su utilización generalizada como supuesto sedante y supresor de la tos no
adictivo. No obstante, la heroína y todos los opioides sintéticos cumplen con las mismas
características como la adicción. Sin embargo,la búsqueda de los agonistas opioides condujo
a la síntesis de antagonistas para ampliar el uso terapéutico.
En la decada de los 70’s se sabian los efectos antinociceptivos y adictivos, a lo que, Pert usó
radioligandos para descubrir la interacción de opioides con el sistema biológico
Con la búsqueda de los receptores opioides encontraron “ encefalina” “endorfinas” y
“dinurfinas”.
Los intentos durante medio siglo para disociar los efectos analgesicos de los indeseables han
fallado, sin embrago con el avance actual, está mejorando las perspectivas.

2
SISTEMAS
OPIOIDES
ENDÓGENOS: Un opioide endógeno es una sustancia encontrada en el encéfalo que
AGONISTAS Y actúa a través de receptores opioides (encefalinas, endorfinas y
RECEPTORES dinorfinas).
Estas familias tienen propiedades en común:
1. Cada una deriva de una proteína precursora diferente, la
preproopiomelanocortina (POMC), preproencefalina y preprodinorfina,
además c/u está codificada por el gen correspondiente.
2. Cada precursor sufre desdoblamientos complejos por enzimas similares
a la tripsina que dan origen a la síntesis de múltiples péptidos
3. La mayor parte de los péptidos opioides con actividad en un receptor
comparten una secuencia amino terminal común seguida por varias
extensiones carboxilo terminal.

3
EFECTOS DE
ACTIVACIÓN
1. Alivio del dolor: Actúa en las
vías del dolor del cerebro y la
médula espinal. Esto ayuda a
reducir la sensación de dolor.
2. Euforia: Los opioides pueden
producir una sensación de euforia
o bienestar por eso contribuyen al
abuso de estos medicamentos.
3. Relajación y sedación: Lo cual
puede ser útil en el tratamiento de
la ansiedad, el insomnio o el
estrés.
4. Depresión del sistema nervioso
central: Producir una depresión
del sistema nervioso central, lo
que puede causar efectos
secundarios como
somnolencia,dificultad para
concentrarse y problemas de
memoria.
5. Efectos gastrointestinales:
Pueden causar efectos en el
sistema gastrointestinal como
estreñimiento y retención urinaria.
6. Depresión respiratoria: Puede
llevar a una disminución de la
frecuencia respiratoria y a una
respiración menos profunda.
4
La secuencia POMC
contiene diversos péptidos
- El principal péptido opioide derivado del desdoblamiento adicional de la
no opioides que incluye la
adrenocorticotrópica,
lipotropina β es la endorfina β, un agonista opioide potente.
hormona estimulante de los - Aunque la endorfina β contiene la secuencia para met-encefalina en su
melanocitos y lipotropina extremo amino terminal, no se convierte a este péptido.
β, que son generados por
desdo- - La distribución anatómica de las células que producen POMC es
blamiento proteolítico relativamente limitada al SNC.
- Ocurre principalmente en el núcleo arqueado del hipotálamo y en el núcleo
del haz solitario.
- Estas neuronas tienen proyecciones amplias a las regiones límbicas, tallo
encefálico y médula espinal.
- La distribución anatómica de POMC también ocurre en los lóbulos anterior e
intermedio de la hipófisis además está contenida en las células de los islotes
pancreáticos.
- La endorfina β circulante se deriva principalmente de la hipófisis, de la cual
se liberan ésta y otras hormonas hipofisarias

5
La proencefalina contiene
múltiples copias de met-
encefalina, así como 1
copia de leu-encefalina. Sus
péptidos están presentes en
áreas del SNC que pueden
relacionarse con el
procesamiento de la
información de dolor
- Para modular la conducta afectiva, del control motor, para la regulación del
sistema nervioso autonómico y para las funciones neuroendocrinas.
- Aunque son unos cuantos haces de fibras encefalinérgicas largas, tales
péptidos están contenidos en interneuronas con axones cortos.
- Los péptidos de la proencefalina están en las células cromafines de la médula
suprarrenal, los plexos nerviosos y glándulas endocrinas del estómago e
intestino
- La prodinorfina contiene 3 péptidos y todos inician con la secuencia leu-
encefalina: dinorfina A, dinorfina B y neoendorfina.
- Los derivados de la prodinorfina se distribuyen en las neuronas y en menor
extensión en astrocitos a través del encéfalo y médula espinal y con frecuencia
se coexpresan con otros precursores de péptidos opioides.
- La nociceptina es un péptido que está presente en neuronas que tiene
distribución amplia en todo el encéfalo y en estructuras de la médula espinal.
Se han observado en neuronas, astrocitos y neutrófilos
6
Recientemente se identificó
una familia de péptidos
que han recibido el nombre
de endomorfinas,
endomorfina-1 y
endomorfina-2
Las endorfinas tienen una estructura atípica y muestran selectividad
hacia los receptores opioides μ
Es necesario hacer énfasis en:
- No todas las células que producen un precursor dado de prohormona
almacenan y liberan la misma mezcla de péptidos opioides
- El procesamiento de los péptidos se altera con base en demandas
fisiológicas
- Los péptidos opioides están en plasma y reflejan la liberación del sistema
secretor como en la hipófisis y las glándulas suprarrenales que no reflejan
la liberación neuroaxil.
- Por el contrario, las concentraciones de estos péptidos en
encéfalo/médula espinal y líquido cefalorraquídeo (LCR) se originan de
los sistemas neuroaxiles y no de sistemas periféricos.
7
tema
3

RECEPTORES OPIOIDES

proteínas que se encuentran en la superficie de

las células nerviosas y en otras células del
cuerpo, y desempeñan un papel fundamental en
la respuesta del sistema nervioso central y
periférico a los opioide
Estos receptores
se dividen en tres
clases principales:
Receptor Mu (μ Receptor Delta (δ) Receptor Kappa (κ)
-mu (μ)
-delta (δ) Los receptores kappa
La activación de los
-kappa (κ), Están implicados en también están
receptores mu
produce alivio del la regulación del involucrados en la
dolor, sedación, estado de ánimo y regulación del dolor y
euforia y puede llevar el procesamiento la respuesta a los
a la dependencia y emocionaL. opioides. La activación
tolerancia a los La activación de los de los receptores
opioides. También receptores delta kappa puede producir
pueden causar puede tener analgesia y disforia
efectos secundarios efectos analgésicos (sentimientos de
como estreñimiento, malestar y desagrado),
náuseas y supresión
de la respiración.

9
 Activación de PKC y PLCβ . 4

La estimulación de la corriente de K+ a través de varios conductos incluidos los

conductos de potasio rectificadores hacia el interior y activados por proteína G
(GIRK) (hiperpolariza e inhibe las neuronas postsinápticas). 3

la apertura de los conductos de Ca2+ Reduce la liberación de neurotransmisor

2
de las terminales presinápticas.

Inhibición de la actividad de adenilato ciclasa. 1

Tras la activación de receptor, el acoplamiento de Gi /Go produce un gran

número de fenómenos intracelulares, lo que comprenden:

SEÑALIZACIÓN DEL RECEPTOR OPIOIDE

10
 1 Activación Aguda de Receptores
Opioides:

Alivio del Dolor: La activación aguda Euforia: La activación aguda de

CONSECUENCIAS de los receptores opioides los receptores mu opioides puede
FUNCIONALES proporciona un alivio rápido y efectivo inducir una sensación de euforia
del dolor. Esto es útil en el o bienestar, lo que puede
DE LA tratamiento del dolor agudo contribuir al potencial de abuso
postoperatorio o el dolor causado por de los opioides.
ACTIVACIÓN, lesiones traumáticas.
AGUDA Y
CRÓNICA, Sedación: Los opioides también Depresión Respiratoria: Uno de
DE RECEPTORES pueden causar sedación y los efectos adversos más
somnolencia, lo que puede ser peligrosos de la activación aguda
OPIOIDES beneficioso para tratar el insomnio de los receptores opioides es la
o como parte de la preparación para depresión respiratoria, que puede
la cirugía. llevar a una disminución peligrosa
de la frecuencia respiratoria y, en
casos extremos, a la muerte.

