MUTACIONES

MUTACIONES
 MUTACIONES
Son cambios en la información hereditaria como
consecuencia de alteraciones en el material genético: ADN
(genes, cromosomas).
Las mutaciones son fuente de diversidad en el material
genético, lo que hace posible el proceso de la herencia.
Han aportado importantes pistas para el conocimiento del
material genético en sí.

Las mutaciones son de importancia fundamental en la

evolución de los seres vivos.
Las mutaciones se pueden
presentar:
• En cualquier nivel de la
expresión génica.
•En cualquier momento de la
regulación de la expresión.
• En cualquier nivel de
compactación del ADN.
•En cualquier lugar de la
molécula de ADN.
Concepto de mutación
 Agentes Mutágenos
Son aquellos agentes capaces de inducir mutaciones;
funcionan ya sea dañando directamente al ADN o
aumentando la frecuencia a la cual la Polimerasa comete
errores.

Tipos de Agentes Mutágenos:

 
Físicos: temperatura, radiación, etc.

análogos de base
Químicos: agentes que reaccionan con ADN
agentes intercalantes

Biológicos: virus, etc.

 Definición de los agentes
mutagénicos
Físicos: Los que se encuentran en el ambiente sin volverse parte del
él. El número de mutaciones producidas es proporcional a la dosis
recibida. Ejemplo: radiaciones ionizantes; radiaciones no ionizantes;
temperatura.
 
Químicos:
Los que al encontrarse en el ambiente, se vuelven parte
integral del mismo, alterándolo; pueden alterar rápidamente la estructura
genética de los organismos; son los más abundantes y más frecuentes
de encontrar; Ejemplos: fármacos, drogas, químicos diversos (ácido
nitroso, formaldehido, asbesto, gas mostaza, proflavina, naranja de
acridina, hidroxilamina, cafeína, etc.)
 
Biológicos :
Son aquellos organismos vivos que al estar en contacto
con el genoma de seres humanos causan mutaciones en él; suelen ser
organismos de tamaño muy minúsculo como bacterias, virus, y hongos.
CLASIFICACION DE LAS
MUTACIONES
 A. Mutaciones espontaneas
Son las menos numerosas, se producen por un error en la
replicación o por errores de movimiento y comportamiento
de los cromosomas durante la división celular

A1. Errores de replicación:

 Cambios Tautoméricos
 Tambaleo
 Deslizamiento de la hebra de ADN

• A2. Cambios químicos espontáneos:

 Depurinación
 Desaminación
Tautómeros
Rare forms

 Isómeros que se
diferencian en las
posiciones de sus átomos
y en los puentes que se
forman entre ellos.
Las formas ceto y amino
son las que se encuentran
normalmente en el ADN
mientras que las formas
imino o enol son menos
frecuentes.

Cetónica Enólica
Tambaleo por flexibilidad en la estructura
de ADN

Mutación de transición de A-T a C-G como

consecuencia de tambaleo en Timina
Deslizamiento de hebras
Puede producirse un deslizamiento de las cadenas,
cuando una cadena nucleotídica forma un bucle
pequeño.
A.2 Cambios químicos espontáneos
 El efecto más importante de estos
cambios es la alteración de la
especificidad de emparejamiento
de estas dos bases durante la
replicación del DNA.

 La desaminación se puede
producir de manera espontánea o
como resultado de un tratamiento
con un mutágeno químico como
el ácido nitroso (HNO2).

 Mutación por transición

Despurinación
implica la pérdida de una base purínica de un
nucleótido en una molécula helicoidal de doble
cadena de DNA.
Los sitios apurinicos no pueden especificar su base
complementaria durante replicación
 B. Mutaciones inducidas
La mayoría provocadas por agentes mutagénicos

Factores Químicos Factores Físicos

 Análogos de base (Radiación):
 Agentes modificadores de  Radiación ionizante
base (Alquilantes, (rayos X y gamma)
deaminación,  Rayos UV
Hydroxilamina)  Temperatura
 Reacciones oxidativas
 Agentes intercalantes Factores Biológicos
 Bacterias
 Virus
 B.1 Factores químicos
Análogos de bases
 sustancias químicas con estructuras similares a las de
alguna de las 4 bases estándar del ADN sustituyéndolas y
provocando transiciones.
La ADN polimerasa no distingue.

