METABOLISMO DEL COLESTEROL

La acetil-CoA que se utiliza para la biosntesis del colesterol se deriva de una reaccin de
oxidacin (e.g., los cidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es transportada al
citoplasma por el mismo proceso que esta descrito para la sntesis del cido
grasos (vase la figura abajo). Acetil-CoA tambin puede ser sintetizado a partir de
acetato de citoslicas derivados de citoplasma la oxidacin del etanol, que se inicia por la
alcohol deshidrogenasa citoplasmtica (ADH3). Todas las reacciones de la reduccin de
la biosntesis del colesterol utilizan NADPH como cofactor. Los intermediarios
isoprenoides de la biosntesis del colesterol se pueden ser dirigidos a otras reacciones de
sntesis, tal como para el dolicol (usado en la sntesis de glicoprotenas N-ligadas,
coenzima Q (de la fosforilacin oxidativa) o la cadena lateral del heme-a. Adems, estos
intermedios se utilizan en la modificacin con lpidos de algunas protenas.

El proceso tiene cinco pasos importantes:

1. Las acetil-CoAs se convierten en 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
2. La HMG-CoA se convierte en mevalonato
3. El mevalonato se convierte en la molcula basada isopreno, el
isopentenil pirofosfato (IPP), con la prdida concomitante de CO2
4. El IPP se convierte en escualeno
5. El escualeno se convierte en colesterol.
REGULACIN DE LA SNTESIS DEL COLESTEROL
Los adultos sanos normales sintetizan colesterol en una proporcin
de aproximadamente 1g/d y consumen aproximadamente 0.3g/d. Un
nivel relativamente constante de colesterol en la sangre (150200
mg/dL) se mantiene principalmente mediante el control del nivel de
sntesis de novo. El nivel de sntesis del colesterol es regulado en parte
por la ingestin de colesterol en la dieta. El colesterol de la dieta y de la
sntesis interna se utiliza en la formacin de membranas celulares y en
la sntesis de las hormonas esteroides y de los cidos biliares (vase
abajo). La proporcin ms grande de colesterol se utiliza en la sntesis
del cido de biliares.
La disponibilidad de colesterol para las clulas se mantiene en un
nivel constante por tres mecanismos distintos:
1. Regulacin de la actividad y de los niveles de HMGR
2. Regulacin del exceso de colesterol intracelular libre por medio
de la actividad de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, ACAT
 3. La regulacin de los niveles de colesterol del plasma por el
receptor del LDL que permite su absorcin y por el transporte
reverso de este por las HDL.
La regulacin de la actividad de la HMGR es el medio ms
importante para controlar el nivel de biosntesis del colesterol. La
enzima es controlada por cuatro mecanismos distintos: feed-back
inhibicin, control de la expresin del gen, ndice de degradacin de la
enzima y fosforilacin-defosforilizacin.
Los primeros tres mecanismos de control son ejercidos por el
mismo colesterol. El colesterol acta como inhibidor de la actividad de
la HMGR preexistente as como induciendo la degradacin rpida de la
enzima. Esto ltimo es el resultado de la poliubiquitinacin de la HMGR
inducida por el colesterol y de su degradacin por el proteosoma
(vase la degradacin proteoltica abajo). Esta capacidad del colesterol
es una consecuencia del dominio que detecta el esterol (SSD) de la
HMGR. Adems, cuando el colesterol esta en exceso la cantidad de
mRNA de la HMGR disminuye como resultado de la expresin baja del
gene. El mecanismo por el cual el colesterol (y otros esteroles) afectan
la trascripcin del gene de la HMGR esta descrito ms abajo
bajoregulacin del contenido del esterol.
La regulacin de la HMGR por modificacin covalente ocurre como
resultado de la fosforilacin y de la defosforilizacin. La enzima es la
ms activa de su forma no modificada. La fosforilacin de la enzima
disminuye su actividad. La HMGR es fosforilada por la protena-cinasa
activada por el AMP, AMPK (sta enzima no es igual que la protena-
cinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa por
fosforilacin. La fosforilacin de AMPK es catalizada por lo menos por
