Metabolismo del colesterol

Esterole
s
• Los esteroles son lípidos estructurales
presentes en membranas eucariotas.
– El colesterol es el más abundante en los
tejidos animales.
– Otros organismos tienen esteroles análogos,
como el
ergosterol.
• Los esteroles son precursores de varios
productos con actividad biológica
– Hormonas esteroideas
– Acidos biliares
– Vitamina D
2
Isoprenoides o terpenos.

 Estos compuestos se forman a partir de

una o varias unidades de cinco carbonos,
derivados activados del isopreno.
 Actúan como hormonas, vitaminas y
componentes de la membrana.
 Gran parte de los estudios se sobre los
isoprenoides se centra en un único Isopreno
compuesto esteroideo, el colesterol.
 Esteroides

 Los esteroides constituyen una clase de lípidos

derivados del hidrocarburo tetracíclico saturado
ciclopentanpoperhidrofenantreno. Ciclopentanoperhidrofenantreno
 Obsérvense las letras utilizadas para indicar los
cuatro anillos A.B.C y D, siendo D el anillo de cinco
carbonos. El colesterol defiere del sistema de anillo
básico en que tiene una cadena alifática en C-17,
grupos metilo axiales en C-10 y C-13, un doble
enlace en el anillo B y un grupo hidroxilo en el anillo
A. El grupo funcional alcohol y la cadena del C-17
hacen que el colesterol se un esterol, que es el
termino genérico para identificar a los alcoholes
esteroides.
Colesterol
 Este lípido es un
componente principal de
las membranas de las
células animales, en
donde participa en la
modulación de la fluidez
de la membrana. En los
animales también actúa
como precursor de todas
las hormonas esteroideas,
de la vitamina D, y de los
ácidos biliares, que
facilitan la digestión de
grasas.
 Transporte de colesterol
• Es muy poco soluble en agua (0.002 g/L).
• La concentración plasmática es 1.5 a 2.0 g/L.
• Esto se explica porque se transporta unido a las
lipoproteínas plasmáticas, principalmente
VLDL y LDL.
– 30% como colesterol no esterificado (“libre”)
– 70% como colesterol esterificado,
• Esteres con AG, frecuentemente esenciales
• Es aún más insoluble.

6
 Monocapa Apolipoproteína
De fosfolípidos
Lipoproteína
plasmática

Triacilglicéridos Colesterol no esterificado

ésteres de colesterilo 8
Panorámica del metabolismo del
colesterol

~0,3 gr/día

1 gr/día
Absorcion intestinal
de colesterol

9
 Absorción de colesterol de la dieta

Colesterol
esterasa ABC

Sintesis
De
quilomicron
es
ACAT
Luz intestinal

12
 Absorción intestinal
• Aproximadamente la mitad del colesterol requerido
por el organismo es sintetizado, el resto es provisto
por la dieta.
• Si decrece el colesterol ingerido con la dieta,
aumenta la síntesis, y viceversa.
• Los ésteres de colesterilo son hidrolizados por la
enzima pancreática colesterol esterasa.
• En la luz intestinal forma micelas con los ácidos
biliares.
• El colesterol, los ácidos grasos, los 2-
monoacilgliceroles y otros lípidos de la dieta, entran a
los enterocitos por difusión pasiva.

11
 Absórcion intestinal de
colesterol

• Dentro de los enterocitos

– parte del colesterol se reesterifica por acción de
la enzima acil-CoA-colesterol acil
transferasa (ACAT).
– El CE se empaqueta con TAG y fosfolípidos, con
la apolipoproteina B48 en quilomicrones.
– Los quilomicrones transportan los lípidos de la
dieta desde el intestino a la circulación general
a través de la linfa.

12
 ATP-binding cassette
(ABC)

• Aunque la absorción de colesterol a nivel del

intestino es un proceso controlado por
difusión, existe un mecanismo para remover
excesos de colesterol y otros esteroles.
– En la membrana luminal del enterocito existen
proteínas transportadoras de la familia ABC
(ATP- binding cassette), ABC1, ABCG5 y
ABCG8.
– Estas proteínas acoplan la hidrólisis de ATP al
transporte del colesterol a la luz del intestino para
su eliminación por las heces.

13
 Transporte plasmático de colesterol

• El colesterol absorbido se transporta a los

tejidos en los QM, cuya apolipoproteína principal
es la B48.
• El colesterol se sintetiza predominantemente en
hígado (800 mg/día), intestino, corteza
adrenal y gónadas.
• El colesterol sintetizado en el hígado se
transporta a los tejidos periféricos unido a
lipoproteínas que contienen apolipoproteína
B100 (VLDL y LDL).

