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ALTERACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO

Iones de calcio funcionan como segundos mensajeros en vías de señales
El calcio si se libera en el citoplasma en cantidades excesivas y provoca una lesión
celular.
- Calcio citosólico se mantiene en cantidades muy bajas 0.1 umol
- Y su mayor parte se encuentra en las mitocondrias y el RE
- Calcio extracelular es de 1.3 umol
La isquemia y ciertos tóxicos aumentan el Ca citosólico debido a la liberación de los
depósitos intracelulares y mayor entrada a través de la membrana plasmática, lo
que causan:
1. La acumulación de Ca en las mitocondrias provoca apertura del poro de
transición de permeabilidad mitocondrial causando el fracaso en la síntesis
de ATP.
2. También va activar varias enzimas perjudiciales para la célula.
- Fosfolipasas: Dañan la membrana
- Proteasas: Degradan las proteínas de la membrana y el citoesqueleto
- Endonucleasas: Fragmentan el ADN y la cromatina
- ATPasas: Aceleran el agotamiento del ATP
ESTRES DEL RETICULO ENDOPLASMATICO: RESPUESTA A LAS PROTEÍNAS
NO PLEGADAS
Mitocondrias que tienen un fracaso de sus funciones dependientes de energia
mueren por necrosis pero liberan enzimas que causan apoptosis en otras celulas.
Las proteínas mal plegadas van a morir por apoptosis al superar los mecanismos
adaptativos.
Las chaperonas controlan en el RE el plegamiento correcto de las proteínas
Los polipéptidos mal plegados son transportados al citoplasma donde se ubiquitina y
marcan para su proteolisis en los proteosomas.
Si se acumulan proteínas mal plegadas en el RE desencadenan una respuesta
frente a proteínas no plegadas, la cual activa vías de señales que aumentan la
producción de chaperonas En caso de no funcionar esta vía la célula activa las
caspasas e induce la apoptosis denominándose como Estrés del RE.
El mal plegamiento de las proteínas se puede dar por el envejecimiento, infecciones
víricas, mayor demanda de proteínas secretoras (insulina) responsables de varias
enfermedades neurodegenerativas.
- Plegadas podría aumentar la carga de proteínas mal plegadas ya que
requieren ATP para funcionar, privación de glucosa y oxígeno
(isquemia-hipoxia).
Ejemplos de enfermedades causadas por el mal plegamiento de proteínas:
1. Fibrosis quística: Pérdida del regulador de la conductancia transmembrana
de la FQ (CFTR)
2. Hipercolesterolemia familiar: Pérdida del receptor de LDL
3. Enf. de TAY-Sachs:Ausencia de la subunidad B de la hexosaminidasa lo cual
determina el depósito de gangliósidos GM2 en las neuronas
 4. Enf. Alzheimer: Plegamiento anómalo de los péptidos AB
HIPOXIA E ISQUEMIA
La isquemia es una causa frecuente de lesión celular como consecuencia de la
hipoxia inducida por la reducción del flujo sanguíneo.
- Hipoxia se mantiene el flujo sanguíneo y la producción de energía mediante
glucólisis anaerobia
- Isquemia cesa la generación aerobia de energía , se agotan los sustratos de
glucolisis
La isquemia causa daño celular y tisular más rápido y grave que la hipoxia.
MECANISMOS DE LA LESIÓN CELULAR ISQUÉMICA
Cuando disminuye:
1. tensión de oxígeno intracelular,
2. la fosforilación oxidativa
3. producción de ATP
La pérdida de ATP provoca al inicio una lesión celular reversible (tumefacción de la
célula y organelos) y luego muerte celular por necrosis.
Para afrontar el estrés hipóxico las células de los mamíferos inducen un factor de
transcripción llamado factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), el cual promueve la
formación de vasos nuevos, estimula las vías de supervivencia celular y aumenta la
glucólisis.
La estrategia en la lesión isquémica del encéfalo y la médula espinal es la inducción
de la hipotermia transitoria a 33 C. Disminuyendo así las demandas de las células,
tumefacción celular, formación de radicales libres e inhiben la respuesta
inflamatoria.
LESIÓN POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN
El restablecimiento del flujo sanguíneo hacia los tejidos isquémicos puede promover
la recuperación de las células si su lesión es reversible. Pero también puede causar
la muerte celular.
La lesión por isquemia-reperfusión puede provocar que los tejidos reperfundidos
sufran pérdida de las células viables además de las células dañadas por la
isquemia.(Contribuye al daño tisular en el infarto de miocardio y cerebral luego de
consumir un tratamiento que restablezca el flujo sanguíneo)
Los mecanismos dañinos que promueven la lesión repercusión son:
1. Estrés oxidativo: La reoxigenación por la mayor generación de especies
reactivas de oxígeno y nitrógeno, los cuales son radicales libres producidos
en el tejido reperfundido debido a la reducción incompleta de oxígeno en los
leucocitos y en las células endoteliales y parenquimatosas dañadas.
