Acetil-coenzima A

La biosíntesis del colesterol se realiza por la

unión de 18 fragmentos de 2C

3 ETAPAS
MEVALONATO

ESCUALENO

COLESTEROL
Está presente en los tejidos y en el plasma, como colesterol libre o combinado
con un ácido graso de cadena larga - colesteril éster (almacenamiento)

Es un lípido anfipático - un componente estructural esencial de las membrana

biológicas donde es importante para el mantenimiento de la permeabilidad y fluidez
correctas, y de la capa externa de las lipoproteínas plasmática.

Precursor de hormonas esteroideas y ácidos biliares

Se sintetiza a partir de la acetil-CoA, y es el precursor de esteroides en el organismo,
incluso corticosteroides, hormonas sexuales, ácidos biliares y vitamina D

Su concentración en plasma (colesterolemia) 125 – 200 mg/dL – Colesterol total

LDL plasmática es el vehículo que aporta colesterol y colesteril éster hacia muchos
tejidos
El colesterol libre se elimina de los tejidos por medio de la HDL plasmática, y se
transporta hacia el hígado, donde se elimina del cuerpo, después de conversión en
ácidos biliares
EL COLESTEROL SE DERIVA CASI POR IGUAL DE LA DIETA Y DE
BIOSÍNTESIS

Poco más de la mitad del colesterol del

cuerpo surge por síntesis (alrededor de 700
mg/día), y el resto proviene de la dieta
promedio

El intestino y el hígado son los órganos más

importantes en la síntesis del colesterol -
10% cada uno de la síntesis total

Síntesis de colesterol, ocurre en el retículo

endoplásmico y los compartimientos
citosólicos
Acetil CoA
Todas células pueden sintetizar colesterol a partir de
Acetil CoA
Mevalonato
Hígado – uno principales tejidos- síntesis de novo de
colesterol
Isoprenoides Vía ocurre en el citosol y REL

Requiere Acetil CoA, NADPH y ATP

Escualeno
Ocurre en 5 etapas

Lanosterol

Colesterol
HMGCoA reductasa.

Principal paso regulador en la vía de

la síntesis de colesterol, y es el sitio de
acción de la clase más eficaz de
fármacos que disminuyen el colesterol,
las estatinas, que son inhibidores de la
HMG-CoA reductasa
ATP fosforila de modo
secuencial el mevalonato
mediante tres cinasas y,
luego de descarboxilación
, se forma la unidad
isoprenoide activa, el
isopentenil difosfato
Isopentenil difosfato - isomerizado
→ dimetilalil difosfato

Se condensa con otra molécula de isopentenil

difosfato para formar el intermediario de 10
carbonos geranil difosfato

Una condensación adicional con

isopentenil difosfato forma
farnesil difosfato

Dos moléculas farnesil difosfato

condensan en el extremo difosfato
para formar el escualeno

18 ATP
Escualeno puede plegarse hacia una estructura que semeja -
núcleo esteroide. Antes de que se cierre el anillo, una oxidasa
de función mixta en el retículo endoplásmico, la escualeno
epoxidasa, convierte al escualeno en escualeno 2,3-epóxido.
El grupo metilo en el C14 se transfiere hacia C13 y el grupo
metilo en C8 se transfiere a C14 conforme sucede ciclización,
lo cual es catalizado por la oxidoescualeno: Lanosterol
ciclasa.
Lugar: membranas del retículo endoplásmico
Los grupos metilo en C14 y C4 se eliminan para formar 14-desmetil
lanosterol y después zimosterol.
El doble enlace en C 8-C9 luego se mueve hacia C5-C6 en dos pasos,
lo que forma desmosterol.
El doble enlace de la cadena lateral se reduce, lo que genera colesterol
 Estatinas

HMG CoA reductasa

C10A - REDUCTORES DEL COLESTEROL Y LOS

TRIGLICÉRIDOS

C10AA01 Simvastatina

C10AB Fibratos
 SREBP-2 (REL)
SCAP (REL)
Proteina -2 de unión de
Proteína activadora del
elementos reguladores de
rompimiento de SREBP
esteroles

Bajos niveles esterol en Proteasas actúan sobre

el REL – complejo SREBP – 2 → fragmento
SREBP-2-SCAP mueve soluble entra al núcleo se une
RE – Aparato Golgi. SRE (elemento regulador
esteroles).

Incrementa síntesis
HMG CoA reductasa

La transcripción del gen esta regulada por los niveles de

colesterol intracelular
HMG CoA reductasa → Proteína integral detectora de esteroles en
membrana – REL.