 5BromoUracilo: análogo de timina, misma estructura

pero con bromo en el C 5´ en lugar del grupo metilo. 5BU
se aparea con adenina y con Guanina (si se encuentra en
forma enol).
 2AminoPurina: análogo de adenina. Se aparea con timina
y con citosina (si se encuentra en forma protonada).
Agentes modificadores de base
Añaden grupos etilo y metilo a las bases nitrogenadas
alterando la replicación del ADN

Agentes aquilantes:
ceden grupos alquilo como CH3 o CH3-CH2 a grupos amino
o ceto de los nucleótidos.Gas mostaza utilizado en WWI
 EMS: (etilmetansulfonato): agrega un grupo etilo a la
guanina produciendo 6 etilguanina, luego se aparea con la
timina.
También agrega un grupo etilo a la timina produciendo 4
etiltimina, luego se aparea con guanina.
Desaminaciones:
Provocan la incorporación de bases erróneas en la
replicación del ADN
 HNO2 (acido nitroso): desamina a la citosina y crea
un uracilo, el cual se aparea con citosina y da lugar a
una transición.
• transforma la adenina en hipoxantinina, la cual se
aparea con citosina = transición.
• desamina la guanina y produce la xantina que se
aparea con citosina y timina.
Agentes intercalantes: 
Se intercalan entre las bases de una cadena dando origen
a inserciones o deleciones de un solo par de bases.
Algunos agentes intercalantes son: la proflavina, la
naranja de acridina, el bromuro de etidio y la dioxina
 B.2 Factores físicos
Aunque el incremento rápido e intenso de la temperatura puede
provocar mutaciones, los agentes físicos mutagénicos por
excelencia son las radiaciones.
 Radiaciones ionizantes:
alteran las estructuras de las bases y rompen las uniones
fosfodiéster del ADN produciendo roturas de la doble cadena
de ADN (ejem: gamma y la alfa)
Radiaciones no ionizantes:
Son, las radiaciones ultravioleta (UV). Los productos
más importantes son dímeros (timina-timina; timina-
citosina; citosina-citosina) que se forman entre
pirimidinas adyacentes, lo que incrementa
enormemente la probabilidad de que durante la
replicación del ADN se inserte un nucleótido incorrecto.
B.3 Factores biológicos
Algunos agentes biológicos aumentan la frecuencia de
la mutación génica, Destacan entre ellos ciertos virus
que pueden producir cambios en la expresión de
algunos genes (por ejemplo: los retrovirus, los
adenovirus o el virus de la hepatitis B humana) y
algunas bacterias.
CLASIFICACION DE LAS
MUTACIONES
CLASIFICACION DE LAS
MUTACIONES
A. Mutaciones en células germinales
 Mutaciones en células germinales

Su importancia depende de la función afectada:

Esencial (aborto)

No esencial e importante (enfermedad)

Indetectables

Beneficiosas

Tasa: 10-6 mutaciones por locus y división celular: Por

espermatozoide aparecen unas 100 mutaciones (una

cada 33 Mb)
 B. Mutación en células
somáticas
Solo se transmiten a células hijas en la mitosis y no a todo

el organismo
Pueden afectar a cualquier cromosoma en cualquier parte

del organismo
Pueden ocurrir en el desarrollo del individuo o en su fase

madura
Nunca son heredables
 Mutación en células somáticas
Son mayoritarias

Tasa de 10-10 por pb y división celular; pero se incrementa

por exposición a mutágenos, la edad y alteración de

mecanismos de reparación del ADN
MOSAICO: se define como la presencia de dos o más

poblaciones celulares con diferente composición genética

en el mismo organismo. Este fenómeno se debe a la
aparición de errores en el ADN durante las múltiples
divisiones mitóticas que tienen lugar durante el desarrollo.
 Mosaico

Cigoto Cigoto
Clasificación de mutaciones
(1
(1
))
CLASIFICACION DE LAS
MUTACIONES
 A. MUTACIONES
CROMOSÓMICAS Y
GENOMICAS
Alteración genética de gran escala que afecta la estructura
cromosómica o el número de los cromosomas.
Estas mutaciones pueden agruparse en tres categorías
básicas: 
 Reordenamiento cromosómico
 Aneuploidías
 Poliploidías.
MUTACIONES MOLECULARES:
MUTACIONES PUNTUALES
 B. Mutaciones Puntuales
Lesión del ADN relativamente pequeña que afecta un
único gen.
 Transiciones:
son cambios de una
purina por otra
purina o de una
pirimidina por otra
pirimidina

 Transversiones:.
s  on cambios de una
purina por una
pirimidina o
viceversa.
 Mutaciones que cambian el
marco de lectura
La inserción o deleción de nucleótidos cambia la

forma como se leen los tripletes alterando la secuencia

de la proteína
Las deleciones o inserciones deben ser en número no

múltiplo de 3
Se produce a partir de la mutación hasta el extremo C

terminal
Las Mutaciones Moleculares se pueden
clasificar:

por
Efecto sobre la secuencia

… de la proteína sintetizada
 Mutaciones silenciosas

Sinónimas o neutrales, asintomáticas o con sentido

Muy numerosas (23-25% de todas las mutaciones en

ADN codificante)
No se altera la secuencia del producto proteico.

Debida a la redundancia del código

Normalmente afecta la 3a base de un codón

Pasan inadvertidas

No confieren ventaja ni desventaja

 Mutaciones de Sentido Erróneo
(Missense)
Se afecta la secuencia proteica

Pueden ser cambios beneficiosos o perjudiciales

Mutaciones que alteran el sentido

Cuando el cambio produce un nuevo triplete que

codifica un aa diferente
La mayoría de mutaciones en regiones codificantes

(73%) son de este tipo

Mutaciones de sentido erróneo
 Mutaciones Sin Sentido (Nonsense):
con terminación prematura de la proteína

No afectan la secuencia de aa, pero la sustitución,

inserción o deleción de uno o varios nucleótidos hace

aparecer un codón de terminación (UAA, UAG, UGA)
Se produce la terminación prematura del ARNm y una

proteína acortada
Mutaciones sin sentido

Son poco frecuentes

Con efecto fenotípico

Las mutaciones pueden corregirse mediante
las enzimas:

 Endonucleasas: Que cortan el

ADN.

 Exonucleasas: Que elimina el

nucleótido mutado.

 ADN Polimerasa: Que agrega el

nucleótido correcto.

 Ligasa: Que sella el hueco.

Características de los diferentes tipos de mutaciones
 PREGUNTAS??
Mutación puntual

Inserción
ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN
DE TRINUCLEÓTIDOS
tcc
Trastorno de Repetición de
Trinucleótidos”
ENFERMEDAD Y EXPANSIONES DE TRINUCLEÓTIDOS
 Número de
Número de
Secuencia Repeticio Tipo Inciden
Enfermedad Cuadro Clínico Repetida nes
Repeticiones
Herencia cia
Normales Anormales
Pérdida de control
motor, movimientos
Corea de involuntarios (corea), 1/
demencia, alteraciones CAG 11 – 35 37 – 120 AD 10,000
Huntington psiquiátricas, desorden (Autosoma
dominante)
afectivo.
Presenta fenómeno de
anticipación.
Fenómeno de anticipación
Los síntomas se manifiestan de forma más precoz en
generaciones sucesivas. La edad de presentación es
significativamente mas baja en descendencia que en
progenitores

La anticipación (clínica) es secundaria a la

amplificación ocurrida en meiosis. Los hijos tienen
mayor numero de repeticiones y presentan fenotipos
más graves
Corea de Huntington (HD)

Causada por un defecto genético en

el gen HTT localizado en el cromosoma 4p16.2

El gen HTT tiene las instrucciones para producir

la proteína huntingtina. No se sabe la función exacta
de esta proteína, pero parece ser importante para
las células nerviosas (neuronas) del cerebro. 
• Normalmente, una sección de CAG se repite de 11 a
35 veces en la región codificadora
• En personas con la enfermedad de Huntington, se
repite de 37 a 120 veces.
• Las personas que tienen 36 a 39 repeticiones de CAG
(tamaño intermedio) pueden o no llegar a tener la
enfermedad de Huntington, mientras que las personas
con 40 o más repeticiones casi siempre desarrollan la
enfermedad.
• El número aumentado de repeticiones CAG resulta en
una versión demasiado grande de la proteína
huntingtina que se quiebra en varios pedazos que se
acumulan y son tóxicos para las neuronas, lo que
provoca las señales y síntomas de la enfermedad.
 Herencia

Cuando una persona con la

enfermedad de HD tiene
hijos, hay una probabilidad de
50% (1 en 2) con cada
embarazo de que su hijo o
hija herede la  mutación y
desarrolle la enfermedad. 
• Frecuencia: de 4 a 8 cada 100.000.
C
• Primer caso de un gen mendeliano que se cartografió O
mediante análisis de ligamiento con RFLPs (polimorfismos de R
longitud en fragmentos de restricción). E
A
• Edad de inicio: después de la etapa reproductiva.
D
E
las personas que poseen el
Porcentaje de afectados por
la enfermedad entre todas

H
U
N
T
I
N
G
T
O
N
gen.

Edad en años
C C
O O
R R
E E
A A

D D
E E

H Demencia progresiva, movimientos bruscos, breves, rápidos H

y desordenados, que afectan a uno o varios segmentos del
U U
cuerpo sin ritmo ni propagación determinada.
N N
T T
I I
N N
G G
T T
O O
N Ganglios basales del cerebro humano. El cerebro de las N
personas afectadas muestra unas aberturas mayores
debido a la muerte neuronal.
 Número de
Número de
Secuencia Repeticio Tipo Inciden
Enfermedad Cuadro Clínico Repetida nes
Repeticiones
Herencia cia
Normales Anormales
Retraso mental
profundo, facies típicas
(rostro alargado, 1/
Síndrome mandíbula prominente, CGG 6 – 60 Más de RX 50,000
dismorfias) laxitud 230 (Recesiva
de X-Frágil ligamentosa, pectum ligada a X)
excavatum,
macroorquidismo.
Presenta fenómeno de
anticipación.
 Estado No. Repeticiones CGG Desarrollo FXS Descendencia con
en FMR1 FXS
Normal 6-60 No No
Premutacion 60-100 No. En cada embarazo, las
Sin embargo pueden tener mujeres tienen una
otro trastorno asociado con probabilidad del 50% de
el cromosoma X frágil transmitir una
(Insuficiencia Ovarica premutación o una
Primaria (FXPOI) y el mutación completa a sus
Sindrome de Temblor y hijos (mujeres o
Ataxia (FXTAS) varones).

Los hombres tendrán

hijas con premutación,
pero no afectará a los
hijos varones.

Mutación >200 Si En cada embarazo, las

completa mujeres tienen una
probabilidad del 50% de
transmitir el trastorno a
sus hijos (mujeres o
varones).
 SÍNDROME X FRÁGIL(FXS)
•Forma heredable más frecuente de retraso
mental moderado.

•“Sitio Frágil” la cromatina no se condensa

durante la mitosis, en el cromosoma X, en la
región Xq27.3 del brazo largo del cromosoma.
Por ser una enfermedad de herencia recesiva ligadas al
cromosoma X se expresa característicamente de manera
fenotípica en todos los individuos de sexo masculino que la
reciben, y solamente en los de sexo femenino que son
homocigotos para la mutación.

La frecuencia en varones es 1/1250.

La frecuencia en mujeres es 1/2500.
•En varones con la mutación se observa en más del 40% de las
células en división.
•Las mujeres portadoras no muestran el sitio frágil, y aquellas
que la muestran el porcentaje de células en las que se observa es
menor.
•Un varón típico afectado padece retraso mental.
•Las mujeres heterocigóticas tienen una probabilidad del 33%
de padecer la enfermedad.
• El FXS es provocado por
un cambio en el gen 1 de
Retraso Mental del
cromosoma X Frágil
(FMR1) que produce la
Proteína de Retraso
Mental del cromosoma X
Frágil (FMRP), necesaria
para el desarrollo normal
del cerebro.