14
Biosíntesis de colesterol
Estudios iniciales de la
biosíntesis del colesterol
 Los estudios realizados han demostrado
que los 27 carbonos del colesterol
proceden de un precursor de dos
carbonos, el acetato.
 En el laboratorio de Konrad Bloch en la
década de 1940, al observar que la
biosíntesis del colesterol estaba
limitada, en gran parte, al hígado.
Bloch administro a ratas acetato
marcado con 14C en la posición del
grupo metilo o carboxilo. Tras cada
administración, se aislaba el colesterol
del hígado y se sometía a una
  Otra observación de que los cinco carbonos del
Escualeno isopreno podían obtenerse metabólicamente a
partir de tres moléculas de acetato, y de la
predicción de que el colesterol era un
producto de la ciclación del hidrocarburo
lineal C30, escualeno. El escualeno contiene
seis unidades isopreno y su configuración hace
que sea un precursor verosímil de los
esteroides.
Mevalonato

 En1950 Karl Folkers descubrió que el ácido orgánico

C6, ácido mevalónico, podía permitir el crecimiento de
determinadas cepas de Lactobacillus que requerían
acetato. Folkers demostró que el ácido mevalónico se
convertía con facilidad en un compuesto isoprenoide
C5 activado, el isopentenil pirofosfato. Una vez
establecidos este hecho, se habían sentado las bases
para considerar la biosíntesis del colesterol como tres
procesos diferentes:
 biosíntesis del colesterol
• Tiene lugar en el citosol de todas las células,
sobretodo:
– Hígado
– intestino
– corteza suprarrenal
– tejidos reproductores (ovario, testículo y placenta).
• Se sintetiza a partir de
– acetil-CoA (fuente de carbono)
– NADPH (poder reductor)
• Impulsada por hidrólisis de enlaces tioéster del acetil-
CoA y fosfodiéster del ATP.
Bases de la biosíntesis del colesterol

2.- Conversión 3.- Ciclación

de mavelonatos del escualeno
1.- Conversión C6, a través de y su
de acetato a intermediarios transformació
mevalonato. C5 activados, n en
en el escualeno cokesterol
C30. C27.
 Biosíntesis de colesterol

Acetato

Colesterol

21
 La biosíntesis se produce en el citosol y el retículo endoplásmico
(RE).
 Se inicia en el RE y empieza con la condensación de dos moléculas de
acetil-CoA para dar acetoacetil-CoA.
 La HMG-CoA reductasa, una proteína integral de la membrana de RE,
cataliza la reducción de la HMG-CoA en Mevalonato. Esta reacción
necesita dos equivalentes de NADPH para reducir el tioéster en un
alcohol. Este es el paso principal que regula la ruta total de la
biosíntesis del colesterol
 Síntesis de Mevalonato
 Citosol
 Enzima reguladora HMG coA
Reductasa
1. Síntesis de mevalonato

A Acetil-CoA B
Tiolasa
(citosólica)

(HMG-CoA)
Acetoacetil-CoA

HMG-CoA HMG-CoA
Sintasa
(citosólica)
Reductasa
(RE)

-hidroxi--metilglutaril-CoA Mevalonato
(HMG-CoA) 22
 Síntesis de mevalonato a partir de
Acetil-CoA

• La síntesis de acetoacetil-CoA se lleva a cabo en el

citosol.
• La HMG-CoA sintasa citosólica, que participa en la síntesis
del colesterol, es distinta de la enzima mitocondrial encargada
de la síntesis de cuerpos cetónicos.
• La HMG-CoA reductasa, unida a la membrana del
retículo endoplásmico, genera mevalonato
– es el principal punto de control de la síntesis de colesterol.

23
Fase 2. síntesis de escualeno a partir
de mevalonato
 Las reacciones de esta fase se llevan a cabo en el citosol.
 En primer lugar, se activa el mevalonato mediante tres fosforilaciones,
las primera dos son simples sustituciones nucleofílicas, pero en la
tercera fosforilización, en la posición 3, hay base para llevar una
descarboxilación. Sin embargo, el 5-pirofosfomevalonato no tiene un
carbonilo β hacia el grupo carboxilo de salida y en su lugar la enzima
Pirofosfomevalonato descarboxilasa fosforila el grupo hidroxilo
terciario para dar un fosfato terciario, y conducir a la disociación
espontanea que da un carbocatión terciario.
Activación de mevalonato

Mevalonato

Quinasa
A continuación se
transfieren tres
5-fosfomevalonato fosfatos del ATP al
Quinasa mevalonato, con
el fin de activar
los hidroxilos
5-pirofosfo
mevalonato incorporándoles
Quinasa buenos grupos
salientes.

