Metabolismo de Triacilgliceridos

Metabolismo de Triacilgliceridos

Ciclo de los Triacilglicéridos

Rango Normal de los Triacilglicéridos Plasmáticos

• Normal: menos de 150 mg/dl

• Limítrofe alto: 150 a 199 mg/dl

• Alto: 200 a 499 mg/dl

• Muy alto: 500 mg/dl o superior

Los niveles altos de los triacilglicéridos pueden deberse a:

 Cirrosis del hígado

• Una dieta baja en proteína y alta en carbohidratos

• Baja actividad de la tiroides

• Síndrome nefrótico (un trastorno renal)

• Otros medicamentos, como hormonas femeninas

• Diabetes mal controlada

• Un trastorno hereditario en el que se presentan altas cantidades de

colesterol y triglicéridos en la sangre
 Los niveles Bajos de los Triacilglicéridos pueden deberse a:

 Hipertiroidismo (alta actividad de la tiroides)

 Síndrome de malabsorción (afecciones en las cuales el intestino

delgado no absorbe bien las grasas)

 Desnutrición

 Dieta Baja en Grasas

Conformación de una Lipoproteína

Tipos de lipoproteínas que Transportan Triacilglicéridos

Triacilgliceridos de origen exógeno: Quilomicrones

 Apoproteínas: proteínas especializadas de las lipoproteínas.Sirven de

componentes estructurales,cofactores enzimáticos y lugares de unión a
receptorespara las lipoproteínas.
  Quilomicrones: son lipoproteínas de mayor tamaño y menor densidad,
conteniendo una elevada proporción de TG. Se sintetizan en el Retículo
Endoplásmatico de las células epiteliales que recubren el intestino delgado
y a continuación se trasladan a través del sistema linfático hasta entrar en
el torrente circulatorio a través de la vena subclavia izquierda.

 Vía exógena de transporte de

TG:

1. Formación de quilomicrones

Las lipasas del tubo digestivo (TD)

hidrolizan los triacilglicerolesde la dieta, generando ácidos grasos libres y
2monoacilglicerol. Estos se absorben a través de la superficie luminal de los
enterocitos (células epiteliales que revisten el intestino). Una vez en el citoplasma
del enterocito, los productos de la hidrólisis de lípidos se ensamblan en
quilomicrones (QM) junto con la apoproteína B48.

2. Circulación de los quilomicrones

Los QM salen de los enterocitos a los vasos quilíferos por exocitosis. Los vasos
quilíferos son protuberancias con extremos ciegos del sistema linfático, que
protruyen a las vellosidades intestinales. Los QM se desplazan del sistema
linfático a la circulación vascular principal a través del conducto torácico. Una vez
en el torrente sanguíneo, los QM «roban» apoproteínasCU y E a las partículas
HDL con las que se encuentran, y las integran en la estructura de sus propias
cortezas superficiales.
3. Hidrólisis periférica de los triacilgliceroles transportados por los quilomicrones

Una vez que los quilomicrones (QM) han adquirido apoproteínasCU de superficie,
puede cambiar su función de transporte a entrega. Esto es así porque las
apoproteínasde superficie CU adquiridas permiten a los QM reaccionar con la
enzima lipoproteína lipasa (LPL), ya que la CII funciona como cofactor de esta
enzima. La LPL está situada en la superficie
de las células endoteliales por todo el árbol
vascular. Al contactar con la CII (en los QM),
la LPL se activa y puede realizar su acción
hidrolítica sobre los triacilglicerolesdel interior
del QM. Estos son hidrolizados a sus
componentes, ácidos grasos y glicerol. Los
AG y el glicerol difunden a través de la
superficie luminal vascular a las células
endoteliales. Desde aquí pueden acceder a
los tejidos del organismo, como adipocitos o
células musculares. Vuelven a formar TAG y
se almacenan, o bien se catabolizan para
producir energía.

4. Pérdida de las apoproteínas CII:

generación de los remanentes

Una vez entregada la carga de triacilgliceroles, el quilomicrón disminuye mucho de

tamaño. Muy considerado, el QM devuelve entonces las apoproteínas CII a
cualquier HDL con la que se tope. Sin embargo, no devuelve las apoproteínas E
«robadas». Estas estructuras más pequeñas, con apoproteínas E pero no CII, se
denominan «remanentes de quilomicrones». Hay que destacar que los QM no
pierden nunca sus apoproteínas B48: estas han estado presentes todo el tiempo y
mantienen la estructura de los remanentes de QM. Cuando los remanentes llegan
después a la circulación hepática, los hepatocitos los captan por endocitosis y los
degradan (es decir, los retiran de lacirculación).
Triacilgliceridos de origen endógeno VLDL (Síntesis a nivel hepático)

Al tener un exceso en la ingesta ya sea de ácidos grasos o glúcidos, estos

inmediatamente pasara al hígado para ser transformados a triacilgliceroles y ser
empaquetados junto con apoliproteinas específicas, como apoB100, apoC I, apoC
II, apoC III y apoE formando así lipoproteínas de muy baja de densidad (VLDL, por
sus siglas en ingles). Las VLDL contienen también un porcentaje de colesterol y
esteres de colesterol. Las VLDL son transportadas al torrente sanguíneo desde el
hígado hasta los tejidos (principalmente musculo y tejido adiposo) donde se
liberan los ácidos grasos de los triacilgliceroles de las VLDL por la acción de la
apoliproteina lipasa (activada por la apoC II). En el hígado los ácidos grasos
captados se convierten en triacilgliceroles y se almacena, en el caso del musculo
se oxidan los ácidos grasos para obtener energía.

Ahora bien, los residuos de VLDL son eliminados de la circulación por los
hepatocitos, donde la captación de apoE en los residuos de VLDL. En ese mismo
orden e ideas, es importante destacar el papel de la apoE en la enfermedad de
Alzheimer, donde los alelos de esta apoliproteina dependiendo de su
especificidad, incidirá en la aparición del Alzheimer. El alelo apoE4 es el común en
individuos que presentan la enfermedad por lo tanto los que lo heredan corren el
riesgo de padecer una aparición tardia de dicha enfermedad, en cambio los que
son homocigotos para el alelo apoE4 tienen un riesgo mucho mayor de padecer la
enfermedad por debajo de los 70 años.Por el contrario quienes heredan 2 copias
del alelo apoE3 la expresión de la enfermedad es por encima de los 90 años.