2. Sobrecarga de calcio intracelular: Comienza en la isquemia aguda, lo cual
empeora durante la reperfusión debido a la entrada de calcio luego del daño
de las membranas celulares y la lesión del retículo sarcoplasmático mediada
por ERO. La sobrecarga de calcio favorece a la apertura del poro de
transición de la permeabilidad mitocondrial con la disminución de ATP.
3. Inflamación: La lesion isquemica se asocia a inflamacion como senales de
peligro liberadas de celulas muertas
 - Células inmunitarias resistentes liberan citocinas
- Células endoteliales y parenquimatosas hepáticas producen una
mayor expresion de moleculas de adhesion
- Todas ellas reclutan los neutrófilos circulantes hacia los tejidos
reperfundidos.
- La inflamación causa más lesion tisular.
4. Activación del Sistema del Complemento: Algunos IgM suelen depositarse
en los tejidos isquemicos, y cuando se reanuda el flujo sanguineo, las
proteinas del complemento se unen a los anticuerpos depositados, se activan
y agravan la lesion celular y la inflamación.
LESIÓN QUÍMICA (TÓXICA).
El hígado es un órgano fundamental de toxicidad de fármacos.
Muchos fármacos se metabolizan en el hígado por lo que una lesión hepática puede
ser el motivo de poner fin al uso terapéutico.
Las vías por las cuales ocasionan una lesión química son:
1. Toxicidad directa:Sustancias químicas dañan a las células directamente al
combinarse con componentes celulares críticos.
Ejemplo: Intoxicación por cloruro de mercurio, el mercurio se une a los
grupos de sulfhidrilo de proteínas de la membrana celular, causando mayor
permeabilidad de la membrana e inhibición de transporte de los iones.
Afectando a las células del tubo digestivo y el riñón.
El cianuro envenena al citocromo oxidasa mitocondrial y asi inhibe la
fosforilación oxidativa.
2. Conversión en metabolitos tóxicos:La mayoría de las sustancias no son
biológicamente activas, sino que tienen que convertirse.
- Esta modificación suele producirse por las oxidasas de función mixta
del citocromo P-450 en el retículo liso del hígado.
Los metabolitos tóxicos causan daño en:
- Membrana
- Lesión celular por la formación de radicales libres.
- Peroxidación de los lípidos
Ejemplo: EL tetracloruro de carbono (CCL4) es convertido por el citocromo
P-450 en el radical libre CCl3 altamente reactivo que causa peroxidación de
los lipidos y dana muchas estructuras celulares.
ENVEJECIMIENTO CELULAR
El envejecimiento es el deterioro progresivo en la función y la viabilidad
celular causado por anomalías genéticas y la acumulación de daño celular y
molecular debido a los efectos de exposición a influencias exógenas.
El envejecimiento influye en un número limitado de genes.
En el envejecimiento participan varios mecanismos:
1. Daño del ADN: Factores exogenos y endogenos como las ERO,
amenazan la integridad del ADN nuclear y mitocondrial.
La mayor parte del daño es reparado pero alguna parte persiste y se
acumula a medida que las células envejecen. Por lo que
 probablemente esta acumulación sea la causa de las enfermedades
en la vejez.
- Sindrome de Werner: Envejecimiento prematuro debido a la
afección en un ADN helicasa, proteína implicada en la
replicación y reparación del ADN causando la acumulación
rápida de daño cromosómicos.
- Sindrome de Bloom y la ataxia telangiectasia: Envejecimiento
acelaredao
2. Senectud celular: Todas las células tienen un capacidad limitada de
replicación después quedan detenidas en un estado terminal sin
división conocido como senectud celular. El envejecimiento se asocia a
una senectud replicativa progresiva de las células. La cual contiene 2
mecanismos:
- Acortamiento de los telómeros: Desarrollo prematuro de
enfermedades como Fibrosis pulmonar y anemia aplásica
- Activación de genes supresores de tumores: Codificadas por el
locus CDKN2A codifica la proteína p16 o INK4a, la cual
protege a la célula de señal mitógenas y las empuja hacia una
senectud celular.
Homeostasis defectuosa de proteínas: Las proteínas mal plegadas son eliminadas
por el sistema de autofagia y sistema ubicuitina-proteosoma.
Desregulación de la detección de nutrientes: Existen 2 circuitos neuro hormonales
que regulan el metabolismo:
1. Vía de señales de la insulina y el factor de crecimiento 1 similar a la insulina
(IGF-1): IGF-1 imita la señalización intracelular de la insulina, promueve el
crecimiento y la diferenciación celular, y así informa de la disponibilidad de
glucosa, tiene 2 cinasas:
- AKT
- mTOR inhibido por la rapamicina
2. Surtuinas: Promueven la expresión de varios genes cuyos productos
aumentan la longevidad
- Reduce la apoptosis
- Contrarrestan los efectos nocivos de los radicales libres de oxígeno
- aumentan la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa.
La surtuina 6:
- Contribuye a las adaptaciones metabólicas de la restricción calórica
- Promueve la integridad genómica