3-fosfo-5-pirofosfomevalonato 24
 Conversión de mevalonato en 2 unidades activadas de
isopreno

3-fosfo-5-pirofosfomevalonato

Pirofosfomevalonato
decarboxilasa

3-isopentenil-pirofosfato
Isoprenos
activados

3,3-dimetilalil pirofosfato

29
• Los dos isoprenos activados (isopentenil
pirofosfato y dimetilalil pirofosfato) son
precursores de colesterol y de una serie de
moléculas isoprenoides con roles diversos
– vitaminas A, E y K
– pigmentos vegetales (caroteno, fitol, goma,
aceites esenciales)
– hormonas de insectos
– dolicol
– Ubiquinona
– plastoquinona
• Se conocen más de 20000 isoprenoides
naturales diferentes.
• La prenilación es un mecanismo de anclaje de
proteínas a membranas.
 Isoprenos activados (6 unidades) se
condensan para formar escualeno

3,3-dimetilalil pirofosfato 3-isopentenil-pirofosfato

Prenil transferasa
(cataliza la condensacion
Cabeza-cola)

Geranil pirofosfato

31
el geranil-PP reacciona con otro isopentenil-PP para formar el
farnesil-PP de 15 carbonos.

Geranil pirofosfato

Prenil transferasa
(condensacion 3-isopentenil-pirofosfato
Cabeza-cola)

Farnesil pirofosfato

32
 Farnesil
Farnesil pirofosfato
pirofosfato

Farnesil
Farnesilpirofosfato
pirofosfato

Escualeno
sintasa

el escualeno de 30 carbonos
se forma por condensación
cabeza-cabeza de dos
moléculas de farnesil
pirofosfato
Escualeno

33
Fase 3. Ciclación del escualeno a lanosterol y
su conversión en colesterol.

 Y estas reacciones se llevan en el RE.

 La formación de lanosterol se lleva en dos pasos:
 1.- Una oxidasa de función mixta introduce una función
epóxido en los carbonos 2,3.
 2.- La protonación de este grupo funcional inicia una serie
de cambios trans 1,2 de los grupos metilo y los iones
hidruro.
 Y una vez que esta el lanosterol se producen 20
reacciones, en las que intervienen reducciones de doble
enlace y tres desmitelaciones; se elimina un grupo metilo
de C-14 y dos de C-4. El penúltimo producto es el 7-
 • Se adiciona un átomo de
oxígeno para formar un
Escualeno epóxido.
• El otro átomo de oxígeno se
reduce a agua a expensas
Escualeno de NADPH.
mono-
oxigenasa • Los carbonos insaturados
del epóxido quedan bien
alineados para la ciclación
formando lanosterol.

Escualeno-2,3-epoxido 31
 •El metilo unido al C14 es
Escualeno-2,3-epoxido transferido a la posición 13 y
el del C8 al C14.
2,3-oxido
escualeno •La reacción es catalizada
Lanosterol por un complejo enzimático
ciclasa llamado escualeno
monooxigenasa-ciclasa,
formado al menos por dos
enzimas: una epoxidasa o
monoxigenasa de función
mixta y una ciclasa (la
lanosterol ciclasa).
Lanosterol 32
  20 reacciones

Colesterol
En plantas y
hongos el
escualeno da
origen a
estigmastrol y
ergosterol en
lugar de
colesterol
Regulacion de la síntesis
de colesterol
HMG-CoA reductasa
• Es el punto principal de control de la
síntesis de colesterol, que cataliza
la síntesis de mevalonato.
• Está ubicada en el RE
• Presenta 8 dominios trans-membrana y
una porción amino terminal
citoplasmática, que contiene la actividad
enzimática
• El colesterol actúa retroinhibiendo
su propia síntesis.

43
 Joseph L. Goldstein

Michael S. Brown

Premio Nobel de
Fisiología y Medicina
1985
http://nobelprize.org/nobel_p

rizes/medicine/laureates/198
5/goldstein-bio.html

Nature 343 (1990): 425 39