En cuanto al mecanismo de eliminación de las VLDL, una vez que estas pierden
parte de los triacilgliceroles que contienen, pasan a convertirtirse una parte en
VLDL residuales (O lipoproteínas de densidad intermedia IDL). Posteriormente la
perdida adicional de triacilgliceroles de las VLDL junto con pérdidas de algunas
apolipoproteinas, las convierte gradualmente en lipoproteínas de baja densidad
(LDL) ricas en colesterol y esteres de colesterol, las cuales transfieren colesterol a
los tejidos extra hepáticos o vuelve al hígado, de esta manera es importante
resaltar que el hígado capta LDL, VLDL resiales y Quilomicrones residuales
facilitada por un receptor (de apoB100). El exceso de colesterol delos tejidos extra
hepáticos es transportado por las HDL al hígado y ahí parte del colesterol se
convierte en sales biliares.

Destino de los

triacilgliceridos contenidos en los quilomicrones y VLDL

Los ácidos grasos de los triacilgliceridos contenidos en los quilomicrones serán

liberados por acción de lipoproteína lipasa (activada por la apoC II) que actúa en
los capilares de diversos tejidos (tejido adiposo, cardiaco, muscular esquelético y
mamario) para ser almacenados o consumidos como combustible por oxidación.
De igual forma, cuando se trata de los triacilgliceroles contenidos en las VLDL son
transportados desde el hígado hasta el tejido adiposo o el musculo, donde
nuevamente la acción de la lipoproteína lipasa libera los ácidos grasos que serán
almacenados en el tejido adiposo en forma de triacilgliceroles o en el musculo
donde serán oxidados para la obtención de energía.

Algunas alteraciones del metabolismo y transporte lipídicos

En primer lugar, es necesario destacar la dislipemia que se refiere a la elevación

de los triglicéridos plasmáticos o el colesterol total e incluso ambos, producto de
una anomalía en el metabolismo o a la captación de lípidos, ya sea por una
deficiencia de una enzima, de una apoproteina o receptores.

Quilomicronemia Familiar o Déficit familiar de lipoproteína Lipasa o

apolipoproteina C II

Se refiere a un aumento de los quilomicrones plasmáticos gracias a la ausencia o

reducción de lipoproteína lipasa o del cofactor apoC II, esto ocasiona una
hipertrigliceridemia, donde se puede generar pancreatitis, y la persona debe tener
una restricción total de grasa y alcohol. Es una enfermedad autosómica recesiva
poco frecuente.

Hiperlipemia Familiar Combinada

Es una anomalía que consiste en una hiperproduccion de apolipoproteína-B, lo
que aumenta la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (vLDL) por el
hígado, dando lugar a un aumento de LDL en plasma. Esta enfermedad se cree
que es autosómica dominante aunque no está muy claro, sin embargo tiene una
frecuencia considerable

Disbetalipoproteinemia familiar

Producida por la herencia de una molécula de apolipoproteína-E anormal. La

consecuencia es un mayor acúmulo de IDL (remanentes) en la sangre. Los
pacientes tienen un mayor riesgo de padecer cardiopatía coronaria Las
características clínicas son la aparición de xantomas palmares y xantomas
tuberosos en rodillas y codos. Enfermedad poco frecuente.
Hipertrigliceridemia familiar
Se trata de un aumento de la síntesis de VLDL por el hígado, incrementándose así
su nivel plasmático. La obesidad y alcoholismo son factores adversos que pueden
causar un aumento del VLDL y de los quilomicrones en el plasma y por lo tanto el
triacilglicerol plasmático está muy elevado y suele acompañarse de niveles
plasmáticos altos de colesterol. Dicho aumento de la concentración se asocia a un
incremento del riesgo de pancreatitis. Los pacientes pueden presentar xantomas
eruptivos y lipemia de la retina. Enfermedad de tipo autosómica dominante.
Lipolisis
La lipolisis o lipólisis es el proceso
metabólico mediante el cual los lípidos
del organismo son transformados para
producir ácidos grasos y glicerol para
cubrir las necesidades energéticas. La
lipolisis es el conjunto de reacciones
bioquímicas inversas a la lipogénesis.
 A la lipolisis también se le llama movilización de las grasas o hidrólisis de
triacilglicéridos en ácidos grasos y glicerol.
La lipolisis es estimulada por diferentes hormonas catabólicas como el
glucagón, la epinefrina, la norepinefrina, la hormona del crecimiento y el cortisol, a
través de un sistema de transducción de señales. La insulina disminuye la lipolisis.
En el adipocito el glucagón activa a determinadas proteínas G, que a su vez
activan a la adenilato ciclasa, al AMPc y éste a la lipasa sensitiva, enzima que
hidroliza los triacilglicéridos. Los ácidos grasos son vertidos al torrente sanguíneo
y dentro de las células se degradan a través de la betaoxidación en acetil-CoA que
alimenta el ciclo de Krebs, y favorece la formación de cuerpos cetónicos.
La lipolisis es el proceso mediante el cual los TAG se transforman en DAG,
luego en MAG y finalmente en tres moléculas de ácidos grasos libre y una
molécula de glicerol. Este proceso está mediado por una hormona muy sensible a
los cambios hormonales, y de ahí deriva su nombre, que es lipasa sensible a
hormonas, LSH (también llamada enzima triglicérido lipasa sensible a hormonas).
Las hormonas que ejercen efecto sobre esta enzima, como ya hemos
mencionado, son la insulina y las catecolaminas. Este proceso es bastante
conocido y tiene un cierto grado de complejidad, ya que dependiendo de a qué
tipo de receptor se una la hormona, la respuesta será una u otra.
Los receptores, llamados receptores adrenérgicos, están asociados a
proteínas G estimuladoras o inhibidoras, dependiendo del receptor.
Los receptores Beta-adrenergicos están asociados a proteínas G
estimuladoras que aumentan la producción de AMPc por activación de la Adenil
Ciclasa (AC).
Los receptores Alfa-adrenérgicos están asociados a proteínas G inhibidoras
que disminuyen la producción de AMPc. El AMPc promueve la activación de la
Proteína Quinasa A (PKA). La PKA fosforila a la LSH, lo que la hace activa para
degradar TAG en DAG y finalmente en MAG, el cual es degradado por enzimas
monoacilglicerol lipasas no específicas, que no son reguladas por hormonas. La
inhibición de la lipólisis está mediada por la enzima fosfodiesterasa III (PDE-3) que
convierte el AMPc en 5’AMP^, lo que acaba con la señal intracelular, sin dejar
atrás la inhibición hormonal por los receptores alfa-adrenérgicos antes
mencionados. El glicerol producido por la lipolisis casi no se reutiliza en este tejido
y se transporta hacia otros tejidos (principalmente el hígado) para ser
metabolizado. El glicerol atraviesa la membrana plasmática de los adipocitos a
través de unos canales formados por unas proteínas denominadas aquaporinas,
que para el tejido adiposo se abrevia en AQPap. Las aquaporinas son proteínas
integrales de membranas que permiten el paso de agua, pero otras son capaces
de permitir el paso de glicerol. El otro producto de la lipolisis, los ácidos grasos
libres, no pueden atravesar la membrana debido a sus largas cadenas carbonadas
y su transporte es mediado por proteínas, proceso que no se conoce con detalle.
Luego de abandonar los adipocitos, los ácidos grasos libres se unen a diversas
proteínas transportadoras, entre ellas la más importante es la albúmina, y son
transportados en la sangre hacia otros tejidos.
La lipolisis también se conoce como un método innovador de cirugía estética
que es promovido y conocido como una técnica poco invasora en la cual tiene un
impacto mínimo en el cuerpo y posee enormes beneficios en la eliminación de
grasa. Este tratamiento lo que hace es imitar la lipolisis natural a través de láser,
solo con dos pequeñas incisiones a través de la cuales se introduce el láser y el
paciente podrá recibir el tratamiento. Es tan conocido y satisfactorio por su bajo
riesgo, sus nulos efectos secundarios y sus grandes resultados.

