Biosíntesis del colesterol

y de los esteroides
Bioquímica y Biología Molecular
M.C.Q Adriana Y. Martínez Garay
 BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
Virtualmente, la totalidad de las células
humanas tienen la capacidad de sintetizar
colesterol.

El hígado es el lugar principal de biosíntesis de

colesterol, mientras que en el intestino, la
corteza suprarrenal y las gónadas se sintetizan
cantidades menores.
 BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
•la deshidrogenación
NADPHb-oxidación de ácidos
del piruvato y la
oxidación de aminoácidos cetogénicos
como la leucina y la isoleucina.

NADPH

ATP

COLESTEROL
ACETIL CoA
 BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
En general, la producción de 1 mol de colesterol
requiere 18 moles de acetil-CoA, 36 moles de
ATP y 16 moles de NADPH.

Todas las reacciones biosintéticas tienen lugar

en el interior del citoplasma, aunque algunas
requieren enzimas que se encuentran unidas a
las membranas del retículo endoplásmico.
Tres moléculas de
acetil-CoA se
transforman en una
molécula de ácido
mevalónico de 6
átomos de carbono.
Fig. 5 Biosíntesis del escualeno. Los 6 enlaces
dobles permiten que la estructura se pliegue
en un anillo similar al del núcleo de esteroides.
 La regulación de la concentración
intracelular de colesterol
• La activación de LXR por el ligando estimula la síntesis de
factores de transcripción denominados sterol regulatory
element-binding proteins (SREBP).
• Los SREBP se sintetizan como precursores integrales en la
membrana del retículo endoplásmico. Son escindidos por
una proteasa que libera a los factores de transcripción
activos, que se traslocan al núcleo e inician la
transcripción.
• Así, cuando la concentración intracelular de colesterol es
elevada, la transcripción de genes asociados con la síntesis
de colesterol se ve reprimida.
 La regulación de la concentración
intracelular de colesterol
• Además de reprimir la síntesis intracelular de
colesterol, el incremento de la concentración
de colesterol en el hepatocito induce (también
a través de los LXR) a los genes que codifican
para los transportadores del colesterol que
controlan su salida desde las células hacia las
partículas de HDL.
 Fármacos que inhiben la HMG-CoA
reductasa (estatinas)
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, conocidos como estatinas, son
fármacos hipolipemiantes que se utilizan para reducir las concentraciones
circulantes de colesterol-LDL en pacientes con enfermedad cardiovascular
aterosclerótica o en riesgo de padecerla.
Reducen el colesterol mediante la inhibición competitiva del enzima hepático.
Ello ocasiona una disminución en la concentración intracelular de colesterol,
lo que motiva un incremento en la expresión de receptores LDL.

Esto aumenta la eliminación de LDL y reduce el colesterol-LDL circulante (y el

colesterol plasmático total). La actividad de la HMG-CoA reductasa hepática
presenta un pico de actividad alrededor de 6 h después de anochecer y un
mínimo unas 6 h después de la exposición a la luz. Por ello, las estatinas suelen
administrarse por la noche para asegurar su máxima efectividad.
 ÁCIDOS BILIARES
• El hígado elimina colesterol en forma de
colesterol libre o en forma de ácidos biliares
• Cuantitativamente, los ácidos biliares son los
productos metabólicos más importantes del
colesterol. En el ser humano existen 4 ácidos
biliares principales.
 Los ácidos biliares son sintetizados en el
hígado
La biosíntesis de los ácidos biliares tiene lugar en las células
parenquimatosas hepáticas, donde se producen los ácidos
cólico y quenodesoxicólico. Se denominan ácidos biliares
primarios.
El paso limitante en la biosíntesis depende de la enzima
microsomal 7a-hidroxilasa (también denominada CYP7A1),
que introduce un grupo hidroxilo en la posición 7a del
anillo de colesterol.
Es una monooxigenasa microsomal que contiene citocromo
P450 y que requiere de NADPH y de oxígeno molecular.
 ÁCIDOS BILIARES PRIMARIOS
Antes de su secreción, los ácidos biliares
primarios se conjugan mediante la formación de
enlaces amida entre su grupo carboxílico y la
glicina o la taurina.
Así, los productos segregados son
principalmente los ácidos glicocólico,
glicoquenodesoxicólico, taurocólico y
tauroquenodesoxicólico.
 ÁCIDOS BILIARES
A pH fisiológico, los ácidos biliares están
principalmente ionizados y, de esta manera, se
presentan como sales sódicas o potásicas. Los
términos «ácidos biliares» y «sales biliares» se
utilizan indistintamente.
 BILIS
Estos compuestos se segregan por el
hígado a través de los canalículos
biliares y los conductos biliares de
mayor tamaño, ya sea directamente al
duodeno o para almacenarse en la
vesícula biliar.
Son un componente importante de la
bilis, junto con el agua, los fosfolípidos,
el colesterol, las sales y los productos
de excreción como la bilirrubina.
• El colesterol se bombea a la bilis mediante las
proteínas ABCG5 y ABCG8, cuya expresión
está regulada por el LXR (v. antes). Debe
destacarse que la bilis sobresaturada con
colesterol facilita la formación de colelitiasis
de colesterol.
Los ácidos biliares secundarios se forman en el
interior del intestino
Los ácidos biliares secundarios se forman en el interior
del intestino mediante la acción de las bacterias
anaeróbicas (principalmente Bacteroides) sobre los
ácidos biliares primarios.
Son el ácido desoxicólico y el ácido litocólico. Sólo una
proporción de los ácidos biliares primarios se
convierten en ácidos biliares secundarios.
Ello requiere la hidrólisis del enlace amida con la glicina
o la taurina antes de la eliminación del grupo 7a–
hidroxilo.
 Los ácidos biliares ayudan a la digestión de
la grasa de la dieta
La secreción de la bilis desde el hígado y el vaciamiento del
conducto biliar están controlados por las hormonas
gastrointestinales hepatocrinina y colecistocinina,
respectivamente.

