Aplicacin de ARN de interferencia como tratamiento contra el cncer

Elisa Fernndez Castillo 1, Sarah Garca Villa 2, Jorge Alejandro Leiva Arrieta 3, Ral
Montero Faras 4
1,2,3,4

: Estudiantes de quinto semestre de Ingeniera en Biotecnologa en el Instituto Tecnolgico de Monterrey

Campus Guadalajara.

Resumen
El descubrimiento del ARN de interferencia (ARNi) y su mecanismo de silenciamiento
gnico es considerado uno de los mayores logros cientficos en las ltimas dcadas. Estos
cidos nucleicos no codificantes cortos, controlan la expresin de genes mediante la
represin de ARN mensajeros especficos. Esta capacidad particular, los convierte en
armas teraputicas para el tratamiento de enfermedades originadas por la expresin anormal
de genes, como es el caso del cncer, donde el ARNi puede inhibir oncogenes o estimular
genes supresores de tumores, revirtiendo la malignidad de las clulas cancergenas. Los
resultados exitosos de las pruebas clnicas de ARNi sugieren que en un futuro cercano estas
molculas podran llegar a tener una amplia aplicacin como terapia contra el cncer.
Introduccin
El ARNi es una respuesta biolgica conservada a ARN de doble hebra (dsARN) que regula
la resistencia a cidos nucleicos patgenos y controla pos-transcripcionalmente la
expresin gnica. Se cree que el mecanismo, presente en la mayora de los organismos
incluyendo el humano, pudo haber surgido de manera natural como defensa a las
infecciones virales, la actividad de transposones o para responder a irregularidades en la
expresin gnica (Nakamura et al., 2008).
La idea de la regulacin en la expresin gnica fue primero observada en caractersticas
fenotpicas de una petunia transgnica. En 1990, investigadores insertaron en la flor un gen
que codifica para una enzima productora de pigmento con el propsito de incrementar el
color prpura de sus ptalos. Para sorpresa de los mismos, tras la insercin de esta
secuencia gnica, los ptalos perdieron por completo su pigmentacin morada y como
resultado, se expresaron ptalos blancos; a este fenmeno se le denomin silenciamiento
gnico pos-transcripcional (PTGS, por sus siglas en ingls) (Karp, 2008).
No fue hasta 1998 que se logr comprender este mecanismo con exactitud en el nematodo
C. elegans. El experimento llevado a cabo por Andrew Fire y Craig Mello consista en
insertar tres estructuras diferentes de ARN en tres diferentes nematodos para determinar
cul de ellas produca una reduccin de la expresin del gen unc-22 que codifica para una
protena de miofilamento. La primera estructura, llamada hebra con sentido, era un ARN
mensajero (mARN) monocatenario con la secuencia codificadora de la protena de inters.

La segunda estructura anti sentido contena una secuencia monocatenaria de mARN

complementaria a la cadena de mARN de la misma protena. La tercera y ltima estructura
de mARN insertada, consista en un ARN de doble cadena: una combinacin de la primera
y segunda estructura anteriormente mencionadas. El ARN de doble cadena fue el que
result exitoso en el experimento, interfiriendo con la produccin de la protena en el
nematodo. Cabe mencionar que ambos investigadores fueron galardonados con el Premio
Nobel de Medicina en el 2006 por la descripcin de este mecanismo en clulas animales
(Karp, 2008).
Ambos fenmenos de silenciamiento gnico pasaron de ser denominados PTGS a ARNi.
Este ARNi consiste en dsARN de una longitud de 20-25 nucletidos que se genera por la
fragmentacin de precursores ms largos como ARN viral, transposones o dsARN exgeno
o endgeno. Mediante la presencia de ARN bicatenario en la clula, se pueden degradar o
reprimir los mARNs que contienen secuencias idnticas o muy similares a los de ese
dsARN, conduciendo al fenmeno de silenciamiento gnico pos-transcripcional (Imagen 1)
(Morales, 2010).
Los ARNi se pueden clasificar en dos categoras con base en su origen y mecanismo de
accin: los ARN cortos interferentes (siARNs) son ARNs de doble cadena exgenos de 21 a
23 nucletidos de longitud que se hibridan perfectamente al mARN blanco, lo que conlleva
a su degradacin por la activacin de nucleasas. Los microARNs (miARNs) son ARNs de
doble cadena endgenos de 21 a 22 nucletidos de longitud que se hibridan a las regiones 3'
no traducidas de mARNs especficos, reprimiendo su traduccin. El apareamiento de bases
entre un miARN y su mARN blanco no es perfectamente complementario, de manera que
existen algunos apareamientos errneos en la regin hibridada. Este apareamiento no
perfecto conduce a la represin traduccional, a diferencia de la degradacin de los mARNs
realizada por los siARNs, lo que distingue entre los dos tipos de ARNi (Lodish et al.,
2005).
El objetivo de la siguiente revisin es describir el mecanismo de accin del ARNi, su rol en
el desarrollo de cncer y exponer el potencial uso de este silenciamiento gnico tipo knockdown como terapia para esta enfermedad que es causada por irregularidades en la expresin
de genes.
Biognesis y mecanismo de accin de siARN
La biognesis de siARN comienza cuando una enzima llamada Dicer corta dsARN largo,
linear y perfectamente complementario en segmentos ms cortos de aproximadamente 20
pares de bases (pb), igualmente bicatenarios, con el extremo 5' fosforilado y el extremo 3
con dos nucletidos salientes. Estos segmentos son los denominados siARNs y adoptan una
morfologa tipo tallo-asa (Carthew y Sontheimer, 2009).