Lipasa Sensible a Hormonas (LSH)

La LSH es la principal enzima en la lipolisis. La LSH se encuentra en
diferentes tejidos: principalmente el tejido adiposo blanco, en las glándulas
adrenales, ovarios, islotes pancreáticos, tejido adiposo pardo y músculo cardíaco y
esquelético. La LSH también cumple funciones en tejidos esteroideo génicos
hidrolizando ésteres de colesterol.

Regulación de la lipolisis
Durante la lipolisis, la hidrólisis de una molécula de triacilglicérido mediante la
enzima LSH produce una molécula de glicerol y tres moléculas de ácidos grasos.
 La Lipasa Sensible a Hormona (LSH) está activa cuando está fosforilada,
gracias a la acción de las catecolaminas que interactúan con receptores en la
superficie del adipocito, provocando la formación de AMPc mediante la enzima
adenilciclasa. El AMPc activa la proteína quinasa A, la cual a su vez cataliza la
fosforilación de la LSH. La acción hidrolítica de la LSH está regulada por la
perilipina A (activada también por la acción de la proteína quinasa A) cuya
fosforilación, permite que la LSH pueda anclarse a la gota de grasa y catalizar la
hidrólisis de los triacilglicéridos. Por otra parte, la insulina disminuye la
concentración intracelular de AMPc, desfosforilando a la LSH e inactivándola.
En presencia de requerimiento energético, la lipolisis es estimulada
mayormente por las catecolaminas, hormonas que llegan al tejido adiposo
mediante la circulación sanguínea o por vía nerviosa simpática. Durante el ayuno,
el ejercicio o el stress, la adrenalina y la noradrenalina ejercen su efecto a través
de receptores beta-adrenérgicos en el tejido adiposo, incrementando la lipolisis a
través de la activación de la LSH. Por el contrario, la insulina es por mucho el
mayor inhibidor de la lipólisis, debido a que esta desfosforila a la LSH y a su vez,
activa la fosfodiesterasa, disminuyendo así los niveles de concentración de AMPc.
Otro mecanismo de supresión de la lipólisis viene dado por la activación de la
proteína fosfatasa-1, al secretarse insulina, la fosfatasa-1 activada desfosforila e
inactiva la LSH, disminuyendo así la lipólisis.

Efectos hormonales sobre la Lipasa Sensible a Hormona

La insulina disminuye la concentración intracelular de AMPc, desfosforilando
a la Lipasa Sensible a Hormona e inactivándola.
Otro mecanismo de efecto hormonal, es la activación de proteína fosfatasa-1,
al secretarse insulina. Al activarse la proteína fosfatasa-1, rápidamente la Lipasa
Sensible a Hormona es desfosforilada e inactivada.
El glucagón conduce a la movilización de las reservas lipídicas: la PKA
fosforila y activa la triacilglicerol lipasa sensible a la acción hormonal.
La adrenalina químicamente es una catecolamina, y va a participar
estimulando la LSH.
 Efectos de las Metilxantinas sobre la lipólisis
Las Metilxantinas: son un grupo de alcaloides estimulantes del Sistema
Nervioso Central, los cuales son la teofilina (té), la teobromina (chocolate) y la
cafeína (café).
Inhiben la fosfodiesterasa evitando la degradación del AMPc, que activa la
triglicérido lipasa estimulando la degradación de los triacilglicéridos en los
adipocitos.