La restricción metabólica puede aumentar la longevidad , reduciendo el IGF-1

y aumentando las sirtuinas.
La homeostasis defectuosa de las proteínas es debido a una alteración de las
chaperonas y los proteosomas.

El envejecimiento celular se debe:

 - Acumulacion de dano celular por los radicales libres
- menor capacidad de dividirse*senectud replicativa
- capacidad reducida de reparar el ADN danado
- Homeostasis defectuosa d proteínas

INFLAMACIÓN
Es una respuesta protectora, entre los mediadores de defensa estan:
- Leucocitos fagociticos
- Anticuerpos
- Proteínas del complemento

Reaccion inflamatoria tipica:

1. Reconocimiento: Agente nocivo que es el estímulo inicial de la inflamación,
las células centinela residentes en los tejidos, fagocitos.
2. Reclutamiento: De leucocitos (neutrófilos, monocitos, linfocitos) y proteínas
plasmáticas (complemento) conducidos al foco de invasión microbiana.
3. Eliminación: Del estimulo nocivo depende de las celulas fagociticas
4. Regulacion: de la respuesta para la terminacion de la reaccion
5. Reparacion: se cura el tejido danado (cicatrizacion)
Propiedades fundamentales de la inflamacion:
1. Componentes de la respuesta inflamatoria:
- Vasos sanguineos
- Leucocitos
2. Consecuencias nocivas de la inflamacion: (asesino silencioso)
Las reacciones inflamatorias son subyacentes a enfermedades cronicas:
- Artritis reumatoide (linfocitios-macrofagos)
- Ateroesclerosis (macrofagos-linfocitos)
- Fibrosis pulmonar (macrofagos - fibroblastos)
- Hipersensibilidad
- Diabetes tipo 2
3. Inflamacion local y sistemica:
Cuando es una infeccion bacteriana la inflamacion va ser sistemica es decir
sepsis (sindrome de respuesta inflamatoria sistemica)
4. Mediadores de la inflamacion:
- Microbios
- Celulas necroticas
- Hipoxia
5. Inflamacion aguda y cronica:
- Inflamacion aguda es una respuesta rapida que parece en minutos o
horas y su duracion es corta.
 Elimina agentes que son fáciles de fagocitar como bacterias, hongos y
células muertas.
Se caracteriza por exudado de líquido y proteínas plasmáticas
(edema) y por migración de los leucocitos (neutrofilos)
- Inflamación crónica: Es una respuesta frente a agentes difíciles de eliminar
como bacterias (bacilos tuberculosos), virus y hongos, autoantígenos y
antígenos ambientales.
Su duración es más duradera y se asocia a un mayor grado de destrucción y
cicatrización tisular (fibrosis) - ulceras pepticas

