Colesterol, biosíntesis.

Regulación y
excreción. Metabolismo de las
lipoproteínas: Clasificación y
funciones.

Mg. Elizabeth Liz Chávez Hidalgo

El colesterol es un componente esencial de las membranas de las células de los
mamíferos. También es el precursor de importantes componentes biológicamente activos,
como los ácidos biliares, las hormonas esteroideas y la vitamina D.

Tiene un peso molecular de 386 Da y

contiene 27 átomos de carbono, de los
cuales 17 se encuentran incorporados en
cuatro anillos fusionados (el núcleo
ciclopentanoperhidrofenantreno),
 Funciones del colesterol

Función estructural. Constituyente principal de las

membranas de las células animales, donde se asocia con los
acilos de los esfingolípidos y los fosfoacilgliceroles.

Función como precursor metabólico. El colesterol es

precursor para la biosíntesis de ácidos y sales biliares y
hormonas esteroideas.

Señalización. El colesterol ejerce también funciones de

señalización, ya sea por interacción directa con determinadas
proteínas o por modificación del entorno donde se localiza.
El colesterol de la dieta es absorbido
desde el intestino mediante un
transportador de membrana conocido
como proteína similar a la de Nieman-
Pick C1 (NPC1L1).

Otro transportador presente en la cara

apical de los enterocitos es el complejo
de unión a ATP (ABC, del inglés ATP
binding cassette) G5/G8, que incluye dos
semitransportadores: ABCG5 y ABCG8.

La biosíntesis de colesterol es una larga

y compleja ruta metabólica, que implica
más de treinta enzimas, localizadas en el
citoplasma, el retículo endoplásmico (RE)
y los peroxisomas, así como proteínas
transportadoras.
BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL

Formación de HMG-CoA (β-hidroxi-β-metilglutaril-

CoA) a partir de acetil-CoA.

Conversión de HMG-CoA en escualeno.

Conversión de escualeno en colesterol.

La ruta comienza en el citoplasma con la unión de dos
moléculas de acetil-CoA para formar β-cetobutiril-CoA
(Acetoacetil-CoA). Esta reacción es catalizada por la
tiolasa.

La β-cetobutiril-CoA se condensa con otra molécula de

acetil-CoA para formar la β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA). Esta reacción es catalizada por la β-
hidroxi-β-metilglutaril-CoA sintasa (HMG-CoA sintasa)
La segunda fase de la síntesis de colesterol comienza con la reducción de la HMG-CoA
para formar mevalonato. Esta reacción es catalizada por la de HMG-CoA reductasa
(HMGR), la enzima que limita la velocidad en la síntesis de colesterol. El agente reductor
es el NADPH.
En una serie de reacciones citoplásmicas, el mevalonato se convierte en
farnesilpirofosfato. La cinasa de mevalonato cataliza la síntesis de fosfomevalonato.
Una segunda reacción de fosforilación que cataliza la cinasa de fosfomevalonato
produce 5-pirofosfomevalonato.
El 5-pirofosfomevalonato se convierte en isopentenilpirofosfato en un proceso que
involucra una descarboxilación y una deshidratación:
El isopentenilpirofosfato enseguida se transforma en su isómero dimetilalilpirofosfato
mediante la isomerasa de isopentenilpirofosfato.
El geranilpirofosfato se produce durante
una reacción de condensación entre el
isopentenilpirofosfato y el
dimetilalilpirofosfato. El pirofosfato también
es un producto de esta reacción y de dos
reacciones subsiguientes.

La transferasa de geranilo cataliza la

reacción de condensación cabeza-cola
entre el geranilpirofosfato y el
isopentenilpirofosfato que origina el
farnesilpirofosfato. El escualeno se
sintetiza cuando la farnesil transferasa
cataliza la condensación cabeza-cabeza de
dos moléculas de pirofosfato de farnesilo.
Esta reacción requiere NADPH como
donador de electrones.
La última fase de la vía de biosíntesis de colesterol comienza con la unión del escualeno
a una proteína transportadora citoplásmica específica que se denomina proteína
transportadora de esteroles.

La conversión del escualeno en lanosterol ocurre cuando los intermediarios están unidos
a esta proteína. Las actividades enzimáticas que se requieren para la formación del
epóxido dependiente de oxígeno (monooxigenasa de escualeno) y para la posterior
ciclación (ciclasa de 2,3-oxidoescualeno lanosterol) que dan lugar a la síntesis de
lanosterol se han localizado en los microsomas.
Todas las actividades enzimáticas
que catalizan las 20 reacciones
restantes necesarias para convertir
el lanosterol en colesterol están
embebidas en las membranas del
retículo endoplasmático liso. En un
conjunto de transformaciones que
utilizan NADPH y oxígeno, el
lanosterol se convierte en 7-
deshidrocolesterol. Entonces el
NADPH reduce este producto para
formar colesterol.
 REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL

El SREBP (Sterol Response Element Binding Protein) es una

proteína que se localiza en el retículo endoplásmico (RE),
Regulación transcripcional: SREBP donde interactúa con la proteína SCAP (SREBP-Cleavage
Activating Protein).