Beta oxidación
En la β-oxidación, dos carbonos a la vez se separan de moléculas de Acil-
CoA, empezando en el extremo carbonilo. La cadena se rompe entre los átomos
de carbono α (2) y β (3). De ahí el nombre de β-oxidación.
Antes de iniciar el proceso de oxidación deben cumplirse dos etapas
preparatorias:
a) activación del ácido graso: Antes de que los ácidos grasos se puedan
catabolizar deben convertirse en un intermediario activo; para este paso necesita
energía proveniente del ATP. En presencia de ATP y coenzima A, la enzima acil-
CoA sintetasa (tiocinasa) cataliza la conversión de un ácido graso (o AGL) en un
“ácido graso activo” o acil-CoA, que usa un fosfato de alta energía con la
formación de AMP y PPi. Las acil-CoA sintetasas se encuentran en el retículo
endoplásmico, los peroxisomas, y dentro y sobre la membrana externa de las
mitocondrias.
b) transporte al interior de las mitocondrias: Aunque los ácidos grasos se
activan para su oxidacón en el citosol, se oxidan en la mitocondria. Para lo cual se
deben transportar a través de la membrana mitocondrial interna. La acil-CoA de
cadena larga (o AGL) no puede penetrar en la membrana interna de las
mitocondrias. Sin embargo, en presencia de carnitina, la carnitina
palmitoiltransferasa-I, ubicada en la membrana mitocondrial externa, convierte a la
acil-CoA de cadena larga en acilcarnitina, que tiene la capacidad para penetrar la
membrana interna y tener acceso al sistema de enzimas de la β-oxidacion. La
acilcarnitina es transportada hacia adentro, acoplada con el transporte hacia
afuera de una molecula de carnitina. A continuacion la acilcarnitina reacciona con
la CoA, lo cual es catalizado por la carnitina palmitoiltransferasa- II, ubicada en el
interior de la membrana interna, con lo que vuelve a formarse acil-CoA en la matriz
mitocondrial, y se libera carnitina.
Los ácidos grasos se degradan a través de la oxidación del acil-CoA,
proceso que transcurre mediante cuatro reacciones:
1.-Formación de un enlace doble trans-α,β mediante deshidrogenación que
cataliza un enzima flavínico, la acil-CoA deshidrogenasa.
2.-Hidratación del enlace doble por la enoil-CoA hidratasa, para formar 3-L-
hidroxiacil-CoA.
3.-Deshidrogenación del β-hidroxiacil-CoA anterior por la 3-L-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa, con formación del correspondiente β-cetoacil-CoA.
4.-Escisión del enlace Cα – Cβ, en una reacción de tiolisis con CoA,
catalizada por la β-cetoacil-CoA tiolasa (o simplemente tiolasa) a fin de formar
acetil-CoA y un acil-CoA nuevo que contiene dos átomos de C menos que el
original.
La β-oxidación de los ácidos grasos proporciona hasta el 80% de la energía
requerida por el organismo en el ayudo prolongado. El Acetil-CoA resultante de la
β-oxidación se utiliza como sustrato energético del ciclo de Krebs y también en la
formación hepática de cuerpos cetónicos. Además se producen una molécula de
FADH2 y una de NADH/H+ que ingresan en la cadena respiratoria para obtención
directa de ATP.
El ácido graso recurre estas 4 reacciones tantas veces que sea necesario; es
decir hasta que se descompone por completo en forma de moléculas acetil-CoA.
En cada ciclo pierde un par de átomos de carbono, por lo que depende del largo
de la cadena alifática del ácido graso cuántos acetil-CoA se obtienen a través de
él.
 Carnitina
La carnitina (p-hidroxi-y-trimetilamonio butirato), (CH3)3N+—CH2—CH(OH)
—CH2—COO“, se encuentra ampliamente distribuida, y es en particular
abundante en el musculo. La acil-CoA de cadena larga (o AGL) no puede penetrar
en la membrana interna de las mitocondrias. Sin embargo, en presencia de
carnitina, la carnitina palmitoiltransferasa-I, ubicada en la membrana mitocondrial
externa, convierte a la acil-CoA de cadena larga en acilcarnitina, que tiene la
capacidad para penetrar la membrana interna y tener acceso al sistema de
enzimas de la β-oxidacion. La carnitina-acilcarnitina translocasa actua como un
transportador de intercambio en la membrana interna. La acilcarnitina es
transportada hacia adentro, acoplada con el transporte hacia afuera de una
molecula de carnitina. A continuacion la acilcarnitina reacciona con la CoA, lo cual
es catalizado por la carnitina palmitoiltransferasa-II, ubicada en el interior de la
membrana interna, con lo que vuelve a formarse acil-CoA en la matriz
mitocondrial, y se libera carnitina.

Coenzimas y reacciones

Los triacilgliceroles deben hidrolizarse por medio de una lipasa hacia los
ácidos grasos y el glicerol que los constituyen, antes de que pueda proceder más
catabolismo. La glicerol cinasa cataliza la activación de glicerol hacia sn-glicerol 3-
fosfato.
Cada paso en la oxidación de ácidos grasos incluye derivados de acil-CoA, y
es catalizado por enzimas separadas, utiliza NAD+ y FAD como coenzimas, y
genera ATP Es un proceso aerobio; requiere la presencia de oxigeno.

Rendimiento energético de los ácidos grasos

La oxidación del ácido graso es muy exergónica, la función de la oxidación
de un ácido graso es, por supuesto la producción de energía metabólica. En cada
vuelta de la β-oxidación se produce un NADH, un FADH 2 y un acetil-CoA. La
oxidación del acetil-CoA por el ciclo del ácido cítrico produce más NADH y FADH 2
que se reoxidan mediante la fosforilación oxidativa para formar ATP. La oxidación
completa de un ácido graso es, por tanto un proceso muy exergónico que
proporciona gran número de moléculas de ATP. Por ejemplo, la oxidación de
palmitoil-CoA (que posee un grupo acilo graso de 16C) exige siete vueltas de
Beta-oxidación, rindiendo 7FADHs, 7NADHs y 8acetil-CoAs. La oxidación de
acetil-CoAs, a su vez rinde, 8GTPs, 24NADHs y 8 FADHs. Como la fosforilación
oxidativa de 31 moléculas de NADH proporciona 93ATPs y la de 15FADH 2 rinde
30ATPs, sustrayendo los dos equivalentes de ATP que se necesitan para la
formación de un acetil-CoA, la oxidación de una molécula de palmitato proporciona
un rendimiento neto de 129ATPs.

Biosíntesis de ácidos grasos

Los ácidos grasos son biomoléculas muy importantes para los seres vivos. Son los
principales constituyentes de los triglicéridos (aceites y grasas, que actúan como
reserva energética) y de los fosfolípidos (que forman el armazón de las
membranas celulares). Su biosíntesis es, pues, de crucial importancia para todos
los organismos.

