Mecanismos de lesión celular

Las vías bioquímicas de la lesión celular se organizan alrededor de principios generales:

Las respuestas a los Las consecuencias de La lesión celular se debe a perturbaciones en cualquiera de los
estímulos lesivos la lesión dependen cinco elementos celulares esenciales:

• Producción de ATP ( sobre todo a través de efectos

del tipo, del
sobre la respiración mitocondrial aeróbica).
dependen del estado y de la
tipo de lesión, adaptabilidad
de su duración y de la célula
de su gravedad. dañada • Integridad mitocondrial independiente de la
producción de ATP.

• Integridad de la membrana plasmática, (responsable de

la horneostasis osmótica e iónica.)

• Síntesis, plegamientos y degradación de las proteínas.

• Integridad del aparato genético.

 Disminución del trifosfato de
adenosina

Daño mitocondrial

Flujo de entrada de calcio intracelular y

Los mecanismos intracelulares de lesión pérdida de la homeostasis del calcio
celular se dividen en seis vías generales
principales. Acumulación de radicales libres
derivados del oxígeno (estrés oxidativo)

Defecto en la permeabilidad de las

membranas

Daño del ADN y las proteínas

 Disminución del trifosfato de adenosina

afectará mucho a son consecuencias

El ATP se genera a
las vías donde el de la lesión
través
ATP es importante isquémica y tóxica.

El ATP es muy
de la glucólisis La hipoxia llevará
importante

y de la fosforilación a un aumento de la glucólisis

En el transporte de
oxidativa en la anaeróbica con pérdida del
membrana
mitocondria glucógeno

mantenimiento de los gradientes aumento de la producción

iónicos ( en particular Na+, K+ y de ácido láctico y acidosis
Ca2+) y la síntesis de proteínas intracelular.
 Daño mitocondrial
da lugar a la formación de un La mitocondria
puede ser directo
canal de conductancia alta lesionada pierde
debido
(poro de transición de la citocromo c,
permeabilidad mitocondrial)

que puede
a la hipoxia o
o consecuencia desencadenar la
toxinas
que permite la apoptosis
salida de protones

de un aumento del
Ca2+ citosólico, disipa el potencial
electromotor que impulsa la
fosforilación oxidativa.

del estrés oxidativo

o del catabolismo
de los fosfolípidos.
Flujo de entrada de calcio intracelular y
pérdida de la homeostasis del calcio
• El calcio citosólico se mantienen en concentraciones bajas mediante un transporte
dependiente de la energía.

• La isquemia y las toxinas pueden provocar la entrada de Ca2+ a través de la membrana

plasmática y de la liberación de Ca2+ de la mitocondria y del retículo endoplásmico.
 El aumento citosólico de calcio
activa:

las fosfolipasas las proteasas las ATPasas las endonucleasas

que rompen las

que degradan los
proteínas de la que activan el que fragmentan la
fosfolípidos de la
membrana y el agotamiento del ATP cromatina
membrana
citoesqueleto
Acumulación de radicales libres derivados
del oxígeno ( estrés oxidativo)

Las principales formas son el

Los radicales libres son anión superóxido, el peróxido
moléculas inestables que son de hidrógeno, los iones
reactivos con otras moléculas. hidroxilo y el ion peroxinitrito.

Los radicales libres derivados

de oxígeno ( también llamados
especies reactivas del oxígeno
[ERO]) son los más frecuentes
en los sistemas biológicos.
La generación de radicales libres tiene lugar
mediante:
Procesos metabólicos • como la reducción del oxígeno en agua durante la respiración
normales
• la radiación ionizante (luz ultravioleta y rayos X)
Absorción de energía radiante • puede hidrolizar el agua en radicales libres hidroxilo(OH·) e hidrógeno (H·).

Producción por los leucocitos • durante la inflamación para esterilizar lugares de infección

Metabolismo enzimático • de sustancias químicas exógenas o fármacos (p. ej., paracetamol).

Los metales de transición • (p. ej., hierro y cobre) pueden catalizar la formación de radicales libres.

• puede actuar directamente como radical libre o convertirse en otras formas

El óxido nítrico (NO) muy reactivas.
 Sistemas que contribuyen a la inactivación de los
Afortunadamente
radicales libres:

Los sistemas
los radicales libres son Las concentraciones
enzimáticos de
intrínsecamente Los antioxidantes de metales de
eliminación de
inestables transición
radicales libres

bloquean la iniciación que pueden participar catabolizan el

y se descomponen de la formación de en la formación de peróxido de
espontáneamente. radicales libres o los radicales libres se hidrógeno y el anión
captan minimizan gracias a su superóxido
unión a proteínas de
depósito y transporte
entre ellos están las
vitaminas E y A, el
ácido ascórbico y el
glutatión. (p. ej., transferrina,
ferritina, lactoferrina y
ceruloplasmina).
 Defectos en la permeabilidad de las
membranas

El aumento de la la alteración
pueden dañarse por:
permeabilidad afecta lisosómica

la acción de toxinas, a la osmolaridad la actividad A nivel de la libera hidrolasas

elementos físicos y intracelular, enzimática; mitocondrial ácidas
químicos,
componentes líticos
del complemento y
perforinas
que pueden digerir
reduce la síntesis de
proteínas, ácidos
ATP y puede llevar a la
nucleicos, lípidos y
apoptosis
glucógeno.
por ERO, y activación
por el Ca2+ de las
fosfolipasas.
Daño del ADN y las proteínas