2 enzimas. La cinasa ms importante sensible a los niveles crecientes
de AMP es la LKB1. La LKB1 se identifico primero como un gen en los
seres humanos que llevaban una mutacin dominante autosmica en
el sndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La LKB1 tambin se encuentra
mutada en adenocarcinomas del pulmn. La segunda enzima que
fosforila a la AMPK es la protena-cinasa dependiente de calmodulina
(CaMKK). La CaMKK induce la fosforilacin de la AMPK en respuesta
al aumento intracelular de Ca2+ como resultado de la contraccin del
msculo. Ver la pgina AMPK: El Regulador Metablico Maestro para
una informacin ms detallada sobre el papel de AMPK en la
regulacin del metabolismo.
La actividad de la HMGR se controla adems por la va de
sealizacin del cAMP. El aumento del cAMP lleva a la activacin de la
protena-cinasa dependiente de cAMP, PKA. En el contexto de la
regulacin de la HMGR, la PKA fosforila al PPI-1 llevando a un
aumento en su actividad. El PPI-1 puede inhibir la actividad de
numerosas fosfatasas incluyendo la protena-fosfatasa 2C (PP2C) y
PP2A (tambin llamada fosfatasa HMGR) que quitan los fosfatos de
AMPK y de HMGR, respectivamente. Esto mantiene a la AMPK en el
estado fosforilado y activo, y a la HMGR en el estado fosforilado e
inactivo. Mientras el estmulo que lleva a la produccin creciente del
cAMP es eliminado, el nivel de fosforilacin disminuye y el de
defosforilizaciones aumenta. El beneficio neto es el regreso a un nivel
ms alto de la actividad de HMGR.
Puesto que el nivel intracelular del cAMP es regulado por estmulos
hormonales, la regulacin de la biosntesis del colesterol es controlada
por hormonas. La insulina lleva a una disminucin del cAMP, lo que
lleva a la activacin de la sntesis de colesterol. Alternativamente, el
glucagn y la epinefrina, que aumentan el nivel del cAMP, inhiben
sntesis del colesterol.
La capacidad de la insulina de estimular, y del glucagn de inhibir,
la actividad de la HMGR es consistente con los efectos de estas
hormonas en otras vas metablicas. La funcin bsica de estas dos
hormonas es controlar la disponibilidad y la entrega de la energa a
todas las clulas del cuerpo.
El control a largo plazo de la actividad de la HMGR se ejerce sobre
todo regulando la sntesis y la degradacin de la enzima. Cuando los
niveles de colesterol son altos, el nivel de expresin del gen de la
HMGR se reduce. Inversamente, los niveles reducidos de colesterol
activan la expresin del gen. La insulina tambin contribuye a la
regulacin a largo plazo del metabolismo del colesterol incrementando
la sntesis de la HMGR.

Regulacin Proteoltica de la HMG-CoA Reductasa

La estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en
el flujo de la va de sntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el
ndice de degradacin de la HMGR es tambin alto. Cuando el flujo es
bajo, la degradacin de la HMGR disminuye. Este fenmeno se puede
observar fcilmente en presencia de las drogas de estatinas como
veremos a continuacin.
La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (vase
abajo) contiene un dominio de deteccin de esterol, SSD. Cuando los
niveles de esterol aumentan en las clulas hay un concomitante
aumento en el ndice de degradacin de HMGR. La degradacin de la
HMGR ocurre dentro del proteosoma, un complejo multiproteico
dedicado a la degradacin protenas. La seal principal que dirige las
protenas al proteosoma es la ubiquitinacin. La ubiquitina es una
protena 7.6kDa que se une covalentemente a las protenas que sern
degradadas por accin de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas
unen mltiples copias de la ubiquitina a las protenas blanco
permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. Se ha demostrado
que la HMGR es ubiquitinada antes de su degradacin. El esterol
principal que regula la degradacin de la HMGR es el mismo colesterol.
Mientras los niveles de colesterol libre aumentan en las clulas, el
ndice de degradacin de la HMGR aumenta.