Cuando se descubrió que la oxidación de los ácidos grasos transcurría mediente la

eliminación oxidativa sucesiva de unidades de dos carbonos (acetil-CoA) los bioquímicos
creyeron que la biosíntesis de los acidos grasos podría tener lugar mediante la simple
inversión de los mismos pasos enzimáticos. Pero no es así, la biosíntesis y la degradación
transcurren por vías diferentes, están catalizadas por conjuntos de enzimas distintos y
tienen lugar en partes diferentes de la célula. Ademas en la biosíntesis participa un
intermediario que no participa en la degradación y es el malonil-CoA.

Precursores

La biosíntesis tiene lugar en todos los organismos, pero es especialmente

importante en el hígado, en los tejidos adiposos y en las glándulas mamarias de
los animales superiores.
comienza con el acetil-CoA
Debido a que la membrana mitocondrial interna es impermeable al acetil-CoA, una
lanzadera indirecta transfiere un grupo acetilo a través de la membrana. El acetil-
CoAintramitocondrial reacciona primero con el oxolacetato, formando citrato en la
reacción del ciclo del ácido cítrico catalizada por la citrato sintada. El citrato pasa
entonces al citosol a través de la membrana mitocondrial interna mediante el
transportador de citrato. En el citosol la rotura del citrato por la citrato liasa regenera el
acetil-CoA en una reacción dependiente de ATP. El oxalacetato no puede volver a la
matriz mitocondrial directamente, ya que no hay ningún transportador de oxalacetato. En
su lugar el oxalacetato es reducido a malato por la malato deshidrogenada citosólica, que
vuelve a la matriz mitocondrial a través del transportador malato-alfa-cetoglutaramato en
intercambio con citrato. En la matriz el malato es reoxidado a oxalacetato para completar
el intercambio. Alternativamente se puede utilizar el malato producido en el citosol para
generar NADPH citosólico mediante la actividad de la enzima málica.

Estas reacciones generan la mayor parte del NADPH necesario para la síntesis de
ácidos grasos ya que genera un NADPH por cada acetil-CoA transferido desde la
mitocondria al citosol. Por lo tanto, se forman 8 NADPH, al ser ocho moléculas de
acetil-CoA las transferidas al citosol para la síntesis de palmitato.

Malonil-CoA
En el citosol, la formación del malonil-CoA es un proceso irreversible catalizado por la
acetil-CoAcarboxilasa, a partir del acetil-CoA y el bicarbonato.
La acetil-CoA-carboxilasa contiene biotina como grupo prostético (coenzima
cofactor); la biotina sirve como portador intermedio de unamolécula de CO2.
 Complejo enzimático que cataliza la siguiente reacción:

Reacciones enzimáticas responsables de la biosíntesis de los ácidos

grasos.

Reacciones del sistema de la ácidograso-sintasa

Una vez formado el malonil-CoA las reacciones siguientes de la síntesis del ácido
graso se realizan por una secuencia de etapas sucesivas, catalizadas por las seis
enzimas del sistema de la ácido graso-sintasa. La séptima proteína de este
sistema, que por sí misma no posee actividad catalítica alguna, es la proteína
portadora de acilo (ACP) a la cual está unida covalentemente la cadena de ácido
graso en crecimiento.
La función de la proteína portadora del acilo (ACP) en la síntesis de ácidos grasos
es análoga a la del CoA en la oxidación de los mismos; sirve como ancla, a la cual
están esterificados los acilos intermedios. Las reacciones implicadas en la
síntesis del ácido graso son las siguientes:

Paso Descripción Reacción Enzima

Conde El primer paso es β-

nsació lacondensación d Cetoacil-
n el acetil-ACP y el ACP
malonil-ACP, lo sintase
que conduce a la
formación
 deacetoacetil-
ACP con
liberación de CO2.

En este paso, el
acetoacetil-ACP
es reducido por
Reduci β-
el NADPHa D-3-
ón del Cetoacil-
hidroxibutiril-ACP.
acetoa ACP
El doble enlace
cetil- reductas
se reduce a un
ACP a
grupohidroxilo.
Solo se forma
el isómero D.

En esta reacción, 3-
Deshid el D-3- Hidroxia
ratació hidroxibutiril-ACP cil-ACP
n es deshidratado deshidra
a crotonil-ACP. tasa

Durante es paso
Reduci final, el crotonil- Enoil-
ón del ACP ACP
crotonil es reducidopor reductas
-ACP el NADPH a butiri a
l-ACP.

• Después de completado el ciclo, el producto final es el palmitoil-ACP.

• Este grupo pamitoilo puede separarse para formar ácido palmítico libre por la
acción de una tiosterasa o ser transferido del ACP al CoA, o bien ser directamente
incorporado en el ácido fosfatídico, en la ruta que conduce a los fosfolípidos y
triacilglicéridos.
En la mayoría de los organismos, el sistema de la ácido graso-sintasa se detiene
en la producción de ácido palmítico y no produce ácido esteárico, que tiene
solamente dos átomos de carbono más.

En el primer ciclo se condensan un acetil-ACP y un malonil-ACP (derivado del

anterior), por lo que se juntan 4 carbonos de golpe. En los ciclos siguientes ya solo
se añadirá un malonil-ACP, por lo que se irán añadiendo carbonos de dos en dos.
El producto final del proceso es siempre ácido palmítico, un ácido graso saturado
de 16 carbonos, que es inmediatamente esterificado con el coenzima A, para
formar palmitoil-CoA (lo mismo se hace con cualquier ácido graso proveniente de
la dieta). A partir de él, una vez transportado al retículo endoplasmático, pueden
sintetizarse otros ácidos grasos.

En vista de lo anterior, se entiende la siguiente estequeometría:

8 Acetil-CoA + 14 (NADPH + H+) + 7 ATP → Ácido palmítico (C16) + 8 CoA + 14

NADP+ + 7 (ADP + Pi) + 6 H2O

Dado que el Á.palmítico tiene 16 carbonos, se requieren 7 ciclos (de 4 carbonos el

primero y 2 los siguientes) para formarlo. Por ello se necesitan:

8 Acetil-CoA: uno por cada ciclo (para transformarse en 7 malonil-CoA) más uno
extra en el primero, que se condensa tal cual.

