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Biosíntesis de

colesterol y
triacilgliceroles
Ruth Ramos Ortiz
Demetrio Salazar Cacoulides
Mara Patricia Ángel Cruz
Biosíntesis de ácidos grasos e
icosanoides
La biosíntesis y la degradación de ácidos
grasos transcurren por vías diferentes,
están catalizadas por conjuntos de
enzimas distintos y tienen lugar en partes
diferentes de la célula.
En la biosíntesis de los ácidos grasos participa un
intermediario, Malonil-CoA.
Formación de Maloni-CoA a partir de
Acetil-CoA.

• Proceso
irreversible

• Catalizado
por la Acetil-
CoA
carboxilasa.

• Dividida en
dos
reacciones.
• La
reacción
uno es
dependie
nte de
ATP.
Biosíntesis de Triacilgliceroles

 Los trigliceroles
son la principal
forma de
almacenamiento
de energía de las
células.
 La síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol, el producto activo para la
síntesis es el acetil-CoA, y se divide en dos pasos.

Se activa un
grupo acilo
graso, por la
formación
de acil
graso-CoA,
este se
transfiere a
un enlace
ester con el
L-glicerol 3-
fosfato,
formado por
cualquiera
de las dos
vías.
• El primer paso en la
biosíntesis de
triacilgliceroles es la
acilación de los
grupos hidroxilo
libres del L-glicerol
3-fosfato por dos
moléculas de acil
graso CoA para
dar ácido
fosfatídico.
• El ácido fosfatídico se
hidroliza por la ácido
fosfatídico fosfatasa y
forma 1,2-diacilglicerol.

• Los diacilgliceroles se
convierten en
triacilgliceroles por la
transesterificación con
un acil graso CoA.
Biosíntesis de colesterol

 El colesterol es el lípido natural


más conocido por el publico
debido a su importancia
relacionada con los altos niveles
de colesterol en sangre y la
incidencia en enfermedades.
 Menos conocido por su
importancia como componente
de membranas celulares y como
precursor de hormonas
esteroideas y ácidos biliares.
 Molécula esencial para el ser humano
y muchos animales, más puede ser
sintetizada a partir de precursores
sencillos.
 Aunque esta molécula es de 27
carbonos sugiere una vía compleja,
posee un único precursor: Acetato.
 Unidades de isopreno son
intermediarios de la ruta del acetato
hasta colesterol, también son
precursores de otros muchos lípidos.
El colesterol se forma a partir de Acetil-CoA
en cuatro fases
La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el retículo endoplasmático
liso de prácticamente todas las células de los animales vertebrados.

I. Tres unidades de acetato se condensan para formar un


intermediario de seis átomos de carbono, el mevalonato.
II. Conversión de del mevalonato en unidades de isopreno
activado
III. Polimerización de seis unidades de isopreno de 5
carbonos para dar lugar a la estructura lineal de 30
carbonos del escualeno.
IV. Finalmente ciclación del escualeno para formar los cuatro
anillos del núcleo esteroide además de una serie de
cambios adicionales (oxidaciones, eliminación o
migración de grupos metilo) para producir colesterol
Fase 1: Síntesis del mevalonato a
partir del acetato

Dos moléculas de Acetil-CoA se condensan


formando acetoacetil-CoA que esta a su vez se
condensa con una tercera molécula de A-CoA
para dar lugar al compuesto de seis carbonos
β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).

Estas dos primeras reacciones son catalizadas


por la tiolasa y la HGM-CoA sintasa
respectivamente.

La tercera reacción es el paso de compromiso:


la reducción del HMG a mevalonato, para la
cual dos moléculas de NADPH ceden dos
electrones cada una

La HMG-CoA reductasa, proteína integral de


membrana del RE liso es el punto principal de
regulación en la ruta del colesterol.
Fase 2: Conversión del
mevalonato en dos isoprenos
activados

Se transfieren tres grupos fosfatos de tres


moléculas de ATP al mevalonato. El fosfato
unido al grupo hidroxilo del C3 del mevalonato
en el intermedio 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato
es un buen grupo saliente.