Estas caractersticas los hacen especficos para que sean reconocidos por el complejo de
silenciamiento inducido por ARN (RISC, del ingls ARN-induced silencing complex). El
complejo RISC en humanos, consiste en una protena de unin a ARN de doble hebra
llamada TRBP y una protena argonauta denominada Ago2 (Gregory et al., 2005). Este
complejo es una nucleasa multicomponente que identifica al siARN, y debido a la actividad
helicasa de la protena Ago2, se desnaturaliza el ARN bicatenario. El siARN consiste en
una hebra gua (la cual se ensambla al complejo protenico RISC formando un complejo
denominado siRISC) y una hebra pasajera, la cual al ser separada de la hebra gua, es
degradada (Morales, 2010).
Una vez que se ha removido la hebra pasajera por la accin de Ago2, la hebra gua de
siARN, dirige al complejo siRISC a la cadena diana (Rand et al., 2005). El RISC provee la
maquinaria para que el siARN anclado a l se incorpore al mARN diana con la secuencia
complementaria de manera completa y perfecta y lo convierta en blanco de endonucleasas
para su posterior degradacin (Frstemann et al., 2007).
La degradacin del mARN es inducida por la protena Ago2, la cual corta los enlaces
fosfodiester en los nucletidos 10 y 11 del mARN diana contando desde el extremo 5. El
corte de la protena Ago2 es muy preciso, produciendo terminales 5-monofosfato y 3hidroxilo (Tomari y Zamore, 2005). Este corte es fundamental en el mecanismo de
silenciamiento ya que convierte el mARN en blanco de las dems endonucleasas para
completar el proceso degradativo del mismo(Orban e Iizaurralde, 2005).
Una vez el que el mARN ha sido degradado por completo, el siARN y el complejo RISC se
separan de la cadena de mARN recientemente degradada y el complejo RISC pasa a unirse
a otra nueva cadena de siARN para repetir el ciclo del ARNi para el silenciamiento gnico
(Rivas et al., 2005).
Biognesis y mecanismo de accin de miARN
Los miARNs comparten caractersticas similares a los siARNs: oscilan entre los 20 y 23
nucletidos de longitud y son procesados por un mecanismo muy similar en el que se
utilizan algunas de las mismas protenas . Como se mencion, un miARN es codificado por
un gen en el genoma y se dirige al mARN diana de manera especfica. Esta molcula es
parcialmente complementaria al mARN blanco e inhibe la traduccin del mismo, a
diferencia del siARN (Carthew y Sontheimer, 2009).
Los miARNs son sintetizados por la polimerasa de ARN II como transcritos primarios
largos (pri-miARN) con un casquete 5 y una cola poli-A. En el ncleo, el pri-miARN es
procesado por una enzima denominada Drosha, produciendo fragmentos llamados premiARNs de aproximadamente 70 nucletidos de longitud que adoptan una conformacin
tipo tallo-asa. El pre-miARN, es exportado al citoplasma a travs de una protena llamada