Cuando la concentración de colesterol en el

RE es baja, SREBP/SCAP son
transportadas al aparato de Golgi y SREBP
sufre la acción de las proteasas S1P (Site-1
Protease) y S2P (Site-2 Protease), lo que
permite la liberación del fragmento N-
terminal de SREBP (N-bHLH), que alcanza
el núcleo, donde estimula la transcripción
de genes que contienen elementos
respuesta SER (Sterol Response Element)
en su promotor (HMGR, los receptores de
LDL [LDLR], SREBP, INSIG, etc.).
Cuando la concentración de colesterol se incrementa, cambia la conformación de SCAP y
se une a la proteína INSIG (Insulin Induced Gene), de modo que el conjunto se retiene en el
RE. COPII: complejo de proteínas de revestimiento, que forma vesículas;
Sar1,Sec23/Sec24: complejo ternario de proteínas de cubierta; WD: dominio de SCAP que
interactúa con el dominio terminal C de SREBP.
Regulación postranscripcional

Se conocen mecanismos de regulación de las enzimas de la

colesterogénesis tanto a nivel de la maduración del mRNA, como de la
traducción, la modificación de la proteína y la degradación.

En presencia de 25-hidroxicolesterol, los transcritos de la HMGR que

se generan tienen menor estabilidad y se traducen deficientemente.

La HMGR también está sujeta a regulación mediante fosforilación-

desfosforilación. La fosforilación de su Ser en posición 871 inactiva a la
enzima.

Esta reacción está catalizada por la quinasa estimulada por AMP

(AMPK), la cual responde a variaciones en el cociente ATP/AMP. Así
pues, la deficiencia energética detectada por la AMPK produce un
descenso en la biosíntesis de colesterol.
La HMGR es desactivada por reacciones de
fosforilación catalizadas por AMPK en
respuesta a un aumento en las
concentraciones de AMP. La fosfatasa de
fosfoproteína activa la HMGR. Cuando los
valores de cAMP son altos, la PPI-1
activada por una reacción de fosforilación
inhibe la fosfatasa de fosfoproteína. Una
fosfatasa de fosfoproteína inhibida asegura
el estado inactivo de la HMGR.
El hígado elimina colesterol en forma de colesterol libre o en forma de ácidos biliares
Los ácidos biliares ayudan a la digestión
de la grasa de la dieta.

Existe un considerable flujo de colesterol

desde el hígado a la bilis que pasa luego
al duodeno. Cada día se elimina
alrededor de 1 g de colesterol con las
heces.

Aprox. el 50% del mismo se excreta

como ácidos biliares y el restante, como
formas isoméricas saturadas de esteroles
neutrales coprostanol (5β-) y colestanol
(5α-), producidos por la reducción
bacteriana de la molécula de colesterol.
Circulación enterohepática de los ácidos biliares
 LIPOPROTEÍNAS
Las lipoproteínas transportan triacilgliceroles y colesterol entre los órganos y los tejidos. Las
alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas son factores fundamentales en el desarrollo de la
ateroesclerosis, un proceso que afecta a las paredes arteriales y, como consecuencia, al aporte de
sangre y oxígeno al corazón (lo que origina la cardiopatía coronaria), al cerebro (accidente
cerebrovascular) y a otras grandes arterias (vasculopatía periférica).
 Clasificación y características estructurales de las lipoproteínas

CE: colesterol esterificado; CM: quilomicrones; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; IDL:
lipoproteínas de densidad intermedia; LDL: lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteínas de alta
densidad; CL: colesterol libre; FL: fosfolípidos; TAG: triacilgliceroles.
 APOER2: receptor de tipo 2 de apoE; CETP: proteínas transferidoras de colesterol
esterificado, SR-BI o receptor scavenger de tipo 1; CM: quilomicrones; EL: lipasa
Apoproteínas endotelial; HL: lipasa hepática; LCAT: lecitin colesterol acil transferasa; LDLR: receptor de
LDL; LPL: lipoproteína lipasa; LRP: proteína relacionada con el receptor de LDL; LRT:
lipoproteínas ricas en TAG; VLDLR: receptor de VLDL.
Metabolismo de las
lipoproteínas. La vía de
transporte de combustible está
relacionada con el metabolismo
energético y con el ciclo ayuno-
alimentación.

En el estado de alimentación,
los quilomicrones transportan
Triacilgliceroles a la periferia,
donde la lipoproteína lipasa
hidroliza los triglicéridos,
liberando ácidos grasos al En el estado de ayuno, las VLDL transportan combustible desde el hígado hasta
interior de las células. Los los tejidos periféricos. Sus remanentes también regresan al hígado a través del
remanentes de los receptor B/E. Los remanentes de los quilomicrones también son captados por la
quilomicrones son LRP. Las partículas remanentes adquieren ésteres de colesterol adicionales a
metabolizados en el hígado. partir de las HDL en un intercambio con triglicéridos. Los remanentes tienen una
vida corta y son aterogénicos.
En la práctica clínica, el mejor
indicador de la actividad de la
vía de transporte de
combustible es la
determinación de los
triglicéridos en el plasma.
La vía de rebosamiento es la
vía del metabolismo de las
LDL. Las LDL son generadas
a partir de remanentes en la
vía de transporte de
combustible, son ricas en
colesterol y aterogénicas.
También su tiempo de Son captadas por el receptor apoB/E en respuesta a la disminución de la
permanencia en la circulación concentración intracelular de colesterol. En la práctica clínica, los indicadores de
es más largo que el de los actividad de la vía de rebosamiento son las determinaciones en plasma del
remanentes. colesterol total y el colesterol LDL. LPL: lipoproteína lipasa; LRP: proteína
relacionada con el receptor de LDL.
 Proteínas implicadas en el metabolismo de las lipoproteínas

AG: ácidos grasos; CE: colesterol esterificado; CM: quilomicrones; FL: fosfolípidos; TAG:
triacilgliceroles
Transporte de
lípidos desde el
intestino (derivados
de la dieta) hasta el
hígado, y desde
éste hasta los
tejidos periféricos,
así como su retorno
al hígado. LPL:
lipoproteína lipasa.
Muchas gracias