Causas de inflamacion:
1. Infecciones: pueden ir desde una inflamacion aguda leve hasta una infeccion
sitemica grave
2. Necrosis tisular: induce inflamación, ademas las celulas pueden morir por
isquemia, traumatismo o agresion fisica o quimica.
3. Cuerpos extranos:
- Sustancias endogenas
Cristales de urato en la gota
Cristales de colesterol en ateroesclerosis
Lipidos en el sindrome metabolico asociado a obesidad.
4. Reacciones inmunitarias:(hipersensibilidad)
La inflamación es provocada por citocinas producidas por los linfocitos T
La respuesta inmunitaria lesivas pueden dirigirse de forma anómala contra
los autoantígenos dando lugar a enfermedades autoinmunitarias
Los estímulos generadores de respuesta inflamatoria (autoantigenos,
antigenos ambientales) no pueden eliminarse por lo que tienen a ser
persistentes y dificiles de curar.
Reconocimiento de microbios y celulas dañadas:
1. Receptores microbianos de las células: en su membrana plasmatica
Estos receptores se expresan en células epiteliales, dendríticas, macrófagos
y leucocitos. De igual manera provocan la produccion de moleculas de
adhesion de celulas endoteliales, citocina y otros mediadores.
- Endosomas para los microbios ingeridos
- Citosol para microbios intracelulares
- Receptores de tipo Toll (TLR)
2. Sensores de lesion celular:
FAGOCITOSIS Y ELIMINACIÓN DEL AGENTE CAUSAL
Los principales fagociticos son:
1. Neutrófilos (inflamación aguda)
2. Macrofagos (inflamacion cronica)
El reconocimiento de los microbios o células muertes induce a la activación
leucocitaria, la cual se registra mediante vías de señalización como son:
- Aumento de Ca citosólico
- Activación de enzimas (proteína cinasa C y la fosfolipasa A2)
Pero las respuestas más importantes para la destrucción de los microbios y otros
agentes son la fagocitosis y la muerte intracelular.
FAGOCITOSIS
1. Reconocimiento y fijación de la partícula que va ser ingerida por los
leucocitos, los microbios se unen a los receptores de fagocitosis
2. Atrapamiento para la formación de un fagosoma mediante la membrana del
fagocitico
- Luego se da la fusión del fagosoma con el lisosoma y se forma el
fagolisosoma
3. Destrucción del microbio por las enzimas lisosómicas en el fagolisosoma, y
degradación del material ingerido
Receptores fagosomicos:
Permiten que los fagocitos se fijen a los microbios y los ingieran
- Receptores de manosa: (macrofagos)
Es una lectina que se une a los residuos terminales de la manosa y fucosa de
glucoproteínas y glucolípidos. Se hallan en las paredes celulares microbianas
(microbios). Así reconoce a los microbios y no a las células huésped.
- Receptores depuradores: (macrofagos)
Se fijan y median la endocitosis de partículas de lipoproteínas de baja
intensidad (LDL) oxidasas o acetiladas
- Integrinas:(macrofagos) (MAC-1:CD11b/CD18)
Se unen a los microbios para fagocitarlos
- Opsoninas: Dan una mayor sensibilidad
La principal son los anticuerpos de inmunoglobulina G (Ig G), producto de la
degradación de C3b del complemento
Y ciertas lectinas plasmáticas ( la lectina de unión a manosa y las colectinas)