exportina, donde es procesado por la enzima Dicer para formar los miARNs maduros de
21-23 nucletidos de longitud (Nakamura et al., 2008).
Una vez formados los miARNs maduros, stos son procesados de la misma manera que los
siARNs: el ARN bicatenario es reconocido por el complejo RISC, y mediante la actividad
helicasa de la protena Ago2, es desnaturalizado. La hebra gua se incorpora al complejo,
mientras la hebra pasajera es degradada. En el ltimo proceso de regulacin de expresin
gnica, el miARN se adhiere al mARN diana por complementariedad de bases y bloquea la
traduccin del mismo debido a la hibridacin imperfecta (Imagen 2) (Karp, 2008).
Los miARNs juegan un papel biolgico muy importante debido a la regulacin de la
expresin gnica de genes involucrados en un sinfn de mecanismos celulares. Recientes
estudios proponen que los miARNs participan en la formacin de patrones en el sistema
nervioso, el control de la proliferacin, la muerte celular y la diferenciacin de diversos
tipos celulares. Debido al alto impacto que tienen estas molculas a nivel celular y a la
evidencia que seala que su desregulacin es un detonante de enfermedades genticas, uno
de los principales retos de la investigacin cientfica actual se centra en identificar las
secuencias de los genes que codifican los miARNs para correlacionar la expresin de
miARNs con aspectos clnicos patolgicos y utilizarlos como una herramienta para el
silenciamiento gnico mediante la restauracin de la funcin de los miARNs que se
encuentren desregulados (Vzquez et, al, 2008).
Rol de los miARNs en cncer
El cncer es una enfermedad originada por un aumento descontrolado de la proliferacin
celular y la inhibicin de la apoptosis. Estas alteraciones son causadas por modificaciones
genticas y epigenticas en dos amplias clases de genes que codifican protenas que regulan
la entrada y la salida de las clulas al ciclo celular: los protooncogenes y los genes
supresores de tumores. Al sufrir de mutaciones, los protooncogenes se convierten en
oncogenes, cuyos productos proteicos estimulan el crecimiento celular acelerado y los
genes supresores de tumores, que normalmente restringen el crecimiento, pierden esta
capacidad reguladora, lo que induce la proliferacin celular (Lodish et, al. 2005).
La primera evidencia de la participacin de los miARNs en las neoplasias humanas surgi
del intento de identificar los genes involucrados en el desarrollo de la leucemia linftica
crnica (LLC). Para sorpresa del equipo de investigadores que analizaban el cromosoma
13q14 que se encuentra delecionado en esta enfermedad, la secuencia no contena ningn
gen supresor de tumor; sin embargo encontraron dos genes que codificaban miARNs: miR15a y miR-16-1. Esto sugiri el posible rol de los miARNs en la patognesis del cncer
(Croce, 2009).
Con base en esta hiptesis, varios equipos de investigacin se dedicaron a la localizacin y
estudio de los genes de miARNs que pudieran estar relacionados con el cncer y en los

ltimos aos se ha demostrado que muchos de ellos regulan la expresin de oncogenes y

genes supresores de tumores; por lo que la ganancia o prdida de sus funciones, por
irregularidades en las vas de sealizacin o por deleciones o mutaciones en los loci de los
miARNs, estn implicadas en el desarrollo de la enfermedad. Estos resultados se
correlacionan con los estudios que indican que los loci de miARNs se localizan en regiones
cromosmicas propensas a sufrir de deleciones y amplificaciones en el cncer (Tabla 1)
(Vzquez et al., 2010).
Dependiendo de la regulacin que realicen, los miARNs pueden ser descritos como genes
supresores de tumores u oncogenes. Los miARNs definidos como genes supresores de
tumores regulan negativamente la expresin de ciertos oncogenes. En la mayora de las
neoplasias, stos son blancos de deleciones, lo que resulta en una sobreexpresin del
oncogn que regulan, desencadenando la patognesis de varios tipos de tumores humanos.
En el caso de LLC, miR-15a y mir-16-1 estn relacionados con la inhibicin de BCL-2, una
protena que impide la apoptosis. En esta enfermedad, las secuencias de miARNs estn
delecionadas, por lo que existe una sobreexpresin del oncogn que desencadena la
proliferacin celular (Vzquez et al., 2010).
Los miARNs catalogados como oncogenes, han sido observados en un gran variedad de
tumores humanos. La mayora se encuentra amplificada en el ADN, lo que resulta en una
sobreexpresin de los miARNs que genera la represin de genes supresores de tumores
promoviendo la proliferacin, angiognesis y la inhibicin de apoptosis. El miARN, miR21 se encuentra sobreexpresado en una gran variedad de tumores, como en el cncer de
seno, pulmn, colon, pncreas, hgado, estmago y prstata. Se ha demostrado que miR-21
inhibe las protenas supresoras de tumores PTEN, PDCD4, TIMP1 y TIMP3 (Croce, 2009).
Es importante mencionar que la clasificacin de los miARNs como oncogenes o genes
supresores de tumores depende del tejido o del tipo celular en el cual se ejecute su funcin,
puesto que los miARNs que funcionan como genes supresores de tumores en un tipo
celular, pueden ser oncogenes en otro. Por ejemplo, miR-221 y miR-222 inhiben el
oncogn KIT, actuando como genes supresores de tumores en las clulas eritroblsticas, sin
embargo funcionan como oncogenes al degradar protenas supresoras de tumores como
PTEN, p27, p57 y TIMP3 en varios tumores slidos humanos (Croce, 2009).
La desregulacin de la expresin de miARNs en cncer puede ser tambin ocasionada por
modificaciones epigenticas en su secuencia codificante. Las modificaciones epigenticas
en los promotores de los miARNs supresores de tumores es un hallazgo comn en varios
tipos de tumores, en particular la metilacin de las islas CpG que contribuye en su
silenciamiento y en la generacin de clulas cancergenas. Varios estudios demuestran que
un patrn de metilacin aberrante en estas secuencias resulta en una expresin irregular de
miARNs. Por ejemplo, cuando se trataron clulas T24 de cncer de vejiga con un inhibidor
DNMT, se report un incremento en la expresin de miR-127, un miARN con un promotor