7 ATP: necesario uno en cada ciclo para transformar el Acetil-CoA en Malonil-CoA.

14 NADPH: Dos por ciclo.

 Ácidos grasos de cadena larga

El palmitato, producto principal del sistema de la ácido graso sintasa en las células
animales, es el precursor de los ácidos grasos de cadena larga. Puede ser alargado para
formar estearato (18:0) o incluso ácidos grasos saturados más largos mediante adiciones
sucesivas de grupos acetilo, por acción de los sistemas de alargamiento de ácidos grasos
presentes en el retículo endoplasmático liso y en las mitocondrias.

El sistema de alargamiento más activo en el retículo endoplasmático alarga la cadena de

16 carbonos del palmitil-CoA en dos carbonos dando lugar al estearil-CoA. Aunque
intervienen diferentes sistemas enzimáticos y coenzia A es el transportador de acilos en la
reacción en lugar de la ACP, el mecanismo de alargamiento es por lo demás idéntico a la
síntesis de palmitato: donación de dos carbonos por el malonil-CoA, seguida de
reducción, deshidratación y reducción para dar el producto saturado de 18 carbonos, el
estearil-CoA.

Biosíntesis de triacilgliréridos

Los animales pueden almacenar grandes cantidades de triacilglicéridos para usarlos más
tarde como combustible. En los tejidos animales, los trigliacilgliceroles y glicerofosfolípidos
comparten dos precursores (acil graso-CoA y L-glicerol 3-fosfato) y varios pasos
biosintéticos. La casi totalidad de glicerol 3-fosfato procede de la dihidroxiacetona fosfato
(DHAP) generada durante la glucólisis; en el hígado y en los riñones una pequeña
cantidad de glicerol 3-fosfato también se forma a partir del glicerol por acción de la glicerol
quinasa.

Los otros precursores son los acil grasos-CoA formados a partir de ácidos grasos por acil-
CoAsintetasas, las mismas enzimas responsables de la activación de los ácidos grasos
para la B-oxidación. El primer paso de la biosíntesis de triacilglicéridos es la acilación de
los dos grupos hidroxilo libres del L-glicerol 3-fosfato por dos moléculas de acil graso-CoA
para dar diacilglicerol 3-fosfato, más frecuentemente llamado ácido fosfatídico o
fosfatidato. El ácido fosfatídico se encuentra solamente en minúsculas cantidades en las
células, pero es un intermediario crucial en la biosíntesis de lípidos; puede convertirse
tanto en triacilglicerol como en glicerofosfolípido. En la ruta de los triacilgliceroles el ácido
fosfatídico es hidrolizado por la ácido fosfatídico fosfatasa para formar 1,2-diacilglicerol.
Los diacilgliceroles se convierten seguidamente en triacilgliceroles por transesterificación
con un tercer acil graso-CoA.

RESUMEN:

Los triacilgliceroles se forman por la reacción de dos moléculas de acil graso-CoA con el
glicerol 3-fosfato para dar lugar a ácido fosfatídico, este producto es desfosforilado dando
diacilglicerol y luego acetilado por una tercera molécula de acil graso-CoA para formar
triacilglicerol.
Ácidos grasos esenciales:

Los mamíferos solo pueden formar dobles enlaces en las posiciones Δ 4,Δ,5, Δ 6,Δ
9, pero carecen de las enzimas que se utilizan para crear estos enlaces más allá
del noveno átomo de carbono, es por esto que algunos ácidos grasos
poliinsaturados no pueden sintetizarse endógenamente en mamíferos y deben ser
ingeridos en dieta

Los ácidos grasos insaturados se dividen en monoinsaturados (los que tienen un

enlace) y los poliinsaturados (los que poseen varios enlaces) los cuales a su vez
se dividen en dos sub-clasificaciones o dos grandes grupos:

 Omega-3 constituidos por : ácidoalfalinolénico (ALA), ácido eicosapentaenoico

(EPA), ácido docosahexaenoico (DHA)
 Omega-6 constituidos por: Ácidolinoleico (LA), ácido gammalinolénico (GLA),
ácido araquidónico (AA).

Los principales ácidos grasos esenciales son el linoleico y el a-linolénico, de las

series omega 3 y 6. A partir de éstos se pueden formar otros ácidos grasos
insaturados como el ácido araquidónico que se sintetiza a partir del ácido
linolénico y ésta es la molécula precursora para prostaglandinas, leucotrienos y

tromboxano.
Se comprobó que el aceite de onagra y el aceite de pescado son beneficiosos
para el tratamiento de los trastornos inflamatorios como la psoriasis y la artritis
reumatoide, El aceite de onagra posee grandes cantidades de ácido linolénico, un
precursor de las prostaglandinas de la serie 1 y el aceite de pescado es rico en
ácido eicosapentaenoico, de la serie omega-3 precursor de las prostaglandina de
la serie 3. Las prostaglandinas de la serie 2 tienen el efecto inflamatorio más
potente, con consecuencias patológicas.

Lossuplementos dietéticos de aceite de onagra y aceite de pescado aumentan la

producción de prostaglandina de las series 1 3, desplazando así los efectos
inflamatorios de la serie 2.

Sistemas de instauración

 Monoinsaturación: Algunos tejidos, entre ellos el hígado, se encargan de la

formación de ácidos grasos monoinsaturados no esenciales a partir de ácidos
grasos saturados. En un ácido graso saturado el primer doble enlace casi
siempre se introduce en la posición Δ9. Un sistemade enzima (Δ9 Desaturasa)
en el retículo endoplásmico Cataliza la conversión de palmitoil-CoA o estearoil-
CoA en palmitoleoil-CoA u oleoil-CoA. Se Necesitan de oxígeno, NADH o
NADPH e hidrogeniones para la reacción.
1. Poliinsaturación: los animales tienen una enzima llamada Δ9
Desaturasa, que tienen la capacidad de sintetizar la familia de
ácidos grasos insaturados ω9 (ácido oleico) por completo mediante
una combinación de alargamiento y desaturación de cadena. Aun
así los ácidos linoleico (ω6) oα-linolénico (ω3) necesarios para la
síntesis de los otros miembros de las familias ω6 u ω3 deben
obtenerse a partir de la dieta.