11
2 Activación Crónica de Receptores Opioides:
Desarrollo de Tolerancia: Con el uso crónico de
opioides, el cuerpo a menudo desarrolla tolerancia,
lo que significa que la misma dosis ya no produce
el mismo alivio del dolor o los efectos eufóricos
que al principio. Como resultado, se pueden
requerir dosis cada vez mayores para obtener el
mismo efecto.
Adicción: La activación crónica de los receptores
opioides puede llevar al desarrollo de la adicción,
un trastorno caracterizado por la búsqueda
compulsiva de la droga a pesar de las consecuencias
negativas para la salud y la vida personal.
Hiperalgesia: Paradojicamente, el uso crónico de
opioides puede llevar al desarrollo de una mayor
sensibilidad al dolor, conocida como hiperalgesia
inducida por opioides, lo que puede complicar el
manejo del dolor a largo plazo.
Dependencia Física: La exposición crónica a los
opioides puede llevar al desarrollo de dependencia
física, lo que significa que el cuerpo se adapta a la
presencia del medicamento y experimenta
síntomas de abstinencia cuando se reduce o se
detiene el uso del medicamento.
Efectos Gastrointestinales: La activación
crónica de los receptores opioides puede
causar estreñimiento crónico, un efecto
secundario común y molesto.
Impacto en la Calidad de Vida: El uso crónico de
opioides puede tener un impacto significativo en la
calidad de vida de una persona debido a la
dependencia, los efectos secundarios y el riesgo de
adicción.
12
 También hablado de TOLERANCIA CRUZADA
LA TOLERANCIA tolerancia como la cualidad
de una sustancia de que con Implica que cuando una persona ha
el uso continuado y con la desarrollado tolerancia a una droga,
misma dosis, produce un la hace extensiva también a todas
efecto cada vez menor las drogas de su mismo grupo
La tolerancia se farmacológico o similares.
produce cuando una Como consecuencia, se desarrolla
persona consume una un proceso psicológico y físico
droga de una forma que hace necesario aumentar la TOLERANCIA INVERSA
continuada y su dosis de forma progresiva para
organismo se habitúa a conseguir los mismos resultados
la tolerancia inversa, que se da
ella o efectos
cuando con una dosis menor
conseguimos el mismo o mayor
efecto.

son fenómenos que pueden ocurrir en el cuerpo humano cuando

se consume una droga o sustancia de forma continuada

MECANISMOS DE TOLERANCIA/DEPENDENCIA-
ABSTINENCIA`
13
 Fin
tema
3
es el estado de adaptación del organismo que necesita un
LA DEPENDENCIA cierto nivel de presencia del fármaco o sustancia para
FÍSICA funcionar normalmente

estado de adaptación que impulsa a la persona a consumir una nueva

LA DEPENDENCIA
dosis para experimentar los efectos del placer o evitar el malestar
SOCIAL
derivado de la privación.

LA DEPENDENCIA la necesidad de consumir una sustancia como manifestación de

pertenencia a un grupo social que nos proporciona signos de
SOCIAL identidad

el conjunto de síntomas y signos de malestar de carácter

SÍNDROME DE físico y psíquico que aparecen cuando se interrumpe o
disminuye de forma importante la administración del
ABSTINENCIA fármaco o sustancia a la que la persona había desarrollado
una dependencia

14
 “
Mecanismos de tolerancia/dependencia-
abstinencia

15
 “
Los mecanismos de tolerancia y
dependencia/abstinencia son
fenómenos,donde el cuerpo se adapta a una
sustancia y puede desarrollar una necesidad
continua de ella, lo que resulta en síntomas
de abstinencia cuando la sustancia se retira
abruptamente.

16
 “
La tolerancia ocurre cuando el cuerpo se adapta a una
dosis crónica de una sustancia, lo que requiere
aumentar la dosis para obtener el mismo efecto.
La dependencia se caracteriza por síntomas físicos y
psicológicos cuando la sustancia se retira
abruptamente.

17
 “
Hay varios medicamentos que pueden
causar tolerancia y dependencia, como los
analgésicos opioides (como la morfina), los
benzodiazepinas (como el diazepam) y los
estimulantes (como el metilfenidato).

18
EFECTO DE LOS OPIOIDES DE
USO CLÍNICO

19
 Analgesia

●● Los
Los fármacos
fármacos similares
similares aa lala morfina
morfina producen
producen analgesia,
analgesia,
somnolencia y euforia.
somnolencia y euforia.
●● LaLaanalgesia
analgesiaaamenudo
menudoocurre
ocurresin
sinpérdida
pérdidade delalaconciencia,
conciencia,aunque
aunque
con
confrecuencia
frecuenciaseseproduce
producesomnolencia.
somnolencia.LaLamorfina
morfinaenenestas
estasdosis
dosis
no tiene actividad anticonvulsiva.
no tiene actividad anticonvulsiva.
●● ElElalivio
aliviodel
deldolor
dolorpor
poropioides
opioidessimilares
similaresaalalamorfina
morfinaesesselectivo
selectivoen
en
elel sentido de que otras modalidades sensoriales, como
sentido de que otras modalidades sensoriales, como el tacto el tacto
ligero,
ligero,lalapropiocepción
propiocepciónyylalasensación
sensaciónaatemperaturas
temperaturasmoderadas,
moderadas,
nonose seven
venafectadas.
afectadas.
ESTADOS Y MECANISMOS Todo dolor no es el mismo
DE DOLOR Heurísticamente, es posible pensar que el dolor
consiste en varios conjuntos distintos de eventos, que
se describirán a continuación:

La activación aguda de aferentes sensoriales pequeñas de

umbral elevado (fibras Aδ y C) genera entrada transitoria
Nocicepción dependiente del estímulo en la médula espinal, que a su vez
aguda conduce a la activación de las neuronas del asta dorsal que
se proyectan contralateralmente hacia el tálamo y de allí a la
corteza somatosensorial.

Después de una lesión tisular o inflamación local, se

produce un estado de dolor constante que se caracteriza por
Lesión ardor, palpitaciones o dolor y una respuesta de dolor
anormal denominada hiperalgesia, que puede ser provocada
tisular por estímulos inocuos o levemente aversivos (agua tibia del
baño en una quemadura solar).
A B

La información generada por un estímulo

periférico de alta intensidad inicia la actividad en
Dimensiones las vías que activan los sistemas de orden
superior que reflejan la magnitud aversiva del
sensoriales contra estímulo.
afectivas Los opioides tienen efectos potentes en ambos
componentes de la experiencia del dolor. 22
 Las acciones analgésicas de los opioides después
MECANISMOS DE LA ANALGESIA de administración sistémica representan acciones
INDUCIDA POR OPIOIDES en el cerebro, la médula espinal y, en algunos
casos, la periferia.

Las microinyecciones de morfina en varias regiones cerebrales

altamente circunscritas producirán una analgesia potente que es
reversible con naloxona, un antagonista de MOR. El mejor
caracterizado de estos sitios es la región PAG mesencefálica.
Acciones Existen varios mecanismos por los cuales los opioides con acción
supraespinales limitada a PAG pueden actuar para alterar la transmisión
nociceptiva.

23
 La acción local de los opioides en la médula espinal presionará
Acción de los selectivamente la descarga de las neuronas del cuerno dorsal
opioides en la espinal evocadas por fibras nerviosas aferentes pequeñas (alto
umbral) pero no grandes (bajo umbral).
médula espinal

La aplicación directa de altas concentraciones de opioides a un

Acción nervio periférico puede producir una acción similar a la del
periférica anestésico local, pero este efecto no se revierte con la naloxona y
se cree que refleja una acción “inespecífica”.

24
Alteraciones del estado de ánimo y propiedades
de recompensa
Los mecanismos por los cuales los
opioides producen euforia,
tranquilidad y otras alteraciones
del estado de ánimo (incluidas las
propiedades de recompensa) son
complejos y no se comprenden del
todo. Los sistemas neuronales que
median el refuerzo de los opioides
se superponen, pero son distintos
de los implicados en la
dependencia física y la analgesia.
En el NAc, los MOR están
presentes postsinápticamente en
las neuronas GABAérgicas. Se
cree que los efectos de refuerzo
de los opioides están mediados
en parte por la inhibición de la
actividad neuronal GABAérgica
local, que de otro modo actúa
para inhibir el flujo de salida de
DA.
25
Efectos
respiratorios
Aunque los efectos de los opioides sobre la respiración se
demuestran con facilidad, rara vez ocurre depresión
respiratoria clínicamente significativa con dosis
analgésicas estándar en ausencia de otras variables
contribuyentes.

-Mecanismos subyacentes a la depresión respiratoria

-Efecto depresivo directo en la generación de ritmo.

-Depresión de la respuesta ventilatoria al aumento de

CO2.

26
 Factores que exacerban la depresión respiratoria inducida por opioides

· -Otros opioide -Sueño -Edad

· -Enfermedad -COPD - Alivio del dolor

Efectos neuroendocrinos:La regulación de la liberación de hormonas y factores
de la hipófisis está bajo regulación compleja por receptores de opioides en el eje
HPA.
Efectos neuroendocrinos:La regulación de la liberación de hormonas y factores
de la hipófisis está bajo regulación compleja por receptores de opioides en el eje
HPA.

Miosis: Los agonistas de MOR inducen constricción pupilar (miosis) en estado de vigilia
y bloquean la dilatación pupilar refleja durante la anestesia. Mientras se desarrolla cierta
tolerancia al efecto miótico, los adictos con altas concentraciones circulantes de opioides
continúan teniendo las pupilas contraídas

27
 Ataques y convulsiones

Es probable que intervengan varios mecanismos en estas acciones

excitadora

Inhibición de interneuronas inhibidoras

Efectos estimuladores directos

Acciones mediadas por receptores no opioides

Náuseas y efectos eméticos: Las náuseas y los vómitos producidos por fármacos similares a la
morfina son efectos secundarios causados por la estimulación directa de la zona de activación del
quimiorreceptor para la emesis en el área postrema de la médula. Un componente de la náusea quizá
lo sea la estasis gástrica que ocurre en el posoperatorio y que se ve exacerbada por las dosis
analgésicas de morfina

28
Sistema cardiovascular: En el paciente en posición supina, las dosis terapéuticas de opioides
similares a la morfina no tienen un efecto importante sobre la presión sanguínea o la frecuencia
cardiaca y el ritmo. Tales dosis pueden, sin embargo, producir vasodilatación periférica, resistencia
periférica reducida y una inhibición de los reflejos barorreceptores

Tono muscular esquelético:Los opioides, en dosis terapéuticas requeridas para la analgesia,

tienen poco efecto sobre el tono o la función motora. Sin embargo, altas dosis de opioides, como
se usan para la inducción anestésica, producen rigidez muscular.

Tracto GI:Los opioides tienen efectos importantes en todos los aspectos de la función GI. Entre
40 y 95% de los pacientes tratados con opioides desarrollan estreñimiento y cambios en la
función intestinal

Sistema inmune:Los opioides modulan la función inmune por efectos directos sobre las células
del sistema inmune e indirectamente a través de mecanismos neuronales mediados
centralmente

29
 El efecto fundamental de la unión de

ACCIÓN opioides a su receptor en la médula

espinal es disminuir o apagar una
señal nociceptiva pasajera
DE LOS
OPIOIDE La acción local de los opioides en la
médula espinal, presionará
S EN LA selectivamente de las neuronas del
cuerno dorsal espinal
MÉDULA
ESPINAL
ALTERACIONES DEL ESTADO DE ÀNIMO Y PROPIEDADES DE RECOMPENSA

Se cree que los efectos de refuerzo de opiones están mediados en parte por la inhibición de la
actividad neuronal GABAergica local, que de otro modo actúa para inhibir el flujo de salida de
DA.

31
EFECTOS RESPIRATORIOS Y MECANISMOS SUBYACENTES
A LA DEPRESIÓN RESPIRATORIA

▹ Efecto depresivo directo en la generación de ritmo

▹ Depresión de la respuesta ventilatoria al aumento de

CO2

▹ Efectos sobre los quimiosensores del cuerpo carotídeo

y aórtico que reduce las respuestas ventilatorias que
normalmente son conducidas por la hipoxia

32
Factores que exacerban la depresión respiratoria inducida por opioides

• Otros medicamentos. La combinación de opioides con otros medicamentos depresivos, como

los anestésicos generales, los tranquilizantes, el alcohol o los hipnóticos sedantes.
• El sueño. El sueño natural produce una disminución en la sensibilidad del centro medular para
el CO2; los efectos depresores de la morfina y el sueño son al menos aditivos. La apnea
obstructiva del sueño.
• Edad. Los recién nacidos pueden mostrar depresión respiratoria significativa y desaturación;
esto puede ser evidente en los puntajes de Apgar más bajos si se administran opioides por vía
parenteral a las mujeres dentro de las 2-4 horas después del parto debido al paso
transplacentario de los opioides. Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de
depresión debido a la reducción de la elasticidad pulmonar, la rigidez de la pared torácica y la
disminución de la capacidad vital.
• Enfermedad. Los opioides pueden causar una mayor acción depresiva en pacientes con
enfermedades cardiopulmonares o renales crónicas porque pueden manifestar una
desensibilización de su respuesta al
aumento de CO2.
• COPD. También se puede observar una mayor depresión en pacientes con COPD y apnea del
sueño secundaria a una disminución del impulso hipóxico.
• Alivio de dolor. Debido a que el dolor estimula la respiración, la eliminación de la condición
dolorosa reducirá el impulso ventilatorio y conducirá a una aparente depresión respiratoria.
33
HIPERALGESIA INDUCIDA POR OPIOIDES Y SEDACIÓN

es una reacción paradójica caracterizada

por una percepción intensificada de dolor
relacionada con el uso de estos
medicamentos en ausencia de progresión
de la enfermedad o de síndrome de
retirada.
Los opiáceos producen analgesia, pero
también causan sedación. En la
sedoanalgesia durante el procedimiento, la
analgesia con opioides se usa en forma
típica como complemento de un sedante
cuando se requiere analgesia, lo que
aumenta el riesgo de depresión
respiratoria.

34
Efectos neuroendocrinos
La regulación de la liberación de hormonas y factores de la hipófisis está bajo regulación compleja por
receptores de opioides en el eje HPA.
Hormonas sexuales
En los hombres, la terapia aguda con opioides reduce el cortisol, la testosterona y las gonadotropinas en
plasma. En las mujeres, la morfina también dará como resultado una liberación menor de LH y FSH.
Tanto en hombres como en mujeres, la terapia permanente puede dar lugar a endocrinopatías, incluido
el hipogonadismo hipogonadotrófico.
Prolactina. La liberación de prolactina desde la parte anterior de la hipófisis está bajo control inhibitorio
por DA liberada por las neuronas del núcleo arcuato. Los agonistas MOR actúan presinápticamente en
estas terminales liberadoras de DA para inhibir la liberación de DA y de ese modo aumentar la prolactina
plasmática.
Hormona antidiurética y oxitocina.Son complejos. Estas hormonas se sintetizan en el pericarion de las
neuronas magnocelulares en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y se liberan desde
la hipófisis posterior. Los agonistas de KOR inhiben la liberación de oxitocina y ADH y causan diuresis
prominente.
Miosis
Los agonistas de MOR inducen constricción pupilar (miosis) en estado de vigilia y bloquean la dilatación
pupilar refleja durante la anestesia. El flujo parasimpático desde el núcleo de Edinger Westphal activa el
flujo parasimpático a través del ganglio ciliar hasta la pupila, produciendo constricción.
Este flujo de salida está regulado localmente por interneuronas GABAérgicas.
35
Ataques y convulsiones
En niños mayores y adultos, dosis moderadamente más altas de opioides producen disminución del
EEG. En el recién nacido, la morfina puede producir actividad epileptiforme y ocasionalmente actividad
convulsiva. Es probable que intervengan varios mecanismos en estas acciones excitadoras:
• Inhibición de interneuronas inhibidoras. Los fármacos de tipo morfina excitan indirectamente ciertos
grupos de neuronas, como las células piramidales del hipocampo, al inhibir la inhibición ejercida de otro
modo por las interneuronas GABAérgicas (McGinty, 1988).
• Efectos estimuladores directos. Los opioides pueden interactuar con receptores acoplados a través de
proteínas G inhibidoras y estimuladoras con tolerancia al acoplamiento inhibidor, pero no al acoplamiento
excitador después de exposiciones continuas (King et al., 2005).
• Acciones mediadas por receptores no opioides. Los metabolitos de varios opioides (morfina-3-
glucurónido, normeperidina) se han visto implicados en la actividad convulsiva.
Un caso especial es el síndrome de abstinencia de un estado dependiente de opioides en el adulto y en
el niño nacido de una madre dependiente de opioides.
Tos:
La tos es un reflejo de protección provocado por la estimulación de las vías respiratorias. Implica una
expresión rápida del aire contra una glotis cerrada transitoriamente. El reflejo es complejo y afecta al
sistema nervioso central y periférico, así como al músculo liso del árbol bronquial.
Náuseas y efectos eméticos: Las náuseas y los vómitos producidos por fármacos similares a la morfina
son efectos secundarios causados por la estimulación directa de la zona de activación del
quimiorreceptor para la emesis en el área postrema de la médula. La morfina y los analgésicos sintéticos
36
relacionados producen un aumento en la sensibilidad vestibular.
 SISTEMA
CARDIOVASCULAR
TRACTO GI

Los receptores opioides están en las neuronas entéricas y

Px en posición supina, dosis terapéuticas de
en células secretoras.
opioides/morfina no tienen efecto sobre la presión arterial
❏ Esófago. Este sistema regula el paso de material
y el ritmo.Pero producen vasodilatación periférica,
desde esófago al estómago y previendo regurgitación,
resistencia periférica reducida y inhibición de reflejos
permitiendo la relajación en el acto de la emesis.
barorreceptores. Por eso, cuando los px en decúbito supino
❏ Estómago. La morfina aumenta la contractura
ocupan la posición con la cabeza hacia arriba, producen
tónica y reduce el tono de reposo en la musculatura del
hipotensión ortostática y desmayos.
reservorio gástrico.
La morfina puede ejerce efecto terapéutico en el
❏ Intestino. La morfina reduce la actividad
tratamiento de la angina de pecho y el infarto agudo de
propulsora en el intestino delgado y grueso y disminuye las
miocardio, produce efectos cardioprotectores, puede
secreciones intestinales. La parte superior del intestino
simular el fenómeno de precondicionamiento isquémico,
delgado (el duodeno) es la más afectada.Los px que toman
Los opioides/morfina deben usarse en px con volumen
opioides permanentemente presentan estreñimiento.
sanguíneo reducido ya que estos agentes pueden agravar el
❏ Tracto biliar. La morfina contrae el esfínter de
choque hipovolémico. El uso concomitante de ciertos
Oddi y la presión en el conducto biliar. Incrementa la
depresores del CNS puede aumentar el riesgo de
presión del líquido en la vesícula biliar. Todos los opioides
hipotensión inducida por morfina. La circulación cerebral
pueden causar espasmos biliares. La atropina previene
no se ve afectada directamente por dosis terapéuticas de
parcialmente el espasmo biliar inducido por morfina; los
opioides.
antagonistas opioides lo previenen o lo alivian.
37
 TONO MUSCULAR
ESQUELETICO
Los opioides, en dosis terapéuticas requeridas para la
analgesia, tienen poco efecto sobre el tono o la función
motora. No obstante, altas dosis producen rigidez
muscular. El aumento del tono muscular está mediado
por un efecto central, aunque los mecanismos de sus
efectos no son claros. Las dosis altas de opioides
espinales pueden aumentar el tono motor, posiblemente
a través de una inhibición de interneuronas inhibidoras
en el asta ventral de la médula espinal. Ocasionalmente,
la administración intracraneal puede iniciar la rigidez en
modelos animales, reflejando posiblemente una mayor
actividad extrapiramidal. El antagonismo de los
opioides revierte el tono y la rigidez motora
incrementada.
URÉTER Y VEJIGA
URINARIA
La morfina inhibe el reflejo de micción urinario y
aumenta el tono del esfínter externo con un incremento
resultante en el volumen de la vejiga.
Se desarrolla tolerancia a estos efectos de los opioides
en la vejiga. De una manera clínica, la inhibición de la
micción mediada por opioides puede ser de tal gravedad
que a veces se requiere cateterismo después de dosis
terapéuticas de morfina, particularmente con
administración raquídea del medicamento. Importante
destacar que la inhibición de los efectos opioides
sistémicos sobre la micción se revierte por antagonistas
restringidos periféricamente.
38
Sistema inmune
Los opioides modulan la función inmune por efectos directos sobre las células del sistema inmune e
indirectamente a través de mecanismos neuronales mediados centralmente (Vallejo et al., 2004). Los
efectos inmunomoduladores centrales agudos de los opioides pueden estar mediados por la activación
del sistema nervioso simpático; los efectos crónicos de los opioides pueden implicar la modulación del
eje HPA. En general, los opioides son moderadamente inmunosupresores y se ha observado una mayor
susceptibilidad a la infección y la diseminación tumoral. En algunas situaciones, los efectos inmunes
parecen ser más prominentes con la administración aguda que con la administración permanente, lo que
podría tener implicaciones importantes para el cuidado de los enfermos graves.
Además de los efectos de los opioides en la función inmune, muchos agonistas opioides provocan la
desgranulación de los mastocitos y la liberación de histamina. Esta acción puede causar
broncoconstricción y vasodilatación. Como consecuencia, la morfina tiene el potencial de precipitar o
exacerbar los ataques asmáticos y debe evitarse en pacientes con antecedentes de asma. Los
antagonistas de los opioides no previenen el efecto
sobre los mastocitos y parecen ser independientes de los MOR.
otros tipos de erupciones cutáneas y prurito. El prurito a menudo se trata con antihistamínicos.
Regulación de la temperatura
Los opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor, de
manera tal que la temperatura corporal por lo general disminuye levemente. Los agonistas en el MOR,
que actúan en el CNS, producen umbrales ligeramente aumentados para la sudoración y reducen en
forma significativa las temperaturas umbral para evocar vasoconstricción y escalofríos. 39
Medicamentos opioides empleados clínicamente
● Agonistas MOR Producen analgesia, afectan el estado de ánimo y el comportamiento
gratificante, y alteran las funciones respiratoria, cardiovascular, gastrointestinal y
neuroendocrina.
● Agonistas KOR, con algunas excepciones (p. ej., butorfanol), no suelen emplearse para el
tratamiento a largo plazo porque pueden producir efectos disfóricos y psicotomiméticos.
● Los agonistas DOR, aunque son analgésicamente activos, no han encontrado utilidad clínica, y
● los agonistas NOR carecen de efectos analgésicos.

❖ Morfina y agonistas relacionados estructuralmente

➔ Fuentes del opio
El opio se obtiene de las cápsulas de semillas verdes de la planta de amapola, Papaver
somniferum. El jugo lechoso se seca y se pulveriza para hacer opio en polvo. El opio en polvo
contiene una cantidad de alcaloides, de los cuales sólo unos pocos (morfina, codeína y
papaverina).
➔ Morfina y sus congéneres
La morfina sigue siendo el estándar contra el cual se miden los nuevos analgésicos.
➔ Química. morfina o la tebaína. La codeína. oxicodona y la naloxona.

40
RELACIÓN
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
ESTRUCTURA-ACTIVIDADDE
DELOS
LOSOPIOIDES
OPIOIDESSIMILARES
SIMILARESAALA
LAMORFINA
MORFINA

En
Enrelación
relaciónaalaslasclases
clases
químicas de estos
químicas de estos Entre
Entre sus
sus representaciones
representaciones aa pesarpesar
fármacos
fármacosllegan
lleganaatener
tener de
de parecer tan diferentes a nivel
parecer tan diferentes a nivel
acciones farmacológicas
acciones farmacológicas moleculares llegan a
moleculares llegan a presentar presentar
similares
similaresaalalamorfina.
morfina. características
característicasmuymuycomunes,
comunes,
●● Morfinanos
Morfinanos En
En lo cual los opioides pueden
lo cual los opioides pueden serser
●● Benzomorfanos
Benzomorfanos modificados por una modificación
modificados por una modificación
●● Metadonas
Metadonas estructural
estructuralpor
pordistintos
distintosreceptores.
receptores.
●● Fenilpiperidinas
Fenilpiperidinas
●● propionanilidas.
propionanilidas.

41
 ADME
ADME

DISTRIBUCIÓN
DISTRIBUCIÓNYY
METABOLISMO
METABOLISMO
ABSORCION
ABSORCION La
La principalvía
principal víapara
paraelel EXCRECION
Los
Los opioidesson
opioides sonabsorbidos
absorbidos EXCRECION
metabolismo
metabolismode delalamorfina
morfinaes
eslala En
por
por el tracto gastrointestinal,lolo
el tracto gastrointestinal, En la excreciónlalamorfina
la excreción morfina
conjugación
conjugaciónconconácido
ácido elimina por una filtración
cual
cualseseda
dapor
por: : elimina por una filtración
glucurónico.
glucurónico. Formaciónde
Formación dedos glomerular
La
Lamucosa
mucosarectal
rectalyylala
dos glomerularprincipalmente
principalmente
principales metabolitos son morfina-3-glucurónido
presencia
presenciade deagentes
agentes
principales metabolitos son morfina-3-glucurónidoen en
Morfina-6-glucurónido
Morfina-6-glucurónido todo caso un 90% es
todo caso un 90% es
morfina-3-glucurónido. eliminado
Los
Losopioides
opioidesmás
máslipófilos
lipófilosse
se
morfina-3-glucurónido. eliminado durante
duranteelelprimer
primer
absorben fácilmente a través dia
dia
absorben fácilmente a través
de
delalamucosa
mucosanasal
nasaloobucal.
bucal.

42
 Congéneres de la morfina.
Codeína.
● Producto natural importante que
se encuentra en la resina de
amapola.
● Muestra una afinidad modesta
por el receptor μ, pero sus
acciones analgésicas surgen, por
su metabolismo hepático a
morfina.
● Tos, dosis combinadas con
acetaminofén o aspirina.
● Levorfanol, oxicodona y
metadona.
Heroína.
● (diacetilmorfina) se hidroliza
rápidamente a 6-MAM, que a su vez
se hidroliza a morfina.
● La heroína y la 6-MAM son más
liposolubles que la morfina y entran
al cerebro con mayor facilidad.
● Se excreta principalmente en la
orina, sobre todo como morfina
libre y conjugada.
Hidromorfona.
● Derivado de la cetona hidrogenado
semisintético de morfina. como
medicamento intravenoso.
● Preparaciones parenterales, rectales,
subcutáneas y orales y como una
formulación nebulizada.
● Solubilidad en lípidos más alta que la
morfina.
● Se metaboliza en el hígado a
hidromorfona-3-glucurónido.
43
 Oxicodona.
● 0pioide semisintético a partir de
la tebaína alcaloide.
● Un solo ingrediente en
preparaciones de liberación
inmediata y de liberación
controlada.
● Las preparaciones parenterales
en Reino Unido.
● Otros productos combinados
Hidrocodona.
● Se sintetiza a partir de la codeína.
● Por vía oral para aliviar el dolor
moderado a intenso y se emplea
como antitusivo.
● Equivalente a la oxicodona, con un
inicio de acción de 10-30 min y una
duración de 4-6 h.
● Los CYP hepáticos 2D6 y 3A4
convierten la hidrocodona en
hidromorfona y norhidrocodona.
Oximorfona.
● Alcaloide semisintético.
● Se produce a partir de la tebaína.
● Es un potente agonista de MOR con
inicio de analgesia después de la
administración parenteral.
● Se metaboliza ampliamente en el
hígado y
● Se excreta en forma de 3 y 6
glucurónidos.
44
Alvarado de la
Cruz Astrid EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES
Poleth
La morfina y los opioides a parte de sus efectos analgesicos,
producen efectos que reflejan la distribución de los receptores de
opioides a través de los sistemas orgánicos. Entre estos efectos
tenemos:

- Depresión respiratoria - Purito

- Náuseas - Estreñimiento
- Vómitos - Retención urinaria
- Mareos - Hipotensión
- Confusión mental - Delirio
- Disforia

El aumento de la sensibilidad al dolor se da después que la analgesia

haya desaparecido y la eliminación puede llevar a un estado de
abstinencia

45
FACTORES QUE
AFECTAN LA
RESPUESTA DEL
PACIENTE A LA MORFINA
Uno de sus primordiales factores es
MORFINA Y LOS
la adicción por uso prolongado,
CONGÉNERES
genera problemas respiratorios
como bronquitis crónica o enfisema,
una lesión en la cabeza o tumor
cerebral o cualquier afección que
aumente la cantidad de presión en el
cerebro puede cambiar el ritmo
cardiaco, agitacion, alucinaciones,
temblores, espasmos, rigidez
muscular intensa, vomitos y
nauseas
CONGENERES
Para observar factores de
respuesta se tiene en cuenta que
hay que tener cuidados en el:
1. Estilo de vida
2. Trastornos de la movilidad
3. Alteraciones sensitivas o de
la comunicación
4. Falta de conciencia de
seguridad
5. Riesgos sanitarios
6. Accidentes relacionados
con intervenciones
46
 372
OTROS
MORFINANOS
 ANALGESICOS DE PIPERIDINA Y
FENIANALGESICOS DE
PIPERIDINA Y FENILPERIDINA
LOPERIDINA
MEPERIDINA:
Potente agonista en MOR en el SNC, produce fuertes
acciones analgésicas. Causa constricción pupilar, aumento de
la sensibilidad del aparato laberíntico y efectos sobre
secreción de hormonas hipofisarias.

● Disminuye el vaciado gástrico.

● Útero se estimula levemente.
● Se absorbe por todas las vías de admin.
48
EFECTOS CARDIOVASCULARES: Los efectos de la meperidina en el
sistema
cardiovascular generalmente se parecen a los de la morfina, incluida la
liberación de histamina después de la administración parenteral.

ACCIONES SOBRE MÚSCULO LISO, TRACTO

GASTROINTESTINAL Y ÚTERO: La meperidina, en comparación con
la morfina, causa menos estreñimiento y puede ingresar más
fácilmente al sistema nervioso central para producir analgesia a
concentraciones sistémicas más bajas.

ADME: La meperidina se absorbe por diversas vías de administración,

alcanzando su concentración plasmática máxima en aproximadamente
45 minutos, aunque esto puede variar. Tras la administración oral, solo
alrededor del 50% del fármaco evita el metabolismo de primer paso,
con concentraciones máximas en plasma a 1-2 horas.
49
DIFENOXILATO:
● Es un congénere de meperidina que tiene efecto
de estreñimiento definitivo en seres humanos.
● El clorhidrato de difenoxilato está disponible
sólo en combinación con sulfato de atropina.
● Único uso aprobado para el tratamiento de la
diarrea.
● Dosis de 20 mg divididas en adulto.

50
LOPERAMIDA
● Disminuye la motilidad GI por efectos en los músculos
circulares y longitudinales del intestino.
● Parte de su efecto antidiarreico puede deberse a una
reducción de los procesos de secreción gastrointestinal.
● Es tan efectiva como el difenoxilato en el control de la
diarrea crónica, y se desarrolla poca tolerancia a su efecto
estreñido.
● Las concentraciones del fármaco en plasma alcanzan un
máximo alrededor de 4 h después de la ingestión.
● Dosis 4-8 mg/d.

Efecto secundario más común: Calambres abdominales.

51
Metadona. La metadona ha experimentado un renacimiento dramático como un analgésico potente y
clínicamente útil. Se puede administrar por vía oral, intravenosa, subcutánea, espinal y
rectal. Se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal, y su biodisponibilidad supera
con creces la de la morfina oral. La metadona no sólo es un potente agonista de los
receptores μ,D y NMDA causando un efecto sedante que sirve para tratar el dolor y
otras afecciones como la recuperación a largo de plazo de pacientes con adicción a la
heroína y otros opioides de uso médico.

Usos y prevenciones. Trata el dolor neuropático, No recomendado:

cáncer. geriatricos,nefropatias,p
Tratamiento contra cardiacos,alergias,neumopa
adiccion a la heroína y tias, hipertension,qt largo.
otros.
Efectos adversos depresión respiratoria.
Sobredosis accidental ,
arritmias cardiacas Ansiedad, sedacion
basadas en QT
prolongados.
Via y metabolismo vía oral una vez al día. semivida (25-52 horas)
metaboliza por las receptores mu.
isoformas CYP2B6 y Via parenteral.
CYP3A4 en el hígado.

52
 FENTANILO Y CONGENERES

❖ El fentanilo es un opioide sintético relacionado con

las fenilpiperidinas.

❖ Las acciones de fentanilo y sus congéneres

sufentanilo, remifentanilo y alfentanilo son similares
a las de otros agonistas MOR.
 FENTANILO Y CONGENERES
❖ El fentanilo y el sufentanilo son fármacos
importantes en la práctica anestésica debido a su
tiempo analgésico relativamente corto para un efecto
analgésico máximo.

❖ El fentanilo se usa en el tratamiento de estados de

dolor graves administrados por varias vías de
administración
 ADME
● Estos agentes son solubles en lípidos y atraviesan rápidamente la barrera del cerebro.
● Los niveles en plasma y CFS disminuyen de inmediato debido a la redistribución de
fentanilo desde grupos de tejidos altamente perfundidos a otros tejidos, como músculo
y la grasa.

● Con el uso de dosis más altas o infusiones prolongadas, los medicamentos se

acumulan,
● estos mecanismos de eliminación se saturan progresivamente y el fentanilo y el
sufentanilo se vuelven más activos.
55
El fentanilo y sus náuseas, vómitos y picazón.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS
congéneres son La rigidez muscular
analgésicos potentes
por lo general, tiene La rigidez se puede tratar con agentes bloqueadores neuromusculares
una acción de muy despolarizantes o no despolarizantes, al tiempo que se
corta duración cuando controla la ventilación del paciente
se administran por vía
parenteral La depresión respiratoria es similar a los agonistas MOR,el inicio es más rápido.En
dosis pequeñas la duración es corta que con la morfina, pero de duración similar en
dosis altas.

Sistema cardiovascular.
● El fentanilo y sus derivados disminuyen la frecuencia cardiaca.
● Disminuir moderadamente la presión arterial. Sin embargo
● No liberan histamina, y los efectos depresores directos sobre el miocardio son
mínimos.
● Por esta razón, las dosis altas de fentanilo se usan comúnmente como
anestésico primario en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular

56
 Usos terapéuticos

● Existen parches transdérmicos que proporcionan una liberación

sostenida de fentanilo durante 48-72 h.
● Los factores que promueven una mayor absorción (fiebre) pueden
conducir a una sobredosis y a un aumento de los efectos secundarios.
● En el tratamiento del dolor agudo incidente y para el alivio del dolor
irruptivo por
● cáncer. Como el fentanilo se absorbe poco en el tracto gastrointestinal, la
absorción óptima es a través de la administración bucal.
● El fentanilo sólo debe usarse en pacientes tolerantes a opioides, quienes
se definen como consumidores de más de 60 mg de equivalente de
morfina oral

57
 Remifentanilo

Las propiedades farmacológicas de

remifentanilo son similares a las del fentanilo y
sufentanilo. Produce incidencias similares de
náuseas,vómitos y rigidez muscular en
dependencia de la dosis.

58
 Remifentanilo

ADME. El remifentanilo El remifentanilo se La recuperación de

tiene un inicio más rápido metaboliza mediante la función respiratoria en 3-5
de la acción analgésica esterasas minutos; la recuperación
que el fentanilo o el plasmáticas, con una completa de todos
sufentanilo. Los efectos t1/2 de 8-20 min. Por los efectos de remifentanilo
analgésicos ocurren tanto a eliminación es ocurre dentro de los 15 min. El
dentro de 1-1.5 minutos metabolito
independiente del
después de la principal, el ácido
metabolismo hepático
administración remifentanilo, tiene 0.05-0.
o la excreción renal 025% de la potencia del
intravenosa
compuesto original y se
excreta por vía renal.

59
 Remifentanilo
El clorhidrato de
Usos terapéuticos
remifentanilo
● Es útil para procedimientos cortos y dolorosos
que requieren una intensa analgesia y un
embotamiento de las respuestas al estrés.

● El medicamento se administra de forma

rutinaria mediante infusión intravenosa continua
debido a su corta duración de acción.

● El remifentanilo no se usa por vía intrarraquídea

(administración epidural o intratecal) debido a
su formulación con glicina, un neurotransmisor
inhibitorio en el asta dorsal de la médula espinal
60
 AGONISOTROS TAS OPIOIDES
TRAMADOL
Tratamiento del dolor leve a
moderado. Puede causar menos
depresión respiratoria neonatal.
68% biodisponibilidad. Dosis
máxima: 400 mg
ADME:
❖ El tramadol tiene 68% de biodisponibilidad
después de una dosis oral única.
❖ El tramadol se suministra como un racemato
que es más efectivo que cualquier enantiómero
solo
❖ La t1/2 de eliminación es 6 h para tramadol y
7.5 h para su metabolito activo.
❖ La analgesia comienza una hora después de la
administración oral y alcanza su punto máximo
dentro de 2-3 h. La duración de la analgesia es
de aproximadamente 6 h.
❖ La dosis diaria máxima recomendada es de 400
mg (300 mg en pacientes mayores de 75 años y
para preparaciones de liberación prolongada,
200 mg en pacientes con baja eliminación de
creatinina). 61
 EFECTOS ADVERSOS
Náuseas, vómitos, mareos,
boca seca, sedación, dolor de
cabeza.

TAPENTADOL
El tapentadol es estructural y
mecánicamente similar al
tramadol . Es un inhibidor débil
de la recaptación de
monoaminas, pero tiene una
actividad significativamente
más potente en los MOR. Está
en la categoría C en embarazo

62
 Agonistas opioides parciales

Pentazocina Nalbufina
Acciones analgésicas y actividad Produce menos efectos secundarios
opiácea antagonista débil. Las dosis disfóricos que la pentazocina. Una dosis
más altas (60-90 mg) provocan intramuscular de 10 mg es
efectos disfóricos y equianalgésica a 10 mg de morfina. Se
psicotomiméticos. usa para producir analgesia. Dosis: 10
mg cada 4-6 h

63
Butorfanol
Dosis parenteral de 2-3 mg produce
analgesia y depresión respiratoria. Para
alivio del dolor agudo. Produce efectos
sec. En corazón.
Buprenorfina
35-50 veces más potente que la morfina.
Produce analgesia y otros efectos del
SNC que son cualitativamente similares a
los de la morfina. Tratamiento de la
dependencia de opioides
64
 Tto. de la
sobredosis
ANTAGONISTAS OPIOIDES de opioides

Sustancia utilizada para suprimir los efectos tóxicos de los fármacos agonistas opiáceos con
dos aplicaciones principales: reversión inmediata de la depresión del SNC y prevención de
efectos de los opiáceos en personas dependientes.
NALOXONA- NALMEFENO- NALTREXONA

Efectos en la ausencia de Efectos en la presencia

agonista opioide. de agonista opioide.

En el S.endocrino, la admi. de naloxona,

incrementa la secreción de la hormona
liberadora de gonadotrofinas y de
corticotropinas, elevando concentraciones
de LH, FSH, ACTH y H.esteroideas.Asi,
inducen la liberación de prolactina en
mujeres y la secreción de cortisol
previenen/ revierten rapido los efectos de los
agonistas..Se revierten los efectos de
sedación y la P.arterial.La duración de los
efectos antagónicos depende de la dosis,
pero generalmente es de 1-4 h
65

ADME
USOS
TERAPEUTICOS
Tto. de sobredosis de O.
La naloxona rapidamente
antagoniza la depresión
respiratoria debido a dosis
altas de opioide, también en
neonatos: dosis inicial es de
10 μg/kg por vía IV,IM,SC.
Absorbido en el tracto GI, la naloxona se metaboliza por completo en el
hígado ( por conjugación con ác.glucurónico) antes de llegar a la circulación
sistémica, se administrar por vía parenteral. La NALTREXONA es mas
eficaz por V.O,duracion de accion(24h), mas potente que NALOXONA
Tto. de sindromes de
Tto. del Estreñimiento.
abuso.
metilnaltrexona y La naltrexona usada en el tto de la
naloxegol, tienen un papel dependencia del alcohol,previene la
importante en el tto del recaída de la dependencia de los
estreñimiento y la motilidad opioides luego de la desintoxicación.
GI La naltrexona y bupropión ayudan
control del peso en px obesos
66
ANTITUSIVOS DE ACTIVIDAD CENTRAL

67
ANTITUSIVOS DE ACTIVIDAD CENTRAL

68
ANTITUSIVOS DE ACTIVIDAD CENTRAL

69
ANTITUSIVOS DE ACTIVIDAD CENTRAL

70
 Resumen de las recomendaciones de los CDC para la prescripción de opioides para el
dolor crónico
Cómo determinar cuándo
iniciar o continuar los opioides
para el dolor crónico
-Se prefiere la terapia no
farmacológica y la terapia
farmacológica no opioide para el
dolor crónico.
- Antes de comenzar la terapia
opioide para el dolor crónico, deben
establecerse metas de tratamiento
con el paciente, que incluyan metas
realistas para el dolor y la función.
-Antes de comenzar y
periódicamente durante la terapia ,
deben discutirse con el paciente los
riesgos conocidos y los beneficios
realistas.
Selección de opioides, dosis,
duración, seguimiento y
suspensión
• Al comenzar el tratamientopara el dolor
crónico, prescríbanse opioides de
liberación inmediata en lugar de opioides
ER/LA.
• Prescribir la dosis efectiva más baja.
• El uso de opioides a largo plazo a
menudo comienza con el tratamiento del
dolor agudo.
• Reevaluar con el paciente beneficios y
daños en el lapso de 1 a 4 semanas
después de iniciar el tratamiento para el
dolor crónico o la escalada de la dosis y
luego cada 3 meses o más
frecuentemente.
Evaluación del riesgo y
enfrentamiento de los daños del uso
de opioides
• Incorporar en el plan de manejo
estrategias para mitigar el riesgo.
• Revisar el historial del paciente para
determinar combinaciones peligrosas que
conllevan un alto riesgo de sobredosis.
• Cuando se prescriba opioides para el
dolor crónico, debe usarse la prueba de
fármacos en la orina antes de comenzar .
• Evitar siempre que sea posible la
prescripción simultánea de analgésicos
opioides y benzodiazepinas.
• Brindar y organizar un tratamiento basado
en evidencia para un paciente con trastorno
de uso de opioides.
71
 VIAS DE ADMINISTRACION ANALGESICA DE FARMACOS

Además de las preparaciones orales y parenterales para opioides ya tradicionales se

desarrollado otras formas, para mejorar su eficacia terapéutica y minimizar efectos
secundarios.

● Puede usarse para

Analgesia controlada por el paciente administración
intravenosa, subcutánea
Con PCA el paciente tiene un control epidural o intratecal de
opioides.
limitado de la dosificación de opioide de ● Recomendable para el
una bomba de infusión programada dentro control del dolor
de parametros controlados. postoperatorio.

72
 administracion raquidea
❖ La administración de opioides en espacios epidurales o
intratecales proporciona un acceso más directo a la primera
sinapsis de procesamiento del dolor en el asta dorsal de la
médula espinal.
❖ Permite el uso de dosis sustancialmente más bajas.
❖ Los opioides epidurales e intratecales tienen sus propios
efectos secundarios dependientes de la dosis.
❖ Se logra niveles más bajos de opioides sistémicos con los
opioides epidurales, menor transferencia placentaria y menor
depresión respiratoria del recién nacido.
❖ Los narcóticos intrarraquídeos a menudo se combinan con
otros agentes.
❖ El uso de opiáceos intraespinales en pacientes que no han
recibido opiáceos se reserva el uso para control el dolor
postoperatorio en pacientes internados, un efecto secundario a
la exposición continua es la formación de un granuloma en la
punta del catéter en el espacio intratecal.

73
Administracion Rectal

La vía rectal es una alternativa

para pacientes con dificultad para
deglutir u otra patología oral y
que prefieren una vía menos
invasiva que la administración
parenteral. El inicio de la acción
está dentro de los 10 min.

74
Administracion Oral
Transmucosa

Los opioides pueden absorberse a

través de la mucosa oral más
rápidamente que a través del
estómago.

La biodisponibilidad es mayor
debido a que se evita el
metabolismo de primer paso y los
opioides lipófilos se absorben
mejor por esta vía que los
compuestos hidrófilos como la
morfina.

El fentanilo transmucoso alivia el

dolor en 15 minutos y los 75
Administracion
Transnasal

El butorfanol, un agonista de
KOR/antagonista de MOR, se ha
empleado por vía intranasal.

La administración es bien tolerada

y el alivio del dolor ocurre en los
10 min siguientes a la
administración.

76
 Administración
Transdérmica

Los parches transdérmicos de fentanilo

están aprobados para su uso en casos de
dolor sostenido. Sin embargo, la fiebre y
las fuentes de calor externas
(almohadillas térmicas, baños calientes)
pueden aumentar la absorción de
fentanilo y potencialmente conducir a
una sobredosis.

Esta modalidad es muy adecuada para el

tratamiento del dolor por cáncer debido a
su facilidad de uso, duración prolongada
de la acción y niveles sanguíneos
estables. Sin embargo, puede haber una
variabilidad sustancial en los niveles
plasmáticos después de una dosis dada.
77
CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS EN EL CONTROL DEL DOLOR

ESTADO DE DOLOR AGUDO

En la fisiología y calidad de vida del
paciente, el tratamiento del dolor debe ser En estados de dolor agudo, losopiodes
un elemento importante en cualquier reduciran su intensidad, sin embargo
intervención terapéutica. generalmente permaneceran los signos
físicos, en la mayoría de los casos, los
La incapacidad para manejar el dolo
anelgesicos no deben retenrse por temor a
puede tener importantes consecuencias
oscurecer la progresión de la enfermedad
negativas, en la función fisiológica
subyacente.
como:

● Amento de la presión arterial

● Aumento de la frecuencia cardiaca
● Secreción de la motilidad
gastrointestinal
● Secreciones reducidas
78

Estados de dolor crónico
La administracion diaria repetida de
analgesicos opiodes eventualmente
producirá tolerancia y cierto grado de
dependencia física.
El grado depende del fármaco en
particular, la frecuencia de
administración, la cantidad administrada,
la predisposición genética y el estado
psicosocial del paciente.
La decisión de controlar cualquier
síntoma crónico, especialmente el dolor,
mediante la administración repetida de un
opioide debe tomarse con cuidado.
PAUTAS PARA LA DOSIFICACIÓN
DE OPIOIDES
OMS proporciona una escala de tres
pasos como guía para tratar el dolor de
cáncer y dolor crónico no canceroso.
Los opioides más débiles pueden ser
sustituidos por otros más fuertes en casos
de dolor moderado-grave.
Antidepresivos como duloxetina y
amitriptilinaque se utilizan en el
tratamiento del dolor neuropático crónico
tiene acciones analgicas intrinsecas
limitads en el dolor agudo.
Cambios del uso de OPIOIDES en
EEUU.
Las pautas de los CDC respondieron a un
número creciente de muertes relacionadas
79
con sobredosis de opioides(tanto
 VARIABLES
QUE
MODIFICAN EL Variabilidad del paciente
USO Existe una considerable variabilidad en respuesta a
TERAPÉUTICO los opioides
DE OPIOIDES El tratamiento apropiado por lo general implica
elaborar una estrategia terapéutica que aborde el
estado del dolor de la manera más eficiente,
minimice el potencial de efectos no deseados del
medicamento y tome en cuenta las variables que se
describen a continuación

80
 Variables que
pueden influir en
la respuesta del
paciente a la
analgesia opioides DOLOR:
● Intensidad del dolor
● Tipo de estado de dolor
● Agudeza y cronicidad del dolor

81
 Miligramos de morfina
equivalentes (MME)
para
prescriptasdosis de
opioides
comúnmente

82

Tolerancia a los
opioides
La exposición crónica a un agonista
opioide generalmente conduce a una
reducción en la eficacia de otros agonistas
opioides.
Estado físico del paciente y variables
genéticas
La actividad de CYP2D6 está disminuida
de manera genética en 7% en individuos
caucásicos, 3% en individuos de raza
negra y 1% en asiáticos, lo que hace que la
oxicodona, hidrocodona y codeína sean
analgésicos más o menos ineficaces en
estos “metabolizadores lentos” y en
● La AAG es una proteína reactiva de
fase aguda que se eleva en
pacientes con cáncer y tiene una
gran afinidad por los medicamentos
básicos como la metadona y la
meperidina
● La morfina y la meperidina deben
evitarse en pacientes con
insuficiencia renal porque la
morfina-6-glucurónido (un
metabolito de la morfina) y la
normeperidina (un metabolito de la
meperidina) se excretan por el
riñón y se acumularán y llevarán a
toxicidad.
● Otros, el COPD, apnea del sueño,
83
demencia, hipertrofia prostática
 VIAS DE
ADMINISTRACION
Normalmente se eligen las vías menos
invasivas, como:
oral, bucal o transdérmica, para facilitar el
cumplimiento por parte del paciente.
Las vías intravenosas son más útiles en el
manejo del dolor prehospitalario y post
operatorio y durante la atención al final de
la vida.
Los pacientes con estados de dolor crónico
donde los efectos secundarios de la
exposición sistémica a fármacos son
intolerables pueden ser candidatos para el
suministro permanente de fármacos
raquídeos, lo que requiere cirugía para el
cateterismo permanente y la colocación de
la bomba.
SELECCIÓN Y AJUSTE DE
LA DOSIS
El enfoque conservador para iniciar el tratamiento
crónico con opioides sugiere comenzar con dosis bajas
que pueden incrementarse en función de la
farmacocinética del medicamento.
En estados de dolor crónico, el objetivo sería usar
fármacos de acción prolongada para permitir la
dosificación una o dos veces al día.
Tales agentes alcanzan el estado de equilibrio
lentamente.
Se debe evitar el incremento rápido, y los
medicamentos de rescate deben estar disponibles para el
dolor irruptivo durante el ajuste inicial de la
dosificación.
84
 ROTACIÓN DE
OPIOIDES
Es una práctica muy empleada el cambio a un
opioide diferente, cuando
el paciente no logra obtener beneficios o los
efectos secundarios se vuelven limitantes antes
de que la analgesia sea suficiente.
La insuficiencia o a intolerancia de un opioide
no necesariamente predice la respuesta o la
aceptación del paciente a otro opioide.
Los agentes típicamente implicados en tales
secuencias de rotación son diversos opioides
orales (p. ej., morfina, metadona, dilaudid,
oxicodona) y los sistemas de parches de
fentanilo.
Se debe tener cuidado para valorar las dosis y
controlar de cerca al paciente durante dichas
transiciones de medicamentos.
TRATAMIENTO COMBINADO
En términos generales, no se justifica el uso de combinaciones de
fármacos con el mismo perfil cinético farmacológico Lo mismo
ocurre si los fármacos tienen objetivos superpuestos y efectos
opuestos. Por otro lado, ciertas combinaciones de opioides son
útiles
. Por ejemplo, en un estado
de dolor crónico con incidencia periódica o dolor recurrente, el
paciente puede recibir una preparación de liberación lenta de
morfina para el alivio inicial del dolor, y el dolor. Para el dolor
inflamatorio o nociceptivo, los opioides pueden combinarse de
forma útil con otros agentes analgésicos, como el paracetamol
En el caso de dolor neuropático, otras clases de fármacos pueden
ser útiles solos o en combinación con un opioide. Por ejemplo,
los antidepresivos que bloquean la recaptación de amina, como
la amitriptilina o la duloxetina, y los anticonvulsivos como la
gabapentina pueden potenciar el efecto analgésico y ser
sinérgicos en algunos estados de dolor.
85
 Usos terapéuticos no
analgésicos de los opioides
Disnea La morfina se usa
para aliviar la disnea de la
insuficiencia ventricular
izquierda aguda y el edema
pulmonar; la respuesta del
paciente a la morfina
intravenosa puede ser
dramática. El mecanismo
que subyace a este alivio
pronunciado no está claro.
La nitroglicerina, que
también causa
vasodilatación, puede ser
superior a la morfina en
esta afección.
Adyuvantes anestésicos
Las dosis elevadas de
opioides, especialmente de
fentanilo y sufentanilo, se
usan en gran medida como
agentes anestésicos primarios
en muchos procedimientos
quirúrgicos.
Por tanto, cuando se usa un
opioide como agente
anestésico primario, se usa
junto con un agente que da
como resultado la pérdida del
conocimiento y produce
amnesia
Toxicidad opioide aguda
La toxicidad aguda de los opioides
puede ser el resultado de una
sobredosis clínica, una sobredosis
accidental o intento de suicidio.
Ocasionalmente, un tipo de toxicidad
retardada puede ocurrir por la
inyección de un opioide en áreas
frías de la piel o en pacientes con
presión arterial baja y choque.En
personas intolerantes, la ingestión
oral de 40-60 mg puede provocar
una toxicidad grave con metadona.
En el caso de la morfina, no es
probable que un adulto sano, sin
dolor, fallezca después de una dosis
oral inferior a 120 mg o que tenga
una toxicidad grave con menos de 30
mg por vía parenteral
86
 Síntomas y diagnóstico
La tríada de coma, las pupilas puntiformes y la
respiración deprimida sugieren fuertemente el
envenenamiento por opioides.. El paciente que
ha tomado una sobredosis de un opioide
generalmente presenta estupor o, si ha tomado
una sobredosis grande, puede estar en coma
profundo. La frecuencia respiratoria será muy
baja, o puede presentarse apnea y posiblemente
cianosis. Si se restablece temprano la
oxigenación adecuada, la presión sanguínea
mejorará; si la hipoxia persiste sin tratamiento,
puede haber daño capilar, y pueden requerirse
medidas para combatir el choque. Las pupilas
estarán simétricas y puntiformes, aunque si la
hipoxia es grave, pueden estar dilatadas.
Tratamiento
El primer paso es establecer una vía aérea
permeable y ventilar al paciente. Los antagonistas
opioides pueden producir una reversión dramática
de la depresión respiratoria, y la antagonista
naloxona es el tratamiento de elección. Sin
embargo, se debe tener cuidado para evitar
precipitar la abstinencia en pacientes
dependientes, que pueden ser extremadamente
sensibles a los antagonistas. Si no se observa
respuesta con la primera dosis, se pueden
administrar dosis adicionales. Debe vigilarse a los
pacientes en busca de incrementos de rebote en la
actividad del sistema nervioso simpático, lo que
puede provocar arritmias cardiacas y edema
pulmonar.
87
Nuevos tratamiento no
opioides para el dolor
Múltiples toxinas marinas se dirigen
a los GPCR, transportadores de
neurotransmisores y canales iónicos;
varias de ellas (es decir,
tetrodotoxina, saxitoxina, ácido
kaínico y varios venenos de caracoles
cónicos) han sido útiles para los
investigadores (Sakai y Swanson,
2014). Una que se ha convertido en
un tratamiento aprobado por la FDA
para el dolor crónico es la ziconotida.
Ziconotida
La ziconotida es una copia sintética de
una toxina neuroactiva del caracol cónico,
un polipéptido básico de 25 aminoácidos
con tres puentes disulfuro.
Mecanismo de acción
La ziconotida se une y bloquea los canales
de Ca2+ de tipo N en las aferentes
nociceptivas en el asta dorsal de la médula
espinal. Esto conduce al bloqueo de la
liberación de neurotransmisores
excitadores implicados en la nocicepción.
88

ADME
La ziconotida se administra
intratecalmente como una infusión
continua mediante una bomba de
microinfusión controlada. La t1/2 en
suero de la toxina es 1.3 h; la t1/2 en el
CSF es 4.6 h. La distribución de
volumen en CSF se aproxima al
volumen total de CSF, 140 mL. La
ziconotida es estable en el CSF pero, tras
el paso del CSF a la circulación
sistémica, se metaboliza por endo y
exopeptidasas que se expresan
ampliamente en la mayoría de los
tejidos.
Uso terapéutico
La ziconotida se usa para tratar el dolor
crónico intenso en adultos para los que
se justifica la terapia intratecal y para
quienes otros tratamientos han fallado o
no son adecuados (alergia, etc.). La
dosificación debe seguir el programa
aprobado por la FDA, con un ajuste
desde 2.4 μg/d, en aumento, con
incrementos de 2.4 μg, no más de dos o
tres veces por semana, hasta la dosis
intratecal máxima recomendada de 19.2
μg/d.
89
Efectos adversos y precauciones
Los efectos secundarios incluyen mareos, náuseas, confusión, nistagmo, ansiedad,
confusión y visión borrosa. Pueden ocurrir alucinaciones y paranoia; por tanto, la
ziconotida está contraindicada en pacientes con antecedentes de psicosis. La
administración intravenosa o epidural inadvertida de ziconotida causará hipotensión.
Los efectos analgésicos de la ziconotida parecen agregarse a los de la morfina; en
experimentos de laboratorio, la ziconotida intratecal potenció los efectos GI de la
morfina, pero no los efectos depresores respiratorios. La ziconotida no es un
opioide, y sus efectos no pueden revertirse con la naloxona. El tratamiento de la
sobredosis es la retirada del agente y la atención de apoyo en un hospital. El agente
se clasifica en la categoría C en caso de embarazo. Las dificultades de la
administración intratecal a largo plazo, la producción de bloqueo independiente del
estado y el perfil de efectos secundarios han sido barreras para el uso de ziconotida.

90
Agonistas: para la prescripción de opioides para el dolor crónico

Fármaco Uso terapéutico Farmacología clínica

Morfina Analgésico fuerte en estados de La hidrocodona, oxicodona y el

Hidromorfina dolor moderado a intenso fentanilo son más potentes que
Oxicodona la morfina.
Hidrocodona

Fentanilo Administrado por vía oral, Inicio rápido, acción de corta

intravenoso, intramuscular duración

Sufentanilo • Inicio rápido, acción de corta Sufentanilo y alfentanilo también

Alfentanilo duración administrados
Remifentanilo • Administrado por vía epiduralmente
intravenosa Remifentanilo: actuación
ultracorta

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Meperidina Inicio rápido, duración No es para uso prolongado
intermedia de la acción. debido a la acumulación de
metabolito que provoca
convulsiones

Metadona Inicio rápido, acción de larga Efectos anticolinérgicos

duración.
Se usa en programas de
rehabilitación.

Codeína Útil para el dolor leve a Efectos antitusivos útiles

moderado
Administrado por vía oral

Levorfanol Inicio rápido, duración moderada Efectos adversos: delirio,

de la analgesia alucinaciones
Administrado por vía oral

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AGIONISTA CON RESTRICCION
PERIFERICA
Loperamida
Uso terapéutico
▹ Agonista opioide MU
▹ Antidiarreico efectivo
▹ Administrado por vía oral
Farmacología clínica y de consejos
Loperamida cruza pobremente la
BBB puede formularse con
simeticona
AGIONISTA CON RESTRICCION
PERIFERICA
Difenoxilato
Uso terapéutico
▹ Agonista opioide MU
▹ Antidiarreico efectivo
▹ Administrado por vía oral
Farmacología clínica y de consejos
Difenoxilato cruzará el BBB por lo
que está formado con atropina, cuyos
efectos anticolinérgicos desalientan
el abuso
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Buprenorfina Agonista parcial en MOR,antagonista de La administración a un paciente
KOR de agonista opioide completo
Dolor leve a moderado puede iniciar la abstinencia
Administrado por vía intramuscular, (heroína)
intravenosa,sublingual,transdérmica,pelíc
ula bucal.
Conformulado con para su uso en el
tratamiento de abuso

Butrofanol Antagonista de KOR/agonista de MOR La administración al paciente

Nalbufina Analgesia para el dolor leve a moderado de un agonista opioide
Pentazocina completo puede iniciar la
abstinencia
Efecto techo
Pentazocina también está
formulado con naloxona

Agonistas parciales, combinación de agonistas

/antagonistas
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