rico en islas CpG que se encarga de inhibir el protooncogn BCL-6 y que generalmente se
encuentra silenciado en varios tumores. De manera inversa, se encontr que la
sobreexpresin del miARN oncognico miR-21 en clulas de cncer de pulmn se deba a
la hipometilacin en sus promotores (Iorio y Croce, 2012).
Estas evidencias han dado lugar a la utilizacin de agentes metilantes o desmetilantes de
ADN como tratamiento para revertir las modificaciones epigneticas, consiguiendo la
restauracin de los miARNs y restableciendo el ciclo celular en las clulas cancerosas. De
igual forma, se ha demostrado que algunos miARNs que se encuentran desregulados son
encargados de controlar a las enzimas metiltransferasas, por lo que la restitucin de su
actividad podra revertir el desarrollo de clulas de cncer (Iorio y Croce, 2012).
Tratamientos contra el cncer utilizando ARNi
El principio del tratamiento de cncer con ARNi se basa en la dependencia de las clulas
cancergenas de los productos de protooncogenes y genes supresores de tumores mutados
para mantener su crecimiento constante, por lo que se puede utilizar la capacidad
silenciadora del ARNi para anular los productos de estos genes, y as evitar el crecimiento
de las clulas cancerosas (Lpez et al.. 2014).
El empleo del ARNi como base para el desarrollo de nuevas terapias oncolgicas ha tenido
gran auge en las ltimas dcadas debido a su especificidad, su tamao pequeo que no
induce respuestas inmunitarias en la clula y la capacidad de silenciar mltiples molculas
en el contexto de una va de sealizacin, lo que las hace extremadamente eficientes en
regular el conjunto de eventos relacionados con la proliferacin celular (Iorio y Croce,
2012) .
El hallazgo de la presencia de una expresin anmala en miARNs que actan como
oncogenes o genes supresores de tumores en varios cnceres humanos, ha sugerido que un
tratamiento que restaure su funcin, podra ser exitoso. La introduccin de miARNs en
tumores en los cuales se ha perdido su funcin, o el silenciamiento de miARNs
oncognicos utilizando oligonucletidos anti-miR podra revertir la perturbacin del ciclo
celular y mandar a la clula a apoptosis (Croce, 2009).
Un reciente estudio en cncer de hgado, demostr que clulas de cncer hepatocelulares
exhiben una expresin reducida del miR-26-a que normalmente se encuentra expresado en
niveles ms altos en otros tejidos sanos. La expresin de este miARN est asociado a la
detencin del ciclo celular mediante el control de las ciclinas D2 y E2. El estudio tuvo
como objetivo introducir el miARN desregulado, sin afectar la biognesis de otros miARNs
endgenos. Los resultados de este estudio demostraron que el suministro teraputico del
ARN bicatenario result en la reduccin del tumor por la inhibicin de la proliferacin de
clulas cancerosas e induccin de la apoptosis (Tabernero et. al, 2013).

La propiedad ms importante de los oligonucletidos anti-miR utilizados para regular la

sobreexpresin de miARNs oncolgicos es su especificidad y su alta afinidad de unin a
miARNs para bloquear su expresin. En un estudio realizado en lneas celulares de cncer
colorectal que presentan una sobreexpresin del miR21 oncognico, las clulas se trataron
con anti-miR21 lo que redujo la viabilidad de las mismas por el incremento en la apoptosis
(Song y Rossi, 2013). Diversos estudios indican que la administracin intravenosa de antimiARNs resulta en una disminucin significativa de los miARNs blancos en hgado,
pulmn, rin, corazn, intestino, ovarios y adrenales, sugiriendo su efectividad como
terapia oncognica (Krtzfeldt et al., 2012).
Asimismo, se ha demostrado que los oncogenes implicados en el desarrollo de cncer
pueden ser silenciados por dsARN exgeno (siARNs), resultando en una disminucin de la
tumorogenicidad in vivo. El efecto knock-down de estos genes, se debe de inducir mediante
la introduccin de un ARN bicatenario a las clulas blanco .El primer oncogn silenciado
por ARNi fue K-Ras en un estudio con ratones desnudos atmicos y se observ una
inhibicin del crecimiento tumoral. Recientemente se introdujo dsARN en la lnea celular
SGC-7901 de carcinoma gstrico humano contra survivina, una protena inhibidora de la
apoptosis y se observ una inhibicin en el crecimiento del tumor (Miao, Lu y Zhang,
2007).
De igual manera las clulas cancergenas de cncer cervical han sido tratadas con siARNs.
Se ha demostrado que las oncoprotenas virales pueden tener propiedades anti-apoptticas
por el efecto que tienen sobre los oncogenes E6 y E7. Al introducir siARNs, estas
molculas se hibridan a los oncogenes, lo que conlleva a su silenciamiento, restableciendo
las funciones de p53 sobre el control del ciclo celular y la apoptosis. Este escenario de
silenciamiento que se dirige directamente a los oncogenes representa una ventaja
teraputica en comparacin con el uso de agentes quimioteraputicos que solo inhiben la
proliferacin celular (Peralta, Bermdez y Madrid, 2010).
Debido a los resultados exitosos en varios estudios in vitro, los siARNs comienzan a ser
probados in vivo con el objetivo de evaluar su accin sobre diferentes oncogenes para su
aplicacin como terapia (Nakamura et al., 2008).
Uno de los mayores retos a los que se enfrenta este tipo de terapia gnica, es encontrar
mtodos ptimos que introduzcan el siARN en la clula blanco. De los aspectos ms
importantes a considerar es que debido a su tamao, estas molculas teraputicas de 7-20
kDa, son eliminadas del torrente sanguneo por los riones. Asimismo, una vez que los
siARNs se introducen en el tejido blanco, se debe de asegurar que puedan penetrar la
membrana celular y que mantengan su estabilidad (Morales, 2010).
En las etapas tempranas de la tecnologa de silenciamiento gnico va ARNi, las clulas
eran transfectadas con siARNs desnudos, y aunque s se observaba un efecto silenciador
sobre el gen de inters, el efecto de interferencia era temporal, por lo que el gen blanco se

estabilizaba a sus condiciones basales y volva a expresarse. Para tratar de prolongar el