Cada paso es catalizado por el sistema de alargamiento de cadena microsómico

o de Desaturasa:
1:E lon
gas a;
2: Δ6

Desaturasa; 3:Δ5 Desaturasa; 4: Δ4 Desaturasa.

Mecanismos de regulación de la síntesis de los ácidos grasos:

 Es controlada por mecanismos hormonales, la hormona de la insulina tiene

como uno de sus efectos estimular a la entrada de la glucosa en las células,
este efecto aumenta el flujo a través de la glucolisis y la reacción del piruvato
deshidrogenasa que proporciona Acetil-CoA para la síntesis de los ácidos
grasos, también activa el complejo piruvato deshidrogenasa, mediante su
Fosforilación de su forma activada

 Transferencias de unidades acetilo desde la matriz mitocondrial al citosol, de

manera que la acción de citrato liasa se controla por la Fosforilación y
Desfoforilación de la enzima.

 El acetil-CoA proporciona MalonilCoA y AcilCoA, el acetil CoACarboxilasa se

encuentra primero en forma de monómero, ésta debe sufrir de una
polimerización reversible para ser activada y así su estructura se convertirá en
filamentos, pero las AcilCoA impiden la polimerización, por lo que la enzima se
inactiva y se produce una retroinhibición, pero la insulina tiene como otro de
sus efectos reducir las concentraciones de acilCoA y esto va a ser que la Acetil
CoA se active.
 El Acetil CoA posee de dos tipos de regulación, los cuales son:

1-Regulación alostérica: actúan de forma muy puntual, los metabolitos como el

citrato activan la enzima y otros como el palmitoil-CoA o el AMP la inhiben.

2.- Modificación covalente: existen dos formas de la enzima, una activa y otra sin
activar, el paso de una a otras está regulado hormonalmente, la insulina la activa y
el glucagón la adrenalina la inactivan.

El

acetil CoASe inactiva por Fosforilación, la modificación de un residuo de serina por

una proteína quinasa activada por AMP transforma a la proteína carboxilasaen
una forma inactiva. El AMP cíclico no tiene efecto sobre esta quinasa. Esta
quinasa es estimulada por el AMP e inhibida por el ATP.Para luego unirse a un
citrato que la semiactive. El grupo fosforilo en la carboxilasa inhibida es eliminado
por la proteína fosfatasa 2A.

La síntesis de ácidos grasos también se encuentran controladas por las

concentraciones de NADPH que puede proceder tanto del transporte de citrato
fuera de la mitocondria como también de las cadenas de pentosa fosfato, esta ruta
está controlada a su vez por el glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la
fosfogluconato deshidrogenasa que son inhibidas por el NADPH.

Mecanismo de regulación de la síntesis de los triglicéridos

Mecanismo de la insulina: La insulina estimula la conversión de glúcidos y

proteínas por medio de la Acetil CoAen la dieta en grasas.
Las personas que tienen diabetes mellitus, carecen de insulina y cuando no está
controlada, esto provoca una síntesis de ácidos grasos disminuida y el Acetil CoA
es desviado hacia la producción de los cuerpos cetónicos

 Complejo enzimático o ácido graso sintasa : Un brazo oscilante de

fosfopanteteina actúa como un mecanismo de aproximación de los grupos
acilos para ponerlos en contacto con todos los lugares activos de la síntesis de
ácidos grasos que son: acetil-Coa CP transacilasa, B-Cetoacil-ACP-
transacilasa, malonilCoA-ACO-reductasa,B-hidroxiacil-ACP deshidrasa y Enoil-
ACP reductasa.
 EL Ciclo se inicia con la tranferencia del grupo acetilo desde acetil coa al brazo
de oxidación de fosfopanteteina, el grupo acetilo se transfiere a un grupo tiol de
la cisteína en la B-cetoacil-ACP sintasa.

Al final del primer ciclo el grupo butirilo resultante se transfiere al mismo grupo
tiol de la cisteína de manera que puede iniciarse otro ciclo mediante la
transferencia de un grupo manonil de la manonil-coa al brazo oscilante de la
fosfopanteteina.

Cuerpos cetonicos

En los mamíferos se producen mecanismos adaptativos metabólicos en situaciones de

ayuno, con el fin de mantener niveles adecuados de glucosa en sangre, ya que como
sabemos éste es el combustible del cerebro y también es imprescindible para otros
órganos como la medula adrenal. Cuando la situación de ayuno está avanzada la lipolisis
del tejido adiposo proporciona gran cantidad de ácidos grasos, parte de ellos son
empleados para ser transformados en Acetil-CoA, las mitocondrias hepáticas poseen la
capacidad de convertir el acetil-CoA procedente de la oxidación de ácidos grasos en
cuerpos cetónicos, los cuales serán empleados como fuente de energía por diferentes
tejidos como el músculo y cerebro, con lo que disminuyen las necesidades de glucosa en
el organismo.

CETOGÉNESIS:

Paso 1: Cuando hay alta concentración de Acetil CoA, Se unirán dos moléculas de
dicho compuesto (Acetil-CoA), formando acetoacetil-CoA (esta reacción se denomina,
condensación) esta reacción se lleva a cabo por la enzima cetotiolasa, en éste paso se
pierde una CoA, y solo quedará una.

Paso 2: El Acetoacetil-CoA formado, puede reaccionar con otra molécula de Acetil-CoA

para dar B-Hidroxi-B-Metilglutaril-CoA (HMG-CoA), ésta reacción es catalizada por una
enzima con el mismo nombre del compuesto, pero agregándole la palabra al final
“sintasa”, es decir, sería Hidroxi-Metilglutaril-CoA sintasa.

Paso 3: mediante la enzima desdoblante “Hidroxi-Metilglutaril-CoA liasa” va a ejercer su

función en el B-Hidroxi-B-Metilglutaril-CoA, produciendo: acetoacetato y acetil-CoA.

El Acetoacetato experimenta una reducción dependiente de NADH para dar lugar a

otro cuerpo cetonico, esta reacción es catalizada por la enzima Hidroxibutirato
deshidrogenasa, para dar un compuesto denominado: B-Hidroxibutirato, o bien, en
cantidades más pequeñas se produce una descarboxilación espontánea formándose
acetona.