El proceso de la fagocitosis es complejo y conlleva la integración de numerosas

señales iniciadas por receptores , que inducen la remodelación de la membrana y
cambios citoesqueleto.
La fagocitosis depende de la polimerización de los filamentos de actina.
- Por eso las señales de la fagocitosis sean en buena parte las mismas de la
quimiotaxia
Destrucción intracelular de microbios y residuos:
Puede ser causada por:
 1. Especies reactivas de oxígeno o intermediarios reactivos de oxígeno
(ERO):
Las ERO se producen por la activación NADPH oxidasa(fagocito oxidasa)
que oxida a las NADPH (forma reducida del fosfato de dinucleótido de
nicotinamida y adenina), y en proceso se reduce el oxígeno en un anión
superóxido (O2).
En los neutrófilos esta reacción oxidasa es llamada estallido respiratorio u
oxidativo.
El anión superóxido (O2) se convierte en peróxido de hidrógeno (H2O2) pero
este (H2O2) no ataca eficazmente a los microbios por sí mismo.
En los neutrófilos: reacción H2O2-MPO-haluro
- Los gránulos de azurófilos contienen enzimas mieloperoxidasa (MPO)
que en presencia de haluros como el Cl-, convierte el peróxido de
hidrógeno en hipoclorito (HOCl)
- El peróxido de hidrógeno (H2O2) también es convertido en radical
hidroxilo (OH)
- El hipoclorito va eliminar a los microbios mediante halogenación o
oxidacion de proteinas y lipidos
- El plasma, los líquidos tisulares y las células huésped poseen
mecanismos antioxidantes para las células sanas, los cuales son:
1. Enzima superóxido dismutasa
2. Enzima catalasa (H2O2)
3. Glutation peroxidasa (H2O2)
4. Ceruloplasmina (cobre)
5. Fracción libre de hierro de la transferrina plasmática
Enfermedad granulomatosa crónica (EGC): Se da por una deficiencia hereditaria de
los componentes de la fagocito oxidasa provocando la enfermedad por
inmunodeficiencia.

2. Especies reactivas de nitrógenos (derivadas del óxido nítrico NO):

El NO (óxido nítrico) es un gas soluble producido a partir de la arginina por la
acción del óxido nítrico sintasa (ONS), el cual consta de tres clases:
1. óxido nítrico endotelial (eONS)
2. óxido nítrico neuronal (nONS)
3. óxido nítrico inducible (iONS): es inducido cuando los macrofagos son
activados por la citocinas o productos microbianos.
El óxido nítrico (NO) reacciona con el superóxido (O2) y genera el radical
libre altamente reactivo peroxinitrito ONOO-, los cuales atacan y dañan a los
lípidos, proteínas y ácidos nucleicos de los microbios.
Los NO actúan para mantener el tono muscular y como neurotransmisor.

3. Enzimas lisosómicas y otras proteínas de los lisosomas:

Los neutrofilos y los macrofagos contienen granulos de lisosomas:
- Neutrófilos: Presentan dos tipos de gránulos de lisosomas
 1. Gránulos menores específicos (secundarios):
- Lisozima
- gelatinasa
- lactoferrina
- activador del plasminógeno
- histaminasa
- fosfatasa alcalina
2. Gránulos mayores azurófilos (primarios)
- Enzimas mieloperoxidasa MPO
- proteínas bactericidas (lisozima, defensina)
- hidrolasas ácidas
- proteasa neutras (elastasa, catepsina G, colagenasa
inespecífica, proteinasa 3)

Trampas extracelulares de neutrófilos:

Son redes fibrilares extracelulares que concentran sustancias antimicrobianas en
sitios de infección y atrapan a los microbios ayudando a prevenir su diseminación.
Las trampas extracelulares consisten en un entramado viscoso de cromatina nuclear
que se fija y concentra proteínas granulares (péptidos - enzimas microbianas)
Para la rotura de la envoltura y la liberación de la cromatina.
La cromatina junto con las histonas y el ADN en los TEN pueden ser fuente de
antígenos nucleares en enfermedades autoinmunitarias sistémicas (lupus)(en las
que las personas reaccionan ante su propio adn y sus nucleoproteínas).
Mediadores de la inflamación:
Son sustancias que inician y regulan las reacciones inflamatorias.
1. Las aminas vasoactivas
- Productos lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos)
- Citocinas (quimiocinas)
- Productos de la activación del complemento
- Histamina
2. Mediadores secretados por las celulas: (granulos intracelulares)
- Histamina (mastocitos, basófilos, plaquetas)
- Prostaglandinas
- Leucotrienos
- Citocinas
3. Mediadores inflamatorios secretados por las proteinas o centinelas
(macrofagos, celulas dendriticas, mastocitos):
4. Mediadores secretados por el plasma:
- Proteínas del complemento (hígado)