• Puede ser debida a ERO, radiación o fármacos

• El daño del ADN que supera la capacidad de reparación normal lleva a
la activación de la apoptosis.
• La transición desde la lesión reversible a la irreversible es difícil de
identificar.
• Dos fenómenos caracterizan siempre la irreversibilidad:
• Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial (no se genera ATP).
• Desarrollo de trastornos profundos en la función de la membrana.
 La salida hacia la sangre de enzimas o proteínas intracelulares a través
de la membrana plasmática

proporciona marcadores clínicos

importantes de la muerte celular:

El músculo cardíaco y el epitelio de la vía

los hepatocitos
contiene biliar

La enzima creatina
contienen contiene la fosfatasa
cinasa y la troponina
transaminasas alcalina
(proteína contráctil )

La lesión irreversible en estos tejidos se refleja, en un aumento de las

concentraciones circulantes de tales proteínas en la sangre.
Ejemplos de lesión y necrosis
celulares
 1. Lesión isquémica e hipóxica

son las formas más frecuentes de

La hipoxia la isquemia
lesión celular en medicina clínica.

es una reducción se debe a una

de la capacidad de reducción del flujo
transporte del de sangre.
oxígeno

también causa
La hipoxia lleva a claramente hipoxia
que no se genere
ATP en la
mitocondria (tiene
efectos reversibles) tiende a dañar a
los tejidos antes
que la hipoxia sola.
Efectos reversibles ocasionados por la
hipoxia
El fracaso del • hace que el sodio entre en la célula y que el potasio salga,
• hay aumento de la entrada de Ca2+,
transportador de • liberación de Ca2+ de los depósitos intracelulares.
membrana Na+/K+-ATPasa • ganancia de agua, edema celular y dilatación del RE.

• se agotan los depósitos de glucógeno,

Se altera el metabolismo • Se produce una acumulación de ácido láctico
energético celular. • y reducción del pH intracelular.

Disminuye la síntesis • debido al desprendimiento de los ribosomas del RE rugoso.

proteínica

Todos los cambios mencionados son reversibles si se restaura la oxigenación

Si persiste la isquemia, aparece la lesión
Depende del grado de depleción del ATP y de la disfunción de la
irreversible: membrana (membranas mitocondriales)

• induce un cambio en el poro de transición en la membrana mitocondrial;

• da lugar a una disminución del potencial de membrana y a la difusión de los
La depleción del ATP solutos
• libera citocromo c, (clave de la apoptosis)

• activa las fosfolipasas de la membrana, y conduce a una pérdida de

El aumento del calcio fosfolípidos
citosólico • activa proteasas intracelulares, lo que provoca la degradación de elementos
intermedios del citoesqueleto

Los ácidos grasos • se acumulan en las células isquémicas debido a la degradación de los
libres y los fosfolípidos
• estos son tóxicos directamente para las membranas.
lisofosfolípidos
2. Lesión por isquemia-reperfusión
dependiendo de la gravedad y
de la duración de la lesión
isquémica, las células pueden
Es la lesión adicional que se morir después de que se
produce al reanudar el flujo reanude el flujo de sangre, por
sanguíneo en un tejido. necrosis o apoptosis.

La restauración del flujo de sangre en los

tejidos isquémicos puede dar lugar a la
recuperación de las células dañadas de
forma reversible o bien puede no influir
en el resultado si se ha producido un
daño irreversible.
 Lesión por reperfusión

tiene relevancia clínica en: mecanismos:

el infarto de Estrés
miocardio oxidativo

sobrecarga de calcio
insuficiencia renal aguda
intracelular

accidente cerebrovascular. Inflamación

Activación del
complemento
 Mecanismos de la lesión por reperfusión

• El daño se produce durante la reoxigenación mediante la generación de ERO

Estrés oxidativo. en las células parenquimatosas y endoteliales, y en los leucocitos infiltrantes.

• Pueden verse afectados los mecanismos de defensa antioxidantes, lo que
favorece la acumulación de radicales.

Sobrecarga de • Es debida a daño de la membrana celular y lesión del retículo sarcoplásmico

calcio mediada por ERO.
• Favorece disminución de ATP.
intracelular.

Inflamación. • La lesión isquémica recluta células inflamatorias circulantes (citocinas )

• La inflamación causa una lesión adicional.

Activación del • por la unión de los anticuerpos, lo que provoca una lesión celular e
inflamación adicionales

complemento. • En los tejidos isquémicos hay anticuerpos de tipo (IgM); cuando se reanuda el
flujo de sangre.
 3. Lesión química
se produce por dos mecanismos generales:
Directo
al unirse a algunos componentes
moleculares críticos
(p. ej., el cloruro de mercurio se une a
los grupos sulfhídricos de las proteínas
de la membrana celular, lo que inhibe
el transporte dependiente de la ATPasa
y aumenta la permeabilidad).
Indirecto
mediante la conversión a metabolitos tóxicos y
reactivos.
Producen una lesión celular mediante la unión
directa a las proteínas y los lípidos de la membrana o,
mediante la formación de radicales libres reactivos.
Ejemplos: El tetracloruro de carbono y el
paracetamol