efecto silenciador, se decidi utilizar vectores de ADN que generaran siARNs
constantemente bajo el control de un promotor de tejido especfico, casi siempre el
promotor U6 de humano. Este promotor es especfico para la ARN polimerasa III, la cual
sintetiza ARNs pequeos hasta que encuentra una cola de poliT. Para generar siARNs en un
vector de expresin (Imagen 3), el promotor se coloca en la el extremo 5' seguido de la
secuencia de 21-25 nucletidos dirigida contra un mARN blanco, despus se posiciona una
secuencia espaciadora, la misma secuencia del siARN pero invertida (para generar la
estructura tallo-asa caracterstica de los siARNs) y finalmente una cola de al menos cinco
timinas. La ARN polimerasa III transcribe esta secuencia y genera los siARNs que son
reconocidos por el RISC para continuar con la interferencia del mARN (Nakamura et al.,
2008).
Asimismo se han utilizado vectores virales debido a su alta eficacia como vehculos de
cidos nucleicos. Aprovechando las estrategias desarrolladas evolutivamente por los virus
para poder insertar material gentico en las clulas, son de los mtodos ms utilizados en la
actualidad. El vector de adenovirus es uno de los ms efectivos en terapia gnica debido a
que las secuencias de cido nucleico que transportan no se integran en el genoma de la
clula, haciendo que el riesgo de producir mutagnesis por insercin sea prcticamente nula
(Nakamura et al., 2008).
Adems de los vectores virales, se han empleado fusiones de siARNs en liposomas con el
objetivo aumentar la estabilidad del ARNi en el torrente sanguneo. A estas cpsulas de
lpidos se les pueden insertar seales especficas para dirigirlas a un tejido blanco y
aumentar la entrada del ARNi en las clulas. Estos liposomas se pueden introducir va
intravenosa, intraperitoneal, intratumoral, subcutnea, subretinal y electroporacin y debido
a que presentan un tiempo prolongado de retencin en el torrente sanguneo, se pueden
acumular en el tejido del tumor (Li et al., 2006).
Todos estos mecanismos de introduccin de ARNi estn siendo estudiados intensamente
debido a que el xito de esta terapia depende de varios factores entre los que se incluyen la
proteccin del ARNi, la eficacia de transfeccin, la estabilidad del ARNi y la prevencin de
efectos txicos o no deseables. La superacin de todas estas dificultades tcnicas permitir
la aplicacin generalizada de este mecanismo promisorio como terapia oncolgica.
(Vzquez et al., 2010).
Conclusiones
El empleo de siARNs y miARNs como base para el desarrollo de nuevas estrategias
teraputicas oncolgicas, ha despertado un gran inters por ser ms especficos y presentar
menor respuesta inmunitaria indeseada una vez que se han aplicado. Pese a que todava es
un rea de investigacin y se requiere de mayor tiempo para hacer realidad la terapia gnica
con ARNi, el xito que han tenido diversos estudios en diferentes modelos animales,

abren la posibilidad de que en un futuro cercano se puedan establecer mejores estrategias

para poder utilizarlos.
Dentro de los mayores retos de la tecnologa del ARNi se encuentra la identificacin de
secuencias de miARNs que podran estar desregulados en una neoplasia y el
establecimiento de los medios tcnicos ptimos para introducirlos en clulas blanco. La
superacin de estas dificultades permitir la aplicacin generalizada y exitosa de estos
esquemas teraputicos. Al tener propiedades anti-apoptticas y generar menor respuesta
inmunitaria en el paciente, es posible prever que en un futuro cercano el silenciamiento
gnico mediante ARNi tenga una amplia aplicacin clnica, prefiriendo a ste sobre los
dems tipos de tratamientos.

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Imagen 1. Mecanismo de silenciamiento gnico mediante ARNi (Tomada y modificada de

Sylentis)

Imagen 2. Biognesis y mecanismo de accin de ARNi

Imagen 3. Generacin de siARNs en vectores de expresin (Nakamura et al., 2008)

Tabla 1. Localizacin cromosmica de miARNs y su asociacin en diferentes tipos de

cncer
miARN
miR-15a,
miR-16-1

Localizacin
del gen
Cromosoma
13q14

miR-143
miR-145

Cromosoma
5q32-33

miR-21

Cromosoma
17q23.2
Localizacin
mltiple

Miembros
de la familia
let-7
BIC/ miR155

Cromosoma
21q21

Asociacin con cncer

Deletado o desregulado en Leucemia
linfoctica crnica de clulas B. Regula
negativamente el oncogn BCL-2
Disminuido en cncer colo-rectal y
desregulado en cncer de mama, prstata y
crvix
miR-145 est disminuido en cncer de mama
Factores anti-apoptticos; sobre regulados en
glioblastomas y cncer de mama
Regula negativamente a oncogenes Ras y se
encuentra disminuido en cncer de pulmn

Sobre-regulado en linfoma de Burkitt,

Hodgkin, linfoma mediastnico primario y
difuso de clulas B largas, cncer de mama
Grupos
Cromosoma
Sobre-regulados por el oncogn MYC; regula
miR-17-19b 13q31-32
negativamente los oncogenes E2F; prdida de
heterocigocidad. Este grupo se encuentra en
carcinoma hepatocelular. Sobre-expresado en
linfoma de clulas B.
ST: Supresor de tumor. OG: Oncogn (Modificado de Vzquez et al., 2010)

Funci
n
ST

ST

OG
ST

OG

ST/OG