FARMACOLOGÍA I (PG201)

TEMA VIII Farmacología Sistema Cardiocirculatorio

Hipertensión arterial
Diuréticos
Insuficiencia cardíaca
Cardiopatía isquémica
Dislipemias / Hiperlipoproteinemias
Arritmias cardíacas
Coagulopatías
MSc. Dr. Lino Carmenate Milián
Farmacología Antihipertensivos

Perfil farmacológico
Eficacia
Seguridad
Costo
Conveniencia
Farmacología Antihipertensivos

Perfil farmacológico
Identificación y clasificación
Fármacos y Medicamentos
Régimen de administración (dosis, frecuencia, duración)
Método de administración (forma y vía)
Farmacocinética (LADME)
Farmacodinámica (Diana, Mecanismo, Acción, Modo, Efecto)
Eficacia
Indicaciones
Seguridad
Contraindicaciones (absolutas, relativas)
Reacciones Adversas Medicamentosas
Interacciones medicamentosas (Fármacos, Alimentos, Procesos)
Farmacología Antihipertensivos

Costo
Costo y Precio Fármaco/Medicamento, Tratamiento
Conveniencia
Grupos de riesgo:
Recién nacidos, Infancia, Adolescencia, Vejez
Pobreza

Factores de riesgo:
Estados (Embarazo, Lactancia)
Enfermedades (Insuficiencia cardiaca, renal, hepática), Alergias,
Sustancias (alcohol, drogas, fármacos), VIH-SIDA
Fisiología Lípidos corporales
Dislipidemias
trastornos del metabolismo de lipoproteínas (aumento o
disminución concentración)
• Hipercolesterolemia (aumento del colesterol total y aumento
predominante del colesterol LDL)
• Hipertrigliceridemia

Terapéutica no farmacológica: muy similar

Terapéutica farmacológica: diferente
Asociación con génesis de enfermedad isquémica
Fisiología Lípidos corporales
Aterosclerosis
principal causa de muerte en mundo occidental

Complicaciones aterosclerosis
Cardiopatías isquémicas (Anginas, IAM)
Enfermedad arterial periférica
Enfermedad Cerebrovascular

Reducir mortalidad en personas con antecedentes de

enfermedad cardiovascular y la hiperlipidemia
Fisiología Lípidos corporales

Dislipidemias

Aterosclerosis
Fisiopatología
Pared arterial aterosclerótica
Elementos clave en proceso inflamatorio aterosclerótico

• Disfunción endotelial
1.-
• Acumulación de lípidos en la íntima
2.-
• Migración de macrófagos y musculo liso
3.- al espacio subintimal.

• Formación de células espumosas

4.- (macrófagos con esteres de colesterol)
Fisiopatología
Fases de la placa

Estría grasa Progresión Disrupción

 Progresión de Placa
Inicialmente, el
Placa tardía, se supera
crecimiento de la
agrandamiento
placa preserva
compensatorio; luz
diámetro del lumen,
disminuída, flujo disminuido,
no altera flujo, no
causa angina de pecho y
síntomas
claudicación de extremidades
isquémicos

Rompimiento de la
capa fibrosa de la
Trombo que placa: expone
emboliza y ocluye moléculas
protrombóticas

IAM, angina
inestable
Fisiología – Bioquímica Conceptos

Lipoproteínas:
Macromoléculas complejas de la sangre que transportan lípidos

Apolipoproteínas:
Proteínas en la superficie de las lipoproteínas, con rol crítico en la
regulación del metabolismo de las lipoproteínas y la absorción de
estas en las células.
Fisiología – Bioquímica Conceptos
Lipoproteínas de baja densidad (Low Density Lipoprotein, LDL):
Lipoproteínas ricas en Colesterol cuya absorción por los hepatocitos y otras
células requiere receptores LDL funcionales. La concentración elevada de LDL
esta asociada con aterosclerosis.

Lipoproteínas de alta densidad (High Density Lipoprotein, HDL):

Lipoproteínas ricas en colesterol, que transportan el colesterol desde los tejidos
hasta el hígado. La concentración baja esta asociada con aterosclerosis.

