Genética

Las herramientas genomicas se usan en 2 diferentes estrategias de

investigación de la nutrición molecular:

1.- Es el enfoque basado en hipótesis tradicional: genes y proteínas

específicas, cuya expresión está influida por nutrientes

2.- Un enfoque de biología de sistemas: genes, proteínas y señales

metabólicas que están asociadas con nutrientes específicos, o regímenes
nutricionales y podría proporcionar biomarcadores moleculares de
alerta temprana para los cambios en la homeostasis inducidos por los
nutrientes

Müller M., & Kersten S., 2003

 Nutrigenética

Definición: examina el efecto de la variación genética en la interacción

entre la dieta y la enfermedad.

Su objetivo: es generar recomendaciones sobre los riesgos y los

beneficios de las dietas específicas o componentes dietéticos para el
individuo.

V. García-Cañas, et al., 2010

El gen metilentetrahidrofolato reductasa

C T

Daniel de Luis et al., 2004

Fenilcetonuria

• Gen PAH
¿Qué es la nutrigenómica?

•Examina las señales dietéticas en células específicas, tejidos y

organismos, y para comprender cómo influye la nutrición en la
homeostasis.
•También identificar los genes que influyen en el riesgo de
enfermedades relacionadas con la dieta en un genoma de gran
escala, y para comprender los mecanismos que subyacen a estas
predisposiciones genéticas.

V. García-Cañas, et al., 2010

V. García-Cañas, et al., 2010
 Los factores de transcripción son los principales agentes
a través de los cuales los nutrientes influyen en la
expresión génica.

1.- receptor de ac. Retinoico (RAR)

2.- Receptor X retinoide (RXR)
3.- Receptores de proliferación activa de peroxisomas (PPARs)
4.- Receptor X del higado (LRX)
5.- Receptor de vitamina D (VDR)
6.- Receptores de sales biliares (FXR)

Müller M., & Kersten S., 2003

Norheim F, et al., 2012
Müller M., & Kersten S., 2003
Se apoya de:

Genoma Conjunto completo de genes de un organismo o sus organelos

Transcriptoma Conjunto completo de moléculas de ARNm presentes en una

célula, tejido u órgano
Proteoma Total de moléculas proteicas presentes en una célula, téjido u
órgano
Metaboloma Conjunto completo de metabolitos (intermediarios de bajo
peso molecular) en una célula, tejido u órgano

Lundstrom K., 2013

Müller M., & Kersten S., 2003
Diferencias y similitudes de nutrigenómica y nutrigenética

Absorción nutrimentos
Utilización nutrimentos
Tolerancia a alimentos y nutrimentos
Requerimiento nutrimentos

Nutrigenética (polimorfismos) Nutrimentos

Genes Alimentos
Nutrigenómica (expresión génica) Suplementos

Epigenética

Lundstrom K., 2013

Los perfiles de expresión génica se puede utilizar con tres fines
distintos de la investigación en nutrición.

1.- proporcionar pistas sobre el mecanismo que se encuentran tras los

efectos beneficios o adversos de un determinado nutriente o la dieta.
2.- Ayudar a identificar genes, proteínas o metabolitos importantes que
son alterados en el estado previo a la enfermedad y que podrían actuar
como "marcadores moleculares".
3.- Ayudar a identificar y caracterizar los mecanismos moleculares básicos
de la regulación génica por nutrientes.

Lundstrom K., 2013

 ¿Porque es importante la
nutrigenética y nