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METABOLISMO DEL

COLESTEROL

Dra. ROSIO PANDO LAZO


Profesora Auxiliar Facultad de
Medicina Humana - UNPRG
INTRODUCCION
• El colesterol es una molécula muy hidrófoba y
clave en muchos procesos metabólicos.
• A nivel de membrana celular modula fluidez.
• En los tejidos diferenciados es un precursor de
moléculas importantes como hormonas esteroides,
ácidos biliares y vitamina D.
• El hígado es el órgano clave en la regulación de
abastecimiento permanente de esta molécula en el
organismo.
ESTRUCTURA QUIMICA DEL COLESTEROL
ESTRUCTURA QUIMICA DEL
COLESTEROL

• Es químicamente un lípido esteroide, un


ciclopentanoperhidrofenantreno ( o
ESTERANO).
• Compuesto por cuatro carbociclos
unidos denominados A, B , C y D.
• Tiene una cabeza Polar , grupo hidroxilo
y una Cola que se compone de los
cuatro carbociclos condensados y los
grupos alifáticos sustituyentes.
FUENTES DEL COLESTEROL

• El colesterol ingresa al hígado proveniente tanto de


la dieta así como de otras fuentes de síntesis
intrahepática y extra hepática.
• Es en forma de quilomicrones en que el colesterol
es abastecido desde la dieta hacia el tejido hepático.
• En forma de HDL colesterol es que ingresa esta
molécula hacia la “reserva hepática” desde las
fuentes de síntesis intra - extrahepática
FUENTESDELCOLESTEROL

HEPATICO
INTRODUCCION
• La llamada Reserva hepática de
colesterol puede “salir” como VLDL
colesterol o llamado el colesterol
malo o peligroso para el organismo.
• Puede salir de otra manera : Como
Colesterol libre secretado en las sales
biliares.
• La tercera manera de “egresar ” desde
el tejido hepático es convertido en
ácidos y sales biliares.
INTRODUCCION
• El colesterol termina siendo el esterol
principal de los tejidos animales.
• Recordar que los esteroles de origen vegetal
como los que se usan para fabricar las
margarinas “compiten” con los de origen
animal ( impiden su absorción en la luz
intestinal)
• Por esta razón se usa margarina vegetal
para el tratamiento médico de
hipercolesterolemias.
INTRODUCCION
• La mayor parte del colesterol que circula
en el plasma se encuentra en forma
esterificada.
• Esto hace que el colesterol sea aun más
hidrofóbico en comparación con el
colesterol libre.
• La hidrofobicidad es la causa de que el
colesterol y sus respectivos ésteres deban
transportarse unidos a una proteína
( partículas lipoproteínicas)
SINTESIS DEL
COLESTEROL
• La mayor parte de síntesis del colesterol está a
cargo de HIGADO, INTESTINO, CORTEZA
SUPRARRENAL y TEJIDOS ENCARGADOS DE
LA REPRODUCCIÓN como placenta, ovarios y
testículos.
• El acetato es la fuente de carbonos para
“armar” las moléculas de colesterol y el NADPH
aporta los equivalentes reductores
SINTESIS DEL
COLESTEROL
• La síntesis de colesterol se produce en el citoplasma y
participan enzimas tanto del citosol como del
retículo endoplásmico.
• La síntesis se inicia en el momento en que se genera la
hidrólisis del enlace tioestérico de alta energía de
la ACETILCOENZIMA A y del enlace fosfato terminal del
ATP.
• PRIMER PASO : SINTESIS DE LA 3 HIDROXI 3
METILGLUTARIL COENZIMA A
VIA DE LA
HMG - CoA
reductasa
SINTESIS DE LA 3 HIDROXI 3
METILGLUTARIL COENZIMA A ( HMG –
CoA )
• Las dos primeras reacciones en la vía sintética
del colesterol son semejantes a las que ocurren
en la vía que produce los cuerpos cetónicos.
• Tienen como consecuencia producción de 3-
hidroxi-3-metilglutaril-CoA.
• Primero se condensan dos moléculas de
acetil –CoA para formar acetoacetil-CoA.
• Luego se añade otra molécula de acetil-CoA lo
que genera HMG-CoA compuesto de 6
carbonos.
SINTESIS DE ÁCIDO
MEVALÓNICO(mevalonato)
• La siguiente etapa que es la reducción de la
HMG-CoA es catalizada por la reductasa de
HMG-CoA y es la etapa limitante del ritmo en la
síntesis del colesterol.
• Ocurre en el CITISOL: emplea dos moléculas de
NADPH como agente reductor y libera CoA lo
que vuelve irreversible la reacción.
• La reductasa de HMG-CoA es una proteína
intrinsica del RE.
VIA DE LA
HMG - CoA
reductasa
SÍNTESIS DEL COLESTEROL
• El ácido mevalónico se convierte en 5-
pirofosfomevalonato en dos etapas cada
una de las cuales se transfiere un grupo
fosfato derivado del ATP.
• Se forma una unidad isopreno de cinco
carbonos:isopentil-pirofosfomevalonato.
• La reacción requiere ATP.
• El IPP se isomeriza hasta 3,3-
dimetilalilpirofosfato(DPP).
SINTESIS DEL COLESTEROL
• Se condensan IPP y DPP para formar el
compuesto de 10 carbonos pirofosfato de
geranilo(GPP).
• Se condensa una segundo molécula de IPP con
la de GPP para formar farmesil-pirofosfato(FPP)
de 15 carbonos.
• Se combinan dos moléculas de pirofosfato de
farmesilo lo que libera pirofosfato y se reducen
para formar el compuesto de 30 carbonos
llamado escualeno.
VIA DE LA
HMG - CoA
reductasa
SÍNTESIS DEL COLESTEROL
• El escualeno se convierte en el lanosterol
por una sucesión de reacciones que usan
oxígeno molecular y NADPH. La hidroxilación
del escualeno produce lanosterol..
• L a conversión del lanosterol en colesterol es
un proceso de muchas etapas que tiene como
resultado acortamiento de la cadena de
carbonos desde 30 hasta 27 con remoción de
dos grupos metilo en C4 ……..
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
DEL COLESTEROL
• L a reductasa de HMG-CoA enzima limitante
del ritmo, es el punto de control principal de la
biosíntesis del colesterol y se encuentra
sometida a control metabólico de diversas
clases.
• 1.Regulación de la expresión genética
dependiente del esterol: La regulación del gen
de la reductasa de HMG-CoA se encuentra bajo
el control de un factor de transcripción (proteína
fijadora del elemento regulador del
esterol(SREBP).
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
DEL COLESTEROL
• Este fija al DNA en el elemento regulador del esterol(SRE),
localizado aguas arriba sobre el gen de la redustasa.
• Cuando se fija el SREBP(proteina fijadora del elemento regulador
del esterol), se incrementa la expresión del gen de la reductasa.
• Cuando las concentraciones de colesterol son bajas ocurre
activación de la SREBP lo que dá como resultado aumento de la
cantidad de reductasa de HMG-CoA y de la síntesis del
colesterol.
• A la inversa las concentraciones elevadas del colesterol impiden
la activación del factor de transcripición. .
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
DE COLESTEROL
• 2.Fosforilación y desfosforilación
independientes del esterol : La actividad
de reductasa de HMG-CoA se encuentra
bajo el control de una cinasa de proteínas
y una fosfatasa de fosfoproteínas.
• La forma fosforilada de la enzima es
inactiva en tanto que la desfosforilada es
activa.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL
COLESTEROL
• 3.Regulación hormonal : La cantidad de la
reductasa de HMG-CoA está bajo control
hormonal.
• El aumento de la concentración de
insulina favorece la regulación creciente
de la expresión del gen de la reductasa de
HMG-CoA.
• El glucagon tiene el efecto opuesto.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL
COLESTEROL
• Inhibición por fármacos: Las estatinas
(simvastatina,lovastatinay mevastatina) son
análogos de la HMG-CoA e inhibidores
competitivos de la reductasa de HMG-
CoA.
• Se usan para disminuir las concentraciones
plasmáticas de colesterol en los pacientes
que experimentan hipercolesterolemia.
DEGRADACIÓN DEL
COLESTEROL
• En el hombre no se puede metabolizar la
estructura anular del colesterol hasta CO2 y H2O.
• El núcleo intacto de esterol se elimina del cuerpo
cuando se convierte en ácidos y sales biliares
que se eliminan por las heces.
• Y al secretarse colesterol en la bilis (que lo
transporta al intestino para su eliminación).
DEGRADACIÓN DEL
COLESTEROL
• Parte del colesterol del intestino es modificado
por las bacterias antes de su excreción.
• Los compuestos primarios que se elaboran son
los isómeros coprostanol y colestanol, que son
derivados reducidos del colesterol.
• En conjunto con éste los dos compuestos
mencionados constituyen la mayor parte de los
esteroides fecales neutros.
SALES Y ACIDOS BILIARES
• La bilis es una mezcla acuosa de
compuestos orgánicos e inorgánicos.
• La fosfatidilcolina y las sales biliares son
cuantitativamente los componentes
orgánicos más importantes de la bilis.
• Esta puede pasar por el colédoco
directamente desde el hígado (lugar de
síntesis) hasta el duodeno o almacenarse
en la vesícula biliar cuando no se usa.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• A.Estructura de los ácidos biliares:
Contienen 24 carbonos con dos o tres
grupos hidroxilo.
• El grupo carboxilo tiene una pK de cerca
de 6 por eso no se ioniza por completo a
un pH fisiológico(por eso se llama ácido
biliar)
• Los ácidos biliares son anfipáticos porque
los grupo hidroxilo tienen orientación alfa.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• A diferencia de los grupo metilo que son beta.
• Por este motivo las moléculas tienen una cara
polar y una apolar .
• Pueden actuar en el intestino como agentes
emulsionantes.
• Los cuales ayudan a preparar al triacilglicerol y
otros lípidos complejos de la dieta para la
degradación por la enzimas digestivas
pancreáticas.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• B. Síntesis de ácidos biliares: Se sintetizan en el
hígado por una vía de etapas múltiples en la que
participan diversos organelos en la cual se
insertan grupos hidroxilo en posiciones
específicas sobre la estructura esteroide.
• Se reduce el doble enlace del anillo B del
colesterol y se acorta la cadena de hidrocarburo
en tres carbonos con introducción de un grupo
hidroxilo al final de la cadena.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• Los compuestos más frecuentes, ácido cólico
(triol) y ácido quenodesoxicólico (un diol) se
denominan ácidos biliares primarios.
• C. Síntesis de sales biliares: Antes que los
ácidos biliares dejen el hígado, se conjugan con
una molécula de glicina o taurina con un enlace
amídico entre el grupo carboxilo del ácido biliar
y el grupo amino del compuesto añadido.
• Estos nuevos compuestos llamados sales
biliares son ácido glucocólico,
quenodesoxicólico, taurocólico y
tauroquenodesoxicólico.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• Las sales biliares son detergentes más
eficaces que los ácidos biliares gracias a
su naturaleza anfipática intensificada.
• Por eso sólo se encuentran en la bilis las
formas conjugadas, es decir las sales
biliares.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• D. Acción de la flora intestinal sobre las
sales biliares: En el intestino, las bacterias
pueden retirar la glicina y la taurina así
como el grupo hidroxilo del núcleo
esteroide, con producción de ácidos
biliares secundarios desoxicólico y
litocólico.
SALES Y ACIDOS BILIARES
• E.Circulación enterohepática: Las sales biliares
que se secretan al intestino se reabsorben y
reutilizan con eficiencia.
• La mezcla de ácidos y sales biliares primarios y
secundarios se absorben sobre todo en el íleon.
• Estos compuestos son transportados de manera
activa desde las células de la mucosa intestinal
hacia la sangre portal, de donde son retiradas
eficientemente por las células parenquimatosas
del hígado.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• Cada día se excretan entre 15 y 30 g de
sales biliares desde el hígado hacia el
duodeno.
• Sólo se pierde cerca de 0.5 g diarios en el
excremento.
• En el hígado se sintetizan cerca de 0.5g al
día a partir del colesterol para reemplazar
los ácidos biliares perdidos.
SALES Y ACIDOS BILIARES
• F. Deficiencia de sales biliares: colelitiasis:El
paso del colesterol desde el hígado hacia la bilis
debe acompañarse de secreción simultánea de
fosfolípidos y sales biliares.
• Si se trastorna este proceso doble y entra más
colesterol en la bilis que el que pueden solubilizar
las sales biliares y la lecitina presentes el
colesterol puede precipitarse en la vesícula.
• Esto puede generar la enfermedad por cálculos
biliares de colesterol denominada colelitiasis..
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• Este trastorno se debe a disminución de ácidos
biliares en la bilis que puede ser resultado de :
1. malabsorción franca por el intestino como en
la enfermedad ileal grave; 2.Obstrucción de las
vías biliares con interrupción de circulación
enterohepática; 3. disfunción hepática grave; 4.
supresión de retroalimentación excesiva de la
síntesis de ácidos biliares como resultado de la
recirculación acelerada de los ácidos biliares.
• La colelitiasis también puede ser resultado de
incremento de la excreción biliar de colesterol
cuando se usan fibratos como el Gengibrocil
para reducir las concentraciones sanguíneas de
triacilglicerol.
• En pacientes que no pueden someterse a
cirugía, la administración de ácido
quenodesoxicólico se dá para complementar la
provisión corporal de ácidos biliares dando por
resultado la disolución gradual de los cálculos.
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Las lipoproteínas plasmáticas son