Lipoproteínas de muy baja densidad (Very Low Density

Lipoprotein, VLDL):
Lipoproteínas ricas en Trigliceridos y Colesterol producidas por el hígado,
transportan los trigliceridos a la periferia. Es un precursor de LDL.
Fisiología – Bioquímica

Reductasa de 3 - Hidroxi - 3 - metil - glutaril - coenzima A (HMG - CoA) o

HMG CoA Reductasa

Lipasa de lipoproteínas (Lipoprotein lipasa, LPL)

Fisiología – Bioquímica
Fisiología – Bioquímica

Metabolismo lípidos
Insolubles en medio acuoso (plasma)
Transportadores
Complejos de lípidos con sustancias (fosfolípidos y proteínas) que
confieren cierta “hidrosolubilidad”

Centro hidrofóbico (ésteres de colesterol y triglicéridos) periferia

(colesterol libre, fosfolípidos y lipoproteínas)
Fisiología – Bioquímica
Fisiología – Bioquímica
Obtención exógena de lípidos (“vías exógena”)
1. Absorción intestinal (colesterol, ácidos grasos libres)
2. Formación quilomicrones (para su transporte en sangre)
3. Degradación de ácidos grasos de los quilomicrones para ser
capturados por las células (acción de las enzimas lipoprotein lipasas)
4. Formación mono y diglicéridos que entran a la célula
5. Generación restos de quilomicrones cuyo contenido puede
permanecer como tales (“remanentes de quilomicrones”) o también
pasar a formar parte de lipoproteínas de alta densidad (HDL).
Los quilomicrones son fácilmente captados por el tejido hepático.
Fisiología – Bioquímica
Obtención endógena de lípidos (“vías endógenas” o “vías de
síntesis”)
Solo en estado de ayuno
1. Síntesis/secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),
ricas en triglicéridos
2. Acción lipoprotein lipasa en tejido adiposo y muscular
3. Remanente es transferido a fracciones de HDL.
4. Los restos de las lipoproteínas de muy baja densidad (lipoproteínas
densidad intermedia o IDL), tienen importante potencial aterogénico.
Alrededor de la mitad se capta por el hígado a través de receptores
LDL (también es altamente aterogénico, por su contenido de colesterol
y su capacidad de transportase a los tejidos)
Fisiopatología
Aterosclerosis
Factores de Riesgo
Desarrollo prematuro / acelerado

• Elevadas concentraciones lipoproteínas de baja densidad

(LDL)
• Disminución de lipoproteínas de alta densidad (HDL)
• Hipertrigliceridemia
Diagnostico
Clasificación de Dislipidemias

Según Etiología: primarias y secundarias.

Según Características (puntos de corte) relacionados con

riesgo coronario (National Cholesterol Education Program
(NCEP))
Clasificación: Hiperlipoproteínemias primarias
Clasificación:
National Cholesterol Education Program (NCEP)

LDL
Clasificación:
National Cholesterol Education Program (NCEP)

LDL igual
Categoría de Riesgo Adult Treatment Panel III
HDL (ATP III)
Bajo (deseable / óptimo) < 40 (mg/dl)
Ideal 40 – 60 (mg/dl)
Alto > 60 (mg/dl)

Categoría de Riesgo Adult Treatment Panel III

Colesterol total (ATP III)
Bajo (deseable / óptimo) < 200 (mg/dl)
Limítrofe 200 – 239 (mg/dl)
Alto >= 240 (mg/dl)
Terapéutica
Existen Clasificaciones para optimizar los niveles de colesterol
HDL
PERO las decisiones para terapéutica de dislipidemias se basan
fundamentalmente en valores de Colesterol LDL y en otros
factores de riesgo para enfermedad vascular coronaria

Colesterol LDL (fórmula de Friedwald):

