METABOLISMO

INTERMEDIARIO Y SU
REGULACIÓN

SEGUNDO SEMESTRE.

PRIMER AÑO.
TEMA II: METABOLISMO DE
LÍPIDOS.

TÍTULO:
ESTEROIDOGÉNESIS
SUMARIO. Metabolismo de los esteroides
Fuentes exógenas y endógenas del colesterol.
Mecanismos moleculares en el control de la síntesis del
colesterol.
La dinámica entre las LDL y las HDL en la homeostasis del
colesterol.
Relación entre el colesterol y la ateroesclerosis.
Significado integrador de la acetil‑CoA en el metabolismo
de los lípidos al nivel celular.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

• El Colesterol es un esterol de 27 átomos de carbono.

• El ciclopentanoperhidrofenantreno constituye el núcleo estructural de la
molécula de Colesterol.
•El organismo necesita de un aporte continuo de este nutriente para el
desempeño de funciones vitales.
• Forma parte de las membranas biológicas.
• Precursor de las hormonas sexuales femeninas: estrógenos y
progestágenos.
• Precursor de las hormonas masculinas: andrógenos.
• Precursor de las hormonas corticosuprarrenales: glucocorticoides (cortisol) y
mineralocorticoides (aldosterona).
• Precursor de los ácidos biliares.
• Precursor de la vitamina D.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Grupo OH
Puerto de anclaje
de otras moléculas
en reacciones de
esterificación
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

El Colesterol se puede encontrar en 2 formas:

• Libre.
• Esterificado: Una molécula de ácido graso se
puede unir al grupo hidroxilo existente en el
carbono 3 del primer ciclo de la molécula.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

• A pesar de las numerosas funciones que cumple, el Colesterol

no es un nutriente esencial.
• Virtualmente todas las células del organismo pueden sintetizar
Colesterol.
• El acetil-CoA es el precursor de la síntesis de Colesterol.
• La dieta regular del ser humano aporta cantidades suficientes de
Colesterol para satisfacer las necesidades celulares de síntesis
de estructuras, membranas y productos hormonales.
• El hígado juega un rol central y determinante en la homeostasis
del Colesterol.
• La síntesis del Colesterol ocurre en el citoplasma de la célula.
METABOLISMO DEL COLESTEROL

Síntesis
endógena

Fuentes del
Colesterol

Dietético
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Acetil CoA NADPH ATP

ESTEROIDOGÉNESIS

Proceso de síntesis de
colesterol.

Hígado
Piel
Suprarrenal
 ETAPAS DE LA ESTEROIDOGÉNESIS

1 Conversión de acetil CoA en ácido mevalónico.

2 Conversión del ácido mevalónico en unidades de

isopreno activadas.

3• Condensación de unidades de isopreno activadas,

con formación de escualeno.

4 Conversión de escualeno en lanosterol.

5 Conversión de lanosterol en colesterol.

 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Pasos en la biosíntesis del Colesterol:

1. Condensación de 3 moléculas de acetil-CoA en una
molécula de ácido mevalónico.
2. Conversión del ácido mevalónico en unidades
activadas de isopreno.
3. Polimerización de 6 unidades de isopreno de 5
átomos de carbono cada una para formar el
escualeno: una molécula lineal de 30 átomos de
carbono.
4. Ciclización del escualeno para formar los 4 anillos del
núcleo del ciclo-pentano-perhidro-fenantreno propio
del Colesterol.
5. Modificaciones post-ciclización: Oxidación, Remoción
de grupos accesorios, Migración de dobles enlaces.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL
Biosíntesis de Colesterol: Condensación de 3 moléculas de acetil-CoA en
una molécula de ácido mevalónico:

Acetil-CoA
Acetil-CoA

Aceto-acetil-CoA
Acetil-CoA

Enz. HMG-CoA sintetasa

HMG-CoA
Hidroxi-metil-glutaril-CoA

Enz. HMG-CoA reductasa

Acido mevalónico
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

• El HMG-CoA es también un producto intermedio de la

síntesis de los cuerpos cetónicos.
• El HMG-CoA se sintetiza en el citoplasma gracias a la
actividad de una isozima citosólica de la HMG-CoA
sintetasa.
• La formación del ácido mevalónico: catalizada por la
enzima HMG-CoA reductasa es el paso limitante de la
velocidad de síntesis del Colesterol.
• La enzima HMG-CoA reductasa es el blanco de la
acción farmacológica de las estatinas.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Biosíntesis del Colesterol: Conversión del ácido

mevalónico en el iso-pentenil-pirofosfato: la unidad
activada de isopreno:
• El ácido mevalónico recibe 3 grupos fosfato en 3
fosforilaciones sucesivas, para dejar formado el ácido 5-
pirofosfo-mevalónico.
• Tras la pérdida de una molécula de CO2 debido a una
descarboxilación, se obtiene el iso-pentenil-pirofosfato.
• Mediante isomerización, se obtiene el di-metil-alil-
pirofosfato.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Biosíntesis de Colesterol: Polimerización de 6 unidades

de isopreno de 5 átomos de carbono cada una para formar
el escualeno: una molécula lineal de 30 átomos de carbono:
Di-metil-alil-pirofosfato
Iso-pentenil-pirofosfato
Geranil-pirofosfato
Iso-pentenil-pirofosfato
Farnesil-pirofosfato
Farnesil-pirofosfato
Escualeno
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Biosíntesis del Colesterol: Ciclización del escualeno para

formar los 4 anillos del núcleo del ciclo-pentano-perhidro-
fenantreno:
Escualeno

Lanosterol

Colesterol
 •METABOLISMO DEL COLESTEROL

Biosíntesis del Colesterol: Modificaciones post-

ciclización: Oxidación, Remoción de grupos accesorios,
Migración de dobles enlaces:

• La conversión del lanoesterol en colesterol transcurre

en 20 pasos.
• La molécula de 27 átomos de carbono se obtiene
después de la pérdida de 3 grupos metilo.
• Como parte de las reacciones post-ciclización, el doble
enlace en C8 = C9 migra hacia C5 = C6.
 •METABOLISMO DEL COLESTEROL

Regulación de la síntesis de Colesterol:

• Retroalimentación negativa por el producto final:
Concentraciones elevadas de Colesterol inhiben la
enzima HMG-CoA reductasa. El Colesterol es un
inhibidor aloestérico de la enzima.
• Modificación covalente.
• Regulación de la expresión génica de la HMG-CoA
reductasa.
• Regulación del número de receptores específicos que
se expresan en la superficie de la célula.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL

INSULINA
T3 Y T4

GLUCOCORTICOIDES

MÁS ACTIVA
INDUCCIÓN

SÍNTESIS DEL
HMG CoA REDUCTASA COLESTEROL

MENOS ACTIVA
COLESTEROL
DE LA
DIETA

GLUCAGÓN
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Regulación de la síntesis de Colesterol: Modificación

covalente:

• La enzima HMG-CoA reductasa existe en 2 formas:

activa (desfosforilada) e inactiva (fosforilada).
• La conversión entre ambas formas está bajo el control
de una enzima fosforilasa de la HMG-CoA reductasa.
• La enzima fosforilasa, a su vez, depende de una
quinasa AMPc-dependiente para su activación.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Glucagon

Adenil-ciclasa

ATP 5’3’AMPc

PKA
P
Inactiva Activa
Desfosforilada Fosforilada

P
Inactiva Inhibición de
Activa HMG-CoA
Desfosforilada
Fosforilada la síntesis de
reductasa
Colesterol
P

Insulina
 •METABOLISMO DEL COLESTEROL

Regulación de la síntesis de Colesterol: Regulación de la expresión génica de

la HMG-CoA reductasa:

• Los niveles séricos de Colesterol regulan la velocidad de transcripción (y

traducción posterior) del gen de la HMG-CoA reductasa.
• Niveles elevados de Colesterol sérico inhiben la transcripción del gen de la
HMG-CoA reductasa, y con ello, reducen el número de unidades existentes de
la enzima.
• Niveles reducidos de Colesterol sérico estimulan la transcripción del gen de
la HMG-CoA reductasa, y de esta manera, la síntesis de nuevas unidades de
la enzima.
• En este proceso participan proteínas altamente especializadas presentes en
el retículo endoplásmico, y que actúan como activadores de la transcripción
nuclear.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Destinos del Colesterol:

• Esterificación de ácidos grasos.
• Formación de ácidos biliares.
• Sintesis de esteroides sexuales femeninos.
• Síntesis de esteroides sexuales masculinos.
• Síntesis de glucocorticoides.
• Síntesis de mineralocorticoides.
• Síntesis de vitamina D.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL
Destinos del Colesterol: Esterificación de ácidos grasos:

Colesterol

Enz. ACAT Acil-CoA- Acil-CoA

acil-colesterol
transferasa HSCoA

Ester de Colesterilo

La esterificación del Colesterol resulta en una molécula aún más

hidrofóbica: adecuada para empaquetarla y almacenarla en un
espacio pequeño. Se debe tener en cuenta el tamaño propio de la
molécula de Colesterol.
Este proceso ocurre en las células.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Destinos del Colesterol: Esterificación de ácidos grasos:

Colesterol

Enz. LCAT Lecitin- Fosfatidil-colina

acil-colesterol
transferasa Liso-fosfatidil-
colina

Ester de Colesterilo
Este proceso ocurre en la HDL-Colesterol.
De esta manera, el Colesterol no utilizado por los tejidos
es esterificado, empaquetado, y transportado al hígado
para su disposición final.
 •METABOLISMO DEL COLESTEROL

Destinos del Colesterol: Síntesis de ácidos biliares:

• Las sales biliares se sintetizan en el hígado a partir del
Colesterol.
• Se almacena en la vesícula biliar. Se descarga en el duodeno,
durante la digestión de las grasas alimentarias.
• Ocurre una intensa circulación enterohepática de ácidos biliares
a nivel del ileon terminal. De resultas de ello, se produce la
reabsorción de gran parte de tales compuestos.
• Las sales biliares son derivados polares del Colesterol capaces
de actuar como detergentes en el intestino delgado, formando
micelas con las grasas alimentarias para hacerlas más accesibles
a la digestión por las lipasas digestivas.
 Colesterol

Acidos biliares primarios

Acido Acido
cólico quenodesoxicólico Taurina
Taurina
Glicina Glicina

Sales biliares: Sales biliares:

• Taurocolato de sodio • Tauro-quenodesoxicolato de
sodio
• Glicocolato de sodio
• Glico-quenodesoxicolato de
Remoción del grupo
sodio
OH en C7 por
Remoción del
bacterias intestinales
grupo OH en C7
Acidos biliares secundarios por bacterias
intestinales

Tauro-desoxi-colato de sodio Tauro-lito-colato de sodio

Glico-desoxi-colato de sodio Glico-lito-colato de sodio
 METABOLISMO DEL COLESTEROL
Destino del Colesterol: Síntesis de esteroides:

• La esteroidogénesis puede ocurrir en las glándulas

suprarrenales, y las gónadas.
• La síntesis de los esteroides derivados del Colesterol requiere la
remoción de algunos/todos los carbonos en la cadena lateral en el
C17 del anillo D del Colesterol.
• Estos cambios estructurales ocurren en la mitocondria de los
tejidos esteroidogénicos.
• Todas las reacciones de hidroxilación y oxigenación que ocurren
en la biosíntesis de esteroides son catalizadas por enzimas
oxidasas que emplean NADPH, O2, y el citocromo mitocondrial P-
450.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Colesterol

Pregnenolona

Progesterona

Cortisol Testosterona
Corticosterona

Estradiol
Aldosterona
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

7-dehidro-Colesterol: Precursor de la síntesis de la vitamina D

7-dehidro-Colesterol
Ocurre en la piel
bajo la influencia de
Cole-Calciferol (D3) la luz solar
C25-hidroxilación:
Hígado
25-hidroxi-colecalciferol
C1-hidroxilación:
Riñón
1,25-di-hidroxi-
colecalciferol (1,25-di-
hidroxi-vitamina D3)
 •METABOLISMO DEL COLESTEROL

Transporte del Colesterol. Sistema de las lipoproteínas.