Esteroles HMG CoA INSIG

en REL Reductasa Proteínas del Gen
inducido por insulina

HMG CoA reductasa → controlada covalentemente por acciones proteína

cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) y fosfoproteína
fosfatasa
 Glucagón y
Altas [ ] Insulina Epinefrina

HMG CoA reductasa

Atorvastatina
Fluvastatina
Estatinas Lovastatina
Pravastatina
Rosuvastatina
Simvastatina
 Estatinas

Análogos estructurales HMG CoA

y son Inhibidores reversibles y
competitivos
Estatinas – Reducir niveles de
colesterol en plasma de pacientes
con hipercolesterolemia

COLESTEROL TOTAL
Normal: < 200 mg/dL
Normal-alto: entre 200 - 240 mg/dL
Hipercolesterolemia: > 240 mg/dL

COLESTEROL LDL
Normal: < 100 mg/dL
Normal-alto: 100 - 160 mg/dL
Alto: > 160 mg/dL

COLESTEROL HDL
Normal: > 35 mg/dL hombres
y 40 mg/dL mujeres
REGULACIÓN HMG CoA reductasa
Muchos factores influyen sobre el equilibrio de
colesterol en los tejidos

Incremento de colesterol en las células se debe a la captación de

lipoproteínas que contienen colesterol por receptores, por ejemplo, el
receptor de LDL o el receptor recolector, captación de colesterol libre
desde lipoproteínas con alto contenido de colesterol hacia la membrana
celular, la síntesis de colesterol, e hidrólisis de colesteril ésteres por la
enzima colesteril éster hidrolasa

La disminución se debe a flujo de salida de colesterol desde la

membrana hacia HDL por medio de ABCA1, ABCG1 o SR-B1

La esterificación de colesterol por ACAT (acil-CoA:colesterol

aciltransferasa), y utilización de colesterol para la síntesis de otros
esteroides, como hormonas, o ácidos biliares en el hígado.
EL RECEPTOR DE LDL ESTÁ MUY REGULADO

Los receptores de LDL (apo B-100, E) existen sobre la superficie celular en

hoyuelos que están cubiertos sobre el lado citosólico de la membrana celular
con una proteína denominada clatrina.

El receptor de glucoproteína abarca la membrana; la región de unión B-100

está en el extremo amino terminal expuesto.
Después de unión, la LDL es captada intacta mediante endocitosis

La apoproteína y el colesteril éster a continuación se hidrolizan en los

lisosomas, y el colesterol se transloca hacia la célula. Los receptores se
reciclan hacia la superficie celular

Flujo hacia adentro de colesterol inhibe la transcripción de los genes que

codifican para la HMG-CoA sintasa, HMG-CoA reductasa y otras enzimas
involucradas en la síntesis de colesterol, como el receptor de LDL , por medio
de la vía de la SREBP suprimiendo de forma coordinada la síntesis y
captación de colesterol.
 Unión LDL a receptores
específicos

Endocitosis –
Formación vesícula s
recubiertas citosol, →
elimina recubierta.

Fusión endosomas

Receptores se reciclan y
vuelven a la membrana,

Vesículas con partículas

LDL, fusionan lisosoma
→ lisosoma secundario,
Enzimas hidrolíticas
digieren colesterol de las
partículas LDL
DEGRADACIÓN DE COLESTEROL

COLESTEROL → CO2 +H2O

Núcleo esteroide colesterol se

Ácidos y sales biliares
elimina del cuerpo por conversión

Un bajo porcentaje se excreta por

Intestino para ser
heces y por secreción de colesterol
en la bilis eliminado

Antes ser eliminados las bacterias

Compuestos: isomeros
modifican parte del colesterol en el
intestino coprostanol y colestanol
 ÁCIDOS BILIARES Y SALES
BILIARES

Bilis

Mezcla acuosa
compuestos
orgánicos e
inorgánicos

Fosfatidil colina o lecitina + sales biliares

Componentes mas importantes bilis
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

> 95% Sales biliares que se excretan hacia el intestino se

reabsorben en forma eficiente y se reutilizan.
≈ 0.5 g (< 3%) Se pierden en las heces cada día, alrededor 0.5 g/día
sintetizan a partir de colesterol en hígado para reemplazar la perdida
DEFICIENCIA DE SALES BILIARES

El paso del colesterol del hígado a la

bilis debe estar acompañada por la
secreción simultanea de fosfolípidos y
sales biliares

Colesterol Sales biliares y FC

Precipitación
Colesterol

Fibratos → disminución ácidos biliares

 Colecistectomia
laparoscópica

Administración acido
quenodexosicólico – para
complementar la provisión
ácidos biliares.
Disolución paulatina cálculos
biliares (meses o años)
RESUMEN

El colesterol es el precursor de todos los otros esteroides en el cuerpo, por

ejemplo, corticosteroides, hormonas sexuales, ácidos biliares y vitamina D.
Función estructural importante en las membranas y en la capa externa de
lipoproteínas

El colesterol se sintetiza en el organismo por completo a partir de la acetil-

CoA. Tres moléculas de acetil-CoA forman mevalonato por medio de la
importante reacción reguladora para la vía, catalizada por la HMG-CoA
reductasa. A continuación se forma una unidad de isoprenoide de cinco
carbonos y seis de éstas se condensan para formar escualeno; este último
pasa por ciclos para formar el esteroide madre lanosterol, que después de la
pérdida de tres grupos metilo y otros cambios, forma colesterol.

Las concentraciones altas de colesterol presentes en VLDL, IDL o LDL se

relacionan con aterosclerosis, mientras que las cifras altas de HDL tienen un
efecto protector.
El colesterol excesivo se excreta desde el hígado en la bilis como colesterol o
sales biliares. Una proporción grande de estas últimas se absorbe hacia la
circulación porta y regresa hacia el hígado como parte de la circulación
enterohepática.
TAREA EN CLASE

ESTATINAS Y FIBRATOS.

• MECANISMO DE ACCION

• DOSIS

• EFECTOS SECUNDARIOS /CONTRAINDICACIONES