Éstas se liberan cuando alimentos parcialmente digeridos pasan

del estómago al duodeno. Una vez secretados en el interior del
intestino, los ácidos biliares actúan como detergentes (poseen
grupos polares carboxilo e hidroxilo), ayudando a la
emulsificación de los lípidos ingeridos. Ello facilita la digestión
enzimática y la absorción de la grasa de la dieta.
 Los ácidos biliares experimentan una
recirculación enterohepática
Hasta 30 g de ácidos biliares pasan diariamente desde el conducto biliar al
intestino, pero sólo el 2% de ellos (∼0,5 g) se pierden en las heces. La
mayoría se desconjugará y se reabsorberá.

La reabsorción pasiva de los ácidos biliares tiene lugar en el yeyuno y en el

colon, pero la mayoría tiene lugar en el íleon mediante transporte activo.
Los ácidos biliares reabsorbidos se transportan en la sangre a través de la
vena porta, unidos de manera no covalente a la albúmina, y se vuelven a
segregar en la bilis. El proceso se conoce como circulación enterohepática.
La reabsorción intestinal explica por qué la bilis contiene ácidos primarios y
secundarios. El contenido total de ácido biliar es de sólo 3 g, por tanto,
tienen que recircular 5-10 veces por día.
 El colesterol se excreta en las heces

Así, existe un considerable flujo de colesterol desde el

hígado a la bilis que pasa luego al duodeno. Cada día se
elimina alrededor de 1 g de colesterol con las heces.

Aproximadamente el 50% del mismo se excreta como

ácidos biliares y el restante, como formas isoméricas
saturadas de esteroles neutrales coprostanol (5b-) y
colestanol (5a-), producidos por la reducción
bacteriana de la molécula de colesterol.
 La colestiramina es una resina de fijación de los
ácidos biliares
• La colestiramina es un fármaco que interrumpe
la circulación enterohepática de los ácidos
biliares. Incrementa la actividad de la 7a-
hidroxilasa, de la síntesis de ácidos biliares y de
la excreción de ácidos biliares.
• En consecuencia, aumenta la síntesis de
colesterol y la expresión del receptor LDL. La
colestiramina fue uno de los primeros
medicamentos reductores del colesterol.
 HORMONAS ESTEROIDEAS
• El colesterol es el precursor de todas las
hormonas esteroideas
Los corticoides tienen 21 átomos de
carbono en la estructura de anillo básico del
pregnano.
La pérdida de los 2 átomos de carbono
restantes de la cadena lateral del colesterol
da lugar al anillo androstano y al grupo de
hormonas denominadas andrógenos.
Finalmente, la pérdida del grupo metilo
angular en el átomo de carbono 19 como
parte de la aromatización del anillo A da
como resultado la estructura de estrano que
se encuentra en los estrógenos.
 Biosíntesis de las hormonas esteroideas

La conversión del colesterol en hormonas esteroideas

tiene lugar sólo en tres órganos: la corteza
suprarrenal, los testículos en los hombres y los
ovarios en las mujeres.