• Debido a su apolaridad, el Colesterol no es soluble en la sangre.
• Para su transporte a través de la sangre, el Colesterol ingresa al
sistema de las lipoproteínas.
• El sistema de las lipoproteínas se ha especializado en el
transporte de tanto el Colesterol y los triglicéridos ingresados con
la dieta, como aquellos sintetizados de novo.
• Una de las ramas del sistema de las lipoproteínas transporta los
lípidos del sitio de producción (intestino/hígado) hacia los tejidos
consumidores.
• La otra rama del sistema transporta los lípidos no consumidos
desde el tejido consumidor, hacia el hígado para la disposición
final.
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Lipoproteína Composición química

Proteínas Triglicéridos Colesterol Fosfolípidos
[%] [%] [%] [%]
Quilomicrones 2.0 80.0 9.0 8.0
VLDL 22.0
LDL 47.0 23.0
HDL 46.0 8.0 19.0 27.0
 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Vía exógena: Transporte de los lípidos dietéticos desde el intestino delgado

hasta los tejidos consumidores.

Quilomicrones nascientes (Apo B-48) Intestino delgado

Apo CII/Apo E Sangre

Quilomicrones

Acidos grasos Enz. Lipoproteín-Lipasa

Utilización por los tejidos

Remanentes de Quilomicrones

Apo CII HDL-Colesterol

Captación por el hígado y disposición final

 METABOLISMO DEL COLESTEROL
Vía endógena: Transporte de los lípidos sintetizados de novo desde el hígado
hasta los tejidos consumidores.
Triglicéridos sintetizados de novo

VLDL nascientes (Apo B-100) Hígado

Apo CII/Apo E HDL

VLDL

Acidos grasos Enz. Lipoproteín-Lipasa

Utilización por los tejidos

Remanentes de VLDL
CII/Fosfolípidos/TGs HDL
IDL
 METABOLISMO DEL COLESTEROL
Vía endógena: Transporte de los lípidos sintetizados de novo desde el hígado
hasta los tejidos consumidores.
Estéres de Colesterol
IDL HDL
Fosfolípidos/TGs
Hígado

LDL

Reconocimiento por los tejidos consumidores

Internalización

Liberación de Colesterol libre

 METABOLISMO DEL COLESTEROL

Vía endógena: Transporte de los lípidos sintetizados de novo desde los tejidos
consumidores hasta el hígado.
Colesterol sintetizado de novo
Acidos grasos

Esteres de Colesterol

HDL nascientes (Apo CII/Apo AII/Apo E) Hígado

QM/VLDL Apo CII/Apo E

HDL
Colesterol libre
LCAT Colesterol esterificado IDL
Captación por el hígado y disposición final
 University Department of Medicine, Manchester Royal Infirmary,
Oxford Road, Manchester M13 9WL, UK (Prof P Durrington FMedSci

Figure 2: Clinical manifestations of hyperlipidaemia

A: Achilles tendon xanthoma (heterozygous familial
hypercholesterolaemia). B: Tendon xanthomata on dorsum of hand
(heterozygous familial
hypercholesterolaemia. C: Subperiosteal xanthomata (heterozygous
familial hypercholesterolaemia). D: Planar xanthoma in antecubital fossa
(homozygous
familial hypercholesterolaemia). E: Striate palmar xanthomata (type III
hyperlipoproteinaemia). F: Tuberoeruptive xanthomata on elbow and
extensor surface of
arm (type III hyperlipoproteinaemia). G: Milky plasma from patient with
acute abdominal pain (severe hypertriglyceridaemia). H: Eruptive
xanthomata on extensor surface of forearm (severe
hypertriglyceridaemia).
 Aterosclerosis coronaria severa Aterosclerosis coronaria severa
con hemorragia.

. Placa Placa ateromatosa aorta con material amorfo A mayor aumento

Cristales de colesterol y hemorragias (Cristales de colesterol)
 METABOLISMO DEL COLESTEROL
Conclusiones

• El Colesterol es un nutriente indispensable para la célula.

• El Colesterol participa en numerosos procesos de biosíntesis de
compuestos vitales para la economía.
• La biosíntesis de la molécula de Colesterol es un proceso celular
particularmente complejo.
• El organismo dispone de los recursos para el transporte del
Colesterol entre los sitios de síntesis y/o esterificación, los tejidos
consumidores, y el lugar de disposición final del mismo: el hígado.
• El organismo recicla continuamente la molécula de Colesterol
mediante la disposición en el hígado, la reincorporación al
sistema de las lipoproteínas, y la reabsorción de los ácidos
biliares.
Evolución ?, ¿Involución?, de la raza humana?