complejos macromoléculares esféricos de
lípidos y proteínas específicas.
• Las partículas de lipoproteínas son
quilomicrones.
• Lipoproteínas de muy baja densidad VLDL
• Lipoproteínas de baja densidad LDL.
• Lipoproteínas de lata densidad HDL.
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• Difieren en su composición de lípidos y
proteínas, su tamaño y su densidad.
• Las lipoproteínas tienen como funciones
conservar solubles sus lípidos mientras los
transportan el el plasma.
• Preveen un mecanismo eficiente para
transportar su contenido lípido hacia los tejidos y
desde ellos.
• En el hombre el sistema de transporte es menos
perfecto por lo que experimenta depósito
gradual de lípidos en los tejidos en particular
colesterol.
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Esto puede convertirse en un riesgo


potencial para la vida si el depósito de
lípidos contribuye a la formación de la
placa hasta estrechar la luz de los vasos
sanguíneos (ateroesclerosis).
COMPOSISIÓN DE LAS
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• Están compuestas por un centro lípido
neutro(triacilglicerol),rodeado por una
cubierta de apoliproteínas anfipáticas,
fosfolípidos y colesterol sin esterificar.
• Los quilomicrones son las partículas de
densidad más baja y de mayor tamaño,
tienen el porcentaje más pequeño de
proteínas y el más elevado de lípidos.
COMPOSICIÓN DE LAS
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• Las VLDL y las LDL son más densas y tienen
proporciones más elevadas de proteínas en
comparación con los lípidos.
• Las partículas de HDL son más densas.
• Las apolipoproteínas relacionadas con la
lipoproteínas tienen diversas funciones entre
ellas sirven como activadoras o coenzimas para
las enzimas que participan en el metabolismo de
las lipoproteínas.
METABOLISMO DE LOS
QUILOMICRONES
• Los quilomicrones se elaboran en las células de la
mucosa intestinal y transportan elementos obtenidos de
la dieta como triacilglicerol, colesterol, vitaminas
liposolubles y ésteres de colesterilo.
• Cada partícula naciente de quilomicrón tiene una
molécula de apolipoproteína B-48, la síntesis de ésta se
inicia en el RER.Se denomina así porque constituye el
48% de la proteína codificada por el gen apo B.
• Sintesis de apolipoproteínas:La apo B-100 que se
sintetiza en el hígado y está en las VLDLy LDL
representa una proteína totalmente codificada por el gen
apo-B.
• Se glucosila conforme pasa por el RE y el aparato de
Golgi.
METABOLISMO DE LOS
QUILOMICRONES
• Ensamblaje de los quilomicrones:Las enzimas
que participan en la síntesis del triacilglicerol,
colesterol y fosfolípidos están en el RE liso.
• En la transición desde el RE la aparato de Golgi
las partículas se empacan dentro de las
vesículas secretorias.
• Estas se fusionan con la membrana plasmàtica
y descargan las lipoproteínas que luego
ingresan al tejido linfático y luego a la sangre.
METABOLISMO DE LOS
QUILOMICRONES
• Modificación de las partículas de los
quilomicrones: La partícula descargada por la
célula de la mucosa intestinal se llama
quilomicrón “NACIENTE” porque es incompleto
desde el punto de vista funcional.
• Cuando llega al plasma se modifica rapidamente
y recibe apo E(que es reconocida por receptores
hepáticos) y lipoproteínas C.
• Entre estas ùltimas está la apo C-II necesaria
para la activación de la lipasa de lipoproteínas,
enzima que degrada al triacilglicerol que está en
el quilomicrón.(HDL circulantes).
METABOLISMO DE LOS
QUILOMICRONES
• Degradación del triacilglicerol por la lipasa
de lipoproteínas : La lipasa de
lipoproteínas es una enzima extracelular
anclada por el sulfato de heparán a las
paredes de los capilares en especial a los
del tejido adiposo y músculos cardíaco y
esquelético.
• El hígado del adulto carece de esta
enzima.
METABOLISMO DE LOS
QUILOMICRONES
• La lipasa de lipoproteínas activada por la apo C-
II hidroliza al triacilglicerol para que produzca
ácidos grasos y glicerol.
• Los ácidos grasos se almacenan(tejido adiposo)
o se consumen para obtener energía(por el
músculo).
• Si las células no los captan la albúmina sérica
transporta a los ácidos grasos de cadena larga
hasta que ocurra su captación.
• El hígado usa el glicerol para la síntesis de
lípidos, la glucólisis y gluconeogénesis.
• Regulación de la actividad de lipasa de
lipoproteínas: La síntesis y transferencia de
lipasa de lipoproteínas hacia la superficie
luminal del capilar es estimulada por la insulina.
• Los isómeros de lipasa de lipoproteínas tienen
Km diferentes para el triacilglicerol.
• Ejm la enzima adiposa tiene una gran Km que
permite remoción de ácidos grasos de las
partículas circulantes de lipoproteínas y su
almacenamiento como triacilgliceroles cuando
están elevadas las concentraciones de
lipoproteínas plasmáticas.
METABOLISMO DE LOS
QUILOMICRONES
• A la inversa la lipasa de lipoproteínas del
musculo cardíaco tiene una Km pequeña que
permite al corazón acceso sostenido al
combustible circulante, incluso cuando las
concentraciones plasmáticas de lipoproteínas
son bajas.
• Remanentes de quilomicrones: a medida que el
quilomicrón circula y la lipasa de lipoproteínas
degrada más del 90% del triacilglicerol de su
interior, el tamaño de esta partícula disminuye y
su densidad aumenta.
METABOLISMO DE
QUILOMICRONES
• Después que se le quita el triacilglicerol, la
apo C-II(apolipoproteínas) regresa a las
HDL y los remanentes de quilomicrones
que transportan la mayor parte del
colesterol de la dieta se fijan a receptores
en el hígado que reconocen a la apo E.
• La partícula se somete a endocitosis y su
contenido se degrada por acción de
enzimas lisosómicas