Una simplificación que se utiliza en la práctica es

considerar a los corticoides como producto de la
corteza suprarrenal, los andrógenos como producto
de los testículos y los estrógenos como producto de
los ovarios
Fig. 1 Estructura y
nomenclatura de las
hormonas esteroideas
humanas más
importantes. Se
muestran sus
nombres científicos y
no científicos (entre
paréntesis).
 Corticoides
La subestructura celular de la corteza suprarrenal
está organizada en tres capas diferentes.
Las dos capas internas (zona fasciculata y zona
reticularis) son responsables de la síntesis de
cortisol, el principal glucocorticoide, y los
andrógenos suprarrenales.
La capa más externa (zona glomerulosa) es
responsable de la síntesis de aldosterona, el
principal mineralocorticoide ..
 CORTISOL
La biosíntesis del cortisol depende de la
estimulación por la hormona
adrenocorticotropa hipofisaria (ACTH) que se
une a su receptor de la membrana plasmática y
desencadena una serie de fenómenos
intracelulares que ocasionan la hidrólisis de los
ésteres de colesterol almacenados en gotitas
lipídicas y la activación de la enzima colesterol
20,22-desmolasa.
 ALDOSTERONA
El principal estímulo para la síntesis de aldosterona no es la
ACTH sino la angiotensina II.

El potasio es un estímulo secundario importante. La

angiotensina II se une a su receptor, y junto al potasio, actúa
para activar el primer paso de la vía: la conversión de
colesterol en pregnenolona.
La zona glomerulosa carece de la 17a-hidroxilasa, pero tiene
una cantidad abundante de 18-hidroxilasa, que es la primera
de una reacción de dos pasos, formando el grupo 18-
aldehído que se encuentra en la aldosterona.
 Andrógenos
La conversión de los corticoides en andrógenos requiere la 17-20
liasa/desmolasa y un sustrato que contiene el grupo 17a-hidroxilo.
Esto estimula la adición de un grupo 17a-hidroxilo antes de la
rotura del enlace C-17-C-20 para producir la estructura en anillo de
androstano.
Esta enzima abunda en las células de Leydig de los testículos y en
las células granulosas del ovario. Sin embargo, en estos casos el
paso limitante de la rotura de la cadena lateral del colesterol es
estimulado por la hormona luteinizante (LH) en los testículos y la
hormona estimuladora del folículo (FSH) en el ovario. Así, en dos
tejidos diferentes el mismo paso biosintético está controlado por
dos hormonas distintas.
 Estrógenos
La conversión de andrógenos en estrógenos Con lleva
la eliminación del grupo metilo angular en C-19 por
acción de la 19-aromatasa.
El anillo A sufre dos deshidrogenaciones como parte de
la reacción, lo que genera el núcleo 1,3,5(10)-
estratrieno característico.
Esta enzima aromatasa es más abundante en las
células granulosas del ovario, aunque la enzima del
tejido adiposo también puede convertir algo de
testosterona en estradiol.
 Estrógenos
• Las acciones biológicas de las hormonas
• esteroideas son diversas y es mejor considerarlas como parte
• del sistema hormonal trófico al que pertenecen. Este sistema se
• describe en el capítulo 39. Se han identificado numerosos
defectos
• genéticos ligados a la estructura de las enzimas CYP. Estos
• defectos conducen a una biosíntesis esteroidea anormal y a
trastornos
• clínicos característicos, como la hiperplasia suprarrenal
• congénita.
Las hormonas esteroideas se excretan por la
orina
La mayoría de las hormonas esteroideas se excretan
por el riñón. El proceso consta de dos pasos
principales.
En primer lugar, la potencia biológica del esteroide se
debe eliminar y esto se consigue mediante una serie de
reacciones de reducción.
En segundo lugar, la estructura esteroidea debe
hacerse hidrosoluble, lo que se consigue mediante la
conjugación a un derivado glucurónido o sulfato,
habitualmente a través del grupo hidroxilo C-3.
El perfil urinario de esteroides mediante
cromatografía de gases-espectrometría de
masas identifica generalmente más de 30
esteroides.
 VITAMINA D3
• La vitamina D3 (colecalciferol) también deriva
del colesterol y tiene un cometido
fundamental en el metabolismo del calcio.
GRACIAS