Nivel Colesterol LDL = Colesterol Total – Colesterol HDL – (triglicéridos/5) (en mg/dl)
Terapéutica
Objetivo: Reducir la morbimortalidad asociada a
ateromatosis.
Niveles logrados para considerar tratamiento exitoso:
- Colesterol Total < 4 mmol/l
- Colesterol LDL < 2,5 mmol/l
- Colesterol HDL > 1,0 mmol/l
- Triglicéridos < 2,0 mmol/l
Terapéutica
Colesterol LDL < 100 mg/dl
medidas no farmacológicas
sumando fármacos solo si respuesta terapéutica no es
satisfactoria
Terapéutica no farmacológica
Sobrepeso y obesidad estrechamente relacionados con
cambios negativos en parámetros (perfil) lipídico
• Aumento colesterol VLDL Y LDL
• Disminución colesterol HDL
• Aumento triglicéridos
• Resistencia insulina
Terapéutica no farmacológica

Modificaciones Estilo de vida

• Control del peso corporal
• Modificaciones en la dieta
• Ejercicio físico regular (aeróbico)
• Hábitos (consumo de tabaquismo, consumo de alcohol)
Terapéutica no farmacológica
Dieta:
Disminución niveles Colesterol y grasas saturadas
(principales factores dietéticos que contribuyen a niveles
elevados de lipoproteínas plasmáticas)
Puede ser suficiente para reducir los niveles de lipoproteínas
a un rango seguro.
Alcohol eleva niveles de triglicéridos y VLDL, debe evitarse
en personas con hipertrigliceridemia
Terapéutica no farmacológica
Dieta: Varios tipos
• Reducción paulatina consumo de grasas saturadas, colesterol
y contenido calórico total: Alto contenido de fibra y
carbohidratos complejos en lugar de azúcares simples
• Inclusión de aceites de pescado y de suplementos de lípidos
tipo omega–3
• Agentes que evitan oxidación y glicosilación del colesterol LDL
(vitaminas C y E) y carotenos en dieta o suplementos
(tratamiento farmacológico)
• Consumo de frutas “verde oscuro” y “amarillo fuerte” ricas en
antioxidantes
Terapéutica no farmacológica
Dieta: Varios tipos
• Aceite de pescados:
Ricos en ácido grasos omega - 3 poli – insaturados
Combinación con estatinas
Consumir pescados o suplementos (perlas / cápsulas blandas)
Terapéutica no farmacológica
Dieta y otras medidas:
Reducción hasta 20 – 30 % de Colesterol LDL

Raras veces resultan suficientes para alcanzar meta

terapéutica.
Terapéutica no farmacológica

Cuando medidas no farmacológicas son insuficientes para

lograr reducción de Colesterol LDL en al menos 10 - 20 %

National Cholesterol Education Program (NCEP)

recomienda comienzo tratamiento farmacológico con agentes
que disminuyan los niveles de colesterol

Monoterapia o combinación según trastorno

Terapéutica no farmacológica
Personas con niveles altos o muy altos colesterol LDL
terapia farmacológica debe ser precoz
improbable que responda SOLO a medidas no farmacológicas
Tratamiento elección (primera línea)
Hipercolesterolemias:
Inhibidores HMG - CoA reductasa
Tratamiento alternativos (segunda línea)
Hipertrigliceridemias:
Resinas, Fibratos, Ácido nicotínico
Terapéutica Farmacológica
Terapéutica Farmacológica

Terapéutica ES individual
Elección del Medicamento (fármaco) BASADO en trastorno
lipídico
Más eficaces:
Reducción colesterol LDL:
Inhibidores de HMG-CoA reductasa, Resinas, Ezetimibe,
Niacina
Reducción triglicéridos, VLDL, colesterol HDL:
Derivados Ácido fíbrico (ej. gemfibrozil), Niacina
Terapéutica Farmacológica
Efecto en modificación de lípidos

a Resinas puede aumentar los triglicéridos en algunos pacientes con hiperlipidemia combinada.
b Gemfibrozil y otros fibratos pueden aumentar el colesterol LDL en pacientes con hiperlipidemia combinada
Diana
farmacológica
• Inhibidores HMG-CoA reductasa
• Niacina
• Ezetimiba
• Resinas fijadoras (secuestradoras)
de ácidos biliares

Síntesis de receptores de Lipoproteínas

de baja densidad (LDL) aumenta y se
reduce la reserva de colesterol en
hepatocito
Terapéutica Farmacológica
Inhibidores de HMG CoA reductasa (Estatinas)