La acetona puede seguir metabolizándose de dos formas: puede transformarse en ácido

acético y formico por oxidación, o puede transformarse en piruvato y entrar al ciclo de
krebs.
Dato: La cetogenesis se produce fundamentalmente en el hígado debido a las altas
concentraciones de hidroxi metilglutaril CoA sintasa.

Condiciones fisiológicas que favorecen la síntesis de cuerpos

cetonicos: el ayuno y dietas pobres en carbohidratos
Hidroxibutirato deshidrogenasa

Nuestro cuerpo es inteligente, por ello en situaciones de ayuno prolongado o inanición el

organismo realiza cambios metabólicos para mantener la energía hacia el cerebro y otros
órganos de vital importancia que ya hemos mencionado anteriormente, entonces una de
las estrategias que emplea es la utilización de los cuerpos cetonicos.
En estados en los que la glucemia es baja (como en el ayuno o en dietas pobres en
glúcidos) o en casos donde la glucosa no puede ser utilizada (como en la diabetes), la
concentración cuerpos cetónicos en el plasma aumenta.

La producción de cuerpos cetónicos ocurre en una proporción relativamente reducida

durante la alimentación normal y bajo condiciones fisiológicas normales. Las respuestas
fisiológicas normales a la escasez de carbohidratos o por periodos de ayuna hacen que el
hígado aumente la producción de cuerpos cetónicos a partir del acetil-CoA generado por
oxidación de los ácidos grasos. Esto permite al corazón y al músculo esquelético utilizar
principalmente cuerpos cetónicos como fuente de energía, de tal modo que se preserva la
cantidad limitada de glucosa para uso del cerebro.

Por ejemplo, células como los eritrocitos o las constituyentes del cerebro obtienen su
energía mayoritariamente de la glucosa, ya que sus mitocondrias tienen poca capacidad
para oxidar los ácidos grasos y en situaciones de ayuno o casos de diabetes los cuerpos
cetónicos constituyen unos magníficos sustratos energéticos sustitutivos de la glucosa.

Durante el ayuno prolongado la ventaja de usar cuerpos cetonicos como fuente de

energía es que disminuye la necesidad de emplear la gluconeogenesis para producir
glucosa, debido a que ésta utiliza proteínas musculares causando debilidad muscular,
éste efecto de Ahorro de glucosa de los cuerpos cetonicos es importante en el ayuno
prolongado.

Uso de los cuerpos cetónicos en tejidos periféricos

Los cuerpos cetónicos difunden de la mitocondria hepática a la sangre y ésta los

transporta a los tejidos periféricos, siendo utilizados como combustibles alternativos a la
glucosa y a los ácidos grasos, los cuerpos cetonicos son tan importantes que en periodos
de ayuna aportan el 75% de energía al cerebro.

 Tenemos el B-hidroxibutirato se convierte en acetoacetato, mediante la enzima B-

Hidroxibutirato deshidrogenasa, va a utilizar NAD y nos quedamos con NADH,
¿Cuántos ATP da el NADH?, 3 ATP. Estas moléculas de ATP se irá a la cadena
transportadora de electrones.
 El acetoacetato necesita una molécula de CoA para ser activo, convirtiéndose en
acetoacetil CoA, esto es mediante la acetoacetato CoA transferasa también
llamada tioforasa, esta CoA proviene de la Succinil CoA (que viene del ciclo de
 krebs) que pasa a quedar en succinil, pero para quitarle esta CoA a este
compuesto se requiere de un GTP, por eso se le resta -1 de energía a la ruta.
 Posteriormente, la acetoacetil CoA formada se divide en dos acetil CoA mediante
la tiolasa (aportando 12Atp cada una.

El hígado, aunque produce activamente éstos cuerpos cetonicos, carece de

acetoacetato CoA transferasa, y por lo tanto es incapaz de usar los cuerpos cetonicos
como combustible
Acetoacetato:
23ATP
B-Hidroxibutirato: 26ATP

+12 +12
2

-1

+
3

Valores normales de cuerpos cetonicos.

Cetonemia:
Cuando la formación de cuerpos cetonicos es mayor que la de su utilización, los
niveles empiezan a subir en sangre y causa una “cetonemia” y puede aumentar la
cantidad en sangre hasta aproximadamente de 3 a 5 mM, y finalmente también
una cetonuria (cuerpos cetonicos en la orina).

Lo antes mencionado, puede causar condiciones patológicas, como por ejemplo:

la cetoacidosis diabética, que se caracteriza por el aumento excesivo de cuerpos
cetonicos en sangre, que puede llegar hasta que el hidroxibutirato y ácido
acetoacetico aumente a niveles de 20mM, al ser estos ácidos fuertes, da como
resultado la disminución del pH, produciendo una peligrosa acidosis metabolica.
La cetoacidosis diabética se produce mayormente en pacientes diabéticos mal
controlados, se da por la deficiencia de insulina y el exceso de glucagon, los
principales indicativos son cetonemia excesiva, hiperglucemia y cetonuria. Un
signo evidente de la cetoacidosis es el olor en el aliento del paciente afrutado, que
es debido a la gran producción de acetona

Explicación de la triada de la cetoacidosis:

Hipercligemia: Esto es debido a que tanto la diabetes tipo I (que se generaba por
deficiencias de producción por el páncreas de insulina que controlaba el nivel de
glucosa en sangre) y la diabetes tipo II: que se presentaba por la abundante
ingesta de glúcidos por mucho tiempo y el páncreas de cierto modo se agotaba de
producir tanta insulina, como ya sabemos la insulina es importante para que entre
la glucosa de la sangre a la célula, entonces por ende, queda concentrada la
glucosa en sangre y la célula queda con poca entrada, lo que la impedirá usarlo
como energía, entonces en el IV quedará con abundante glucosa y en el IC sin la
misma, y no podrá usarla para generar energía.

Cetonemia: Aumenta excesivamente la cantidad de cuerpos cetonicos en el

organismos, ya que trata de buscar el cuerpo otras maneras para poder darle
aporte energético a las células, el problema es que los cuerpos cetonicos son
ácidos, y por lo tanto aumentará la concentración de hidrogeniones y disminuye el
pH.

El cuerpo necesitará bicarbonato para que se una con los hidrogeniones, se forme
el acido carbonico y se degrade a CO2 y H2O