En el paso siguiente salen este fosfato y el grupo


carboxilo vecinos produciendo un doble enlace
en el producto de cinco carbonos isopentenil
pirofosfato. La isomerización de este ultimo da
lugar al segundo isopreno activado: el dimetilalil
pirofosfato
Fase 3: Condensación de seis
unidades de isopreno activado
para formar escualeno

El isopentil pirofosfato y el dimetilalil


pirofosfato experimentan una
condensación ¨cabeza-cola¨ en la que se
desplaza un grupo pirofosfato y se forma
una cadena de 10 carbonos, el geranil
pirofosfato.

Esta ultima molécula experimenta otra


condensación ¨cabeza-cola¨ con
isopentenil pirofosfato, dando el
intermediario de 15 carbonos farnesil
pirofosfato.

Finalmente, dos moléculas de farnesil


pirofosfato se unen cabeza con cabeza,
eliminándose los dos grupos pirofosfato y
formando escualeno.
Fase 4: Conversión del escualeno
en el núcleo esteroideo de cuatro
anillos
Por la acción de la escualeno monooxigenasa
se añade un átomo de oxigeno del O2 al
extremo de la cadena del escualeno,
formándose un epóxido. Esta enzima es otra
oxidasa de función mixta; el NADPH reduce el
otro átomo del O2 a H2O. Los dobles enlaces
del producto, escualeno 2,3-epóxido, están
colocados de tal modo que una reacción
concertada convierte el escualeno epóxido
lineal en una estructura cíclica para formar
lanosterol.

El lanosterol se convertirá en colesterol a través


de 20 reacciones que incluyen la migración de
algunos grupos metilo y la eliminación de otros.

La dilucidación de esta ruta metabólica, una


de las más complejas que se conocen.
El colesterol tiene varios destinos

 La mayor parte del colesterol


sintetizado tiene lugar en el hígado
 Una pequeña fracción se incorpora a la
membrana de los hepatocitos
 La mayor parte se exporta en forma de:
colesterol biliar, ácidos biliares o esteres
de colesterol.
 Los esteres de colesterol se transportan
en partículas de lipoproteínas
secretadas hacia otros tejidos que lo
utilizan o también se almacena
Destinos del colesterol

 Todos los tejidos de


animales en crecimiento
necesitan colesterol para la
síntesis de membranas y
organos (gónadas,
glándula suprarrenal).
 Colesterol también
precursor de la vitamina D
El colesterol y otros lípidos son transportados
por lipoproteínas plasmaticas

 El colesterol, sus esteres y los


triacilgliceroles a pesar de ser
insolubles en agua deben ser
transportados a los tejidos
donde se vayan a almacenar o
consumir mediante el plasma
senguineo.
 Son transportados como
lipoproteínas plasmáticas
denominadas
apolopoproteinas, con diversas
combinaciones de fosfolípidos,
colesterol, esteres y
triacilglicelores.
Apolopoproteinas

 Complejos esféricos con lípidos hidrofobicos en el núcleo y cadenas


laterales hidrofilicas de aminoácidos de la proteína en la superficie
Microscopia
La biosíntesis del colesterol está
regulada a diversos niveles
 La síntesis de los lípidos es un
proceso complejo y
energéticamente caro, por lo que
es conveniente para un organismo
regular su síntesis.
 En mamíferos la producción de
colesterol está regulada por su
concentración intracelular y las
hormonas glucagón e insulina.
 Otro regulador se da en la
conversión de HMG-CoA a
mevalonato, reacción catalizada
por la enzima HGM-CoA reductasa.
El SREBP

 La regulación respuesta a
la concentración del
colesterol tiene lugar
mediante un elegante
sistema de la regulación
de transcripción del gen
que codifica la HGM-CoA
reductasa.
 Esta controlado por un
grupo pequeño de
proteínas denominadas
proteínas de unión del
elemento regulador de
esteroles(SREBP).
Los intermediarios de la síntesis del
colesterol tienen muchos destinos
alternativos
 Además de su importancia en la
síntesis de colesterol, el isopentenil
pirofosfato es el precursor
activado de un conjunto diverso
de biomoleculas con diversas
funciones biológicas
 En la naturaleza se han
descubierto más de 20.000
moléculas isoprenoides diferentes
y otros cientos aparecen cada
año.
Bibliografía

 Nelson, David L. ; Michael M. Cox: Lehninger Principles of Biochemistry. 5th


ed. New York : W. H. Freeman and Company, cop. 2008
 Capitulo 21 ¨biosintesis de lipidos¨ pp: 805,806, 820-824, 831-845