• En la mayoría de las
personas, la cantidad de
repeticiones es pequeña, lo
cual es normal. Si la
cantidad de repeticiones es
demasiado grande el gen
se desactiva y no se
Macroorquidismo
 PREGUNTAS??
Mutación puntual

Inserción
 Errores congénitos
del metabolismo
Archibald Garrod

Los procesos metabólicos pueden Bioquímico

estudiarse desde dos puntos de vista
Genético
• Mecanismos:
 Ausenciaproducto final (Albinismo) NO SE FORMA MELANINA
 Acumulación producto previo (Esfingolipidosis) almacenamiento anormal de una
sustancia llamada esfingolípido Ejemplos de enfermedades en este grupo incluyen la gangliosidosis/DAÑO
CELULAR, TEJIDOS…

 Derivación de los productos hacia una vía alterna(PKU)

 Ruptura de un mecanismo regulador (Hipercolesterolemia familiar) Es
causado por un defecto en el cromosoma 19. El defecto hace que el cuerpo sea incapaz de eliminar la
lipoproteína de baja densidad (colesterol LDL o malo) de la sangre. Esto provoca un nivel alto de colesterol LDL
en la sangre .
 • Catálogo McKusick http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Esta base de datos se inició en los 1960s por el Dr. Victor A. McKusick y
sus colegas de la Johns Hopkins, como un catálogo de desórdenes
mendelianos (MIM) 12 ediciones publicadas entre 1966 y1998.

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man ® ) es la versión on line del

Catálogo de McKusick. Es un compendio de los genes humanos y
genotipos. Contiene información de todos los desórdenes mendelianos
conocidos y sobre 12,000 genes. Se enfoca en la relación entre fenotipo y
genotipo. Se actualiza diariamente Las entradas contienen copiosos
enlaces a otros desórdenes genéticos.

OMIM,se creó en 1985 por la Biblioteca Nacional de Medicina y la

Biblioteca Médica William H. Welch de Johns Hopkins.

1987 -accesible en internet

1995, OMIM se desarrolló para la World Wide Web por el Instituto Nacional
de información en Biotecnología (NCBI)

OMIM es editado y autoriado por el instituto de medicina genética de la Escuela de Medicina de la Universidad
de Johns Hopkins bajo la direccion de Dr. Ada Hamosh

http://profiles.nlm.nih.gov/JQ/Views/Exhibit/other/visuals.html
DESORDENES METABOLICOS
MAS COMUNES

William Bateson
Archibald Garrod
 Tamiz Metabólico Neonatal:
Las pruebas de tamiz neonatal sirven para detectar a
recién nacidos portadores de alguna patología endocrina,
infecciosa o errores del metabolismo, antes de que la
enfermedad se manifieste y para prevenir, de ser posible,
alguna discapacidad física, mental o la muerte.
Para que la efectividad del tamiz neonatal sea máxima
en la prevención de enfermedades, debe ser realizado
durante las primeras dos semanas de vida del neonato
(preferentemente entre cuatro y siete días de vida
extrauterina); pero si esto no es posible, es todavía útil
hasta los dos o tres meses de edad.
Estos estudios hacen posible el diagnóstico precoz de
manifestaciones graves como:
 retardo mental (fenilcetonuria e hipotiroidismo congénito)
 síndromes colestásicos (galactosemia)
 problemas pulmonares y digestivos (fibrosis quística)
 inmunodeficiencias (defectos de la adenosina deaminasa o de la
biotinidasa)
 crisis agudas en las primeras semanas o meses de vida (variedad
“perdedor de sal” de la hiperplasia suprarrenal congénita)
 cuadros sépticos o síndrome de Reye (enfermedad de orina de
jarabe de arce o “maple”)
 trastornos del ciclo de la urea (cadenas propiónica,
metilmalónica, isovalérica)
 trastornos neuromusculares, cardiacos o muerte súbita (trastorno
de la carnitina y de la oxidación de ácidos grasos)
Técnica para la toma de muestra
Localización: 12q24.1