Lovastatina
Pravastatina
Simvastatina
Fluvastatina
Atorvastatina (mayor potencia)
Rosuvastatina
Cerivastatina (retirada del mercado ver RAMs)
Terapéutica Farmacológica
Inhibidores de HMG CoA reductasa (Estatinas)
Terapéutica Farmacológica
Inhibidores de HMG CoA reductasa (Estatinas)

Mecanismo de acción:
Antagonistas competitivos reversibles con mevalonato (precursor del
colesterol y otras sustancias de importancia biológica como
isoprenoides)
Efectos “colesterol independientes” o “pleiotrópicos”
Terapéutica Farmacológica
Inhibidores de HMG CoA reductasa (Estatinas)
Acciones farmacológicas:
Limitan tasa de síntesis de colesterol
Disminuyen concentración intracelular colesterol
Aumento síntesis de receptor de superficie de LDL
Aumento eliminación de Colesterol LDL
Aumento eliminación de lipoproteínas ricas en triglicérido (reducción
hipertrigliceridemia hasta en 22 - 45 %)
Aumentos discretos de colesterol HDL (5 - 10 %)
Terapéutica Farmacológica
Inhibidores de HMG CoA reductasa (Estatinas)

Efectos farmacológicos:
Hasta 40% de reducción Colesterol LDL
Pueden reducirse hasta 7% adicional al duplicar la dosis de estatina
Requieren determinación concentraciones plasmáticas

Reducción morbimortalidad cardiovascular en notable proporción y

sus gastos económicos asociados

Combinaciones: resinas, niacina, fibratos

Terapéutica Farmacológica
Inhibidores de HMG CoA reductasa (Estatinas)
Farmacocinética:
Absorción:
Administran una vez al día
Efecto dosis dependiente
VO, generalmente administran antes de dormir
Distribución:
Vd moderados - altos
Metabolismo:
Enzimas citocromo P450
Efecto primer paso en hígado
Terapéutica Farmacológica
Inhibidores de HMG CoA reductasa (Estatinas)
Reacciones Adversas Medicamentosas (RAMs):
Bajo perfil de toxicidad
Elevación transaminasas hepáticas
Trastornos gastrointestinales
Miopatía (debilidad muscular con elevados niveles de creatinin –
cinasa), la frecuencia es < 1: 1000, a veces se presenta como
Enfermedad de Steinert)
Ver interacciones farmacológicas

Cerivastatina: rabdomiólisis
Terapéutica Farmacológica
Inhibidores de HMG CoA reductasa (Estatinas)
Interacciones farmacológicas:
Fibratos, eritromicina, itraconazol, ciclosporina aumentan niveles
plamáticos de estatinas y aumentan riesgo de miopatía (por la depleción
del colesterol muscular)
Terapéutica Farmacológica
Inhibidores de HMG CoA reductasa (Estatinas)
Efectos Pleiotrópicos:
inhiben isoprenoides (participan modificación post - translacional de muchas
proteínas, incluyendo las heterrotriméricas de tipo G y otras ligadoras de GTP como las
proteínas Ras y Rho)
- Mejoramiento de la función endotelial
- Aumento de la disponibilidad de óxido nítrico
- Inhibición de respuestas inflamatorias
- Estabilización de las placas de ateroma
- Efectos antioxidantes diversos
- Reducción de las moléculas de adhesión
- Inmunomodulación
- Acción antiplaquetaria y antitrombótica
- Inhibición de la miocardiopatía hipertrófica
Terapéutica Farmacológica
Fibratos (Derivados Ácido Fíbrico)

Gemfibrozil (de elección)

Clofibrato
Fenofibrato
Bezafibrato

Efectivos en reducción triglicéridos

Aumento Colesterol HDL

Mecanismo de acción:
Aumento depuración Colesterol VLDL (aumento lipólisis)
Reducción síntesis hepática de colesterol
Terapéutica Farmacológica
Fibratos (Derivados Ácido Fíbrico)
Terapéutica Farmacológica
Fibratos (Derivados Ácido Fíbrico)

Efectos farmacológicos:
Disminución triglicéridos 20 - 50%
Disminución Colesterol HDL hasta en 20%
Disminución Colesterol LDL en 5 - 15 % (algunos pacientes presentan
pequeño aumento)
Terapéutica Farmacológica
Fibratos (Derivados Ácido Fíbrico)
Reacciones Adversas Medicamentosas (RAMs):
Trastornos gastrointestinales: náusea, distensión, flatulencia, malestar
abdominal y trastornos hepáticos menores
Miositis, litiasis vesicular

Interacciones farmacológicas:
Evitarse combinación fibratos y estatinas por riesgo aditivo de
trastornos musculares
Terapéutica Farmacológica
Resinas fijadoras (secuestradoras) de ácidos biliares

Colestiramina
Colestipol
Colesevelam
Terapéutica Farmacológica
Resinas fijadoras (secuestradoras) de ácidos biliares
Terapéutica Farmacológica
Resinas fijadoras (secuestradoras) de ácidos biliares
Mecanismo de acción:
1. Resinas de intercambio aniónico capaces de unirse a ácidos
biliares derivados de colesterol en el intestino
Generan complejo que no puede reabsorberse (no pueden ser
reutilizados)
Aumento oxidación colesterol en hígado hacia ácidos biliares
Aumento excreción fecal colesterol

2. Aumento actividad del receptor de LDL

Terapéutica Farmacológica
Resinas fijadoras (secuestradoras) de ácidos biliares

Efectos farmacológicos:
Reducir Colesterol LDL hasta en 15 - 25%
Aumento de Colesterol HDL

Por su efecto dependiente de no - absorción, son de elección en:

trastornos hepáticos, jóvenes, embarazadas
Terapéutica Farmacológica
Resinas fijadoras (secuestradoras) de ácidos biliares

Reacciones Adversas Medicamentosas (RAMs):

Trastornos gastrointestinales marcados: constipación, malestar
abdominal, distensión, flatulencia, náuseas y ardor epigástrico
Aumento niveles de triglicéridos plasmáticos
Terapéutica Farmacológica
Resinas fijadoras (secuestradoras) de ácidos biliares
Interacciones farmacológicas:
Alteración absorción de
warfarina, digitálicos, tiroxina, tiazidas, furosemida, tetraciclina,
penicilina G, fenobarbital, hierro, propranolol, suplementos de fosfato,
hidrocortisona y diversos AINEs

Administración de estos fármacos debe realizarse preferiblemente

con diferencia de 4 - 6 horas unos de otros
Terapéutica Farmacológica
Inhibidos absorción de colesterol
Terapéutica Farmacológica
Inhibidos absorción de colesterol

Ezetimiba
Mecanismo de acción:
Interfiere absorción de colesterol a partir del intestino delgado
Reducción reabsorción del secretado en bilis
No parece afectar absorción de otras sustancias lipídicas (vitaminas
liposolubles, triglicéridos o ácidos biliares).
Terapéutica Farmacológica
Inhibidos absorción de colesterol
Ezetimiba
Farmacocinética:
Poca absorción
Mayor parte permanece en el intestino tras su glucoronidación hepática
Poco efecto en farmacocinética de estatinas
Terapéutica Farmacológica
Inhibidos absorción de colesterol
Ezetimiba
Efecto farmacológico:
Reducción de Colesterol LDL aproximada 15 - 20%.
Muy pocos efectos en de triglicéridos y Colesterol HDL

Considerarse como adyuvante cuando objetivo terapéutico no ha

sido alcanzado solo con estatinas: combinación con estatinas
produce reducciones de Colesterol LDL superiores a la simple
adición de la producida por cada tipo de agente…
Terapéutica Farmacológica
Ácido nicotínico (Niacina)
Terapéutica Farmacológica
Ácido nicotínico (Niacina)
Mecanismo de acción:
Inhibición lipólisis del tejido adiposo aumentando la actividad lipasa

Reducción síntesis Colesterol LDL por reducción síntesis Colesterol VLDL

Aumento síntesis Colesterol HDL
Terapéutica Farmacológica
Ácido nicotínico (Niacina)
Efectos farmacológicos:
Aumento Colesterol HDL en 15 - 35%
Reducción Colesterol LDL en 10 - 25 %
Disminución triglicéridos en 20 - 50 %
Reducción notable Lipoproteína A, involucrada en el inicio temprano de
enfermedad coronaria en hombres

Ácido nicotínico y fibratos capaces de cambiar distribución de

partículas de Colesterol LDL a fenotipo menos aterogénico.
Terapéutica Farmacológica
Ácido nicotínico (Niacina)
Reacciones Adversas Medicamentosas (RAMs):
Rubor, prurito (presentan tolerancia)
Trastornos gastrointestinales (menores si se consume con alimentos)
Trastornos hiperuricémicos (gota)
Intolerancia a la glucosa (contraindicación en Diabetes Mellitus)
Cambios en enzimas hepáticas (más común con formulaciones de
liberación prolongada, síndrome parecido a hepatitis)
Raras: arritmias, hipotensión, empeoramiento de úlceras gástricas.
Terapéutica Farmacológica
Terapia estrogénica de reemplazo
Recomendaciones NCEP
Mujeres post – menopáusicas

Efecto farmacológico:
Disminución de hasta 15 % colesterol LDL
Aumento de hasta 22 % colesterol HDL

Controversias:
Estudios señalan que se puede afectar
morbimortalidad por otras causas
Hiperlipoproteínemias primarias
Otras modalidades terapéuticas:
• Cirugía para reducción de grasa corporal
Muchas ocasiones sin considerar precauciones necesarias

• Bypass ileal
• Cortocircuito porto – cava

• Plasmaféresis (hipercolesterolemias muy severas) con

albúmina libre de sal, acción que reduce el riesgo agudo de
pancreatitis

• Terapia génica
Encontrar formas alternativas
para tratar la hipercolesterolemia
es importante para muchos pacientes que
no toleran la terapia con estatinas
o tienen dificultades para reducir lo suficiente el colesterol con
cambios en la dieta y con las estatinas actuales
Fármaco experimental reduce en un 66 % el colesterol LDL (marzo 26/2012)
Anticuerpo monoclonal (AMG 145)
Evolocumab

Una inyección mensual de un fármaco experimental de un empresa

estadounidense de biotecnología logró reducir el colesterol de los pacientes
hasta en 66 %, según un estudio presentado el fin de semana en una
conferencia de cardiología en Estados Unidos.

La fase 1 del ensayo clínico del fármaco AMG 145 de la firma Amgen siguió
la evolución de 51 pacientes que recibieron una inyección de esa droga en
dos modalidades: una vez cada dos semanas y una vez cada cuatro
semanas.
Fármaco experimental reduce en un 66 % el colesterol LDL (marzo 26/2012)
Anticuerpo monoclonal (AMG 145)
Evolocumab

Entre los pacientes estudiados que ya tomaban dosis altas de

medicamentos reductores del colesterol, conocidos como estatinas, y que
recibieron la nueva droga cada dos semanas, el tipo peligroso de colesterol
(LDL) en su cuerpo se redujo a un promedio de 63 % en la octava semana.

Y los que tomaban bajas dosis de estatinas y recibieron el medicamento

cada cuatro semanas, vieron una caída ligeramente mayor al promedio del
colesterol LDL (66 % al final del mismo periodo de tiempo).
Ni muertes ni eventos adversos fueron registrados durante el estudio
preliminar, presentado por primera vez el domingo en la conferencia anual
del Colegio Estadounidense de Cardiología (ACC).

El fármaco es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe la

PCSK9, una proteína que reduce la capacidad del hígado para eliminar el
colesterol LDL de la sangre.

"Los primeros estudios han demostrado que el AMG 145 reduce los niveles
de PCSK9 en el cuerpo y baja los niveles de colesterol LDL"
Más datos del estudio de fase 2 se esperan para finales de este año.

El alto nivel de colesterol LDL es un factor importante en el desarrollo de

enfermedades cardiacas y es considerado un importante problema de
salud pública en todo el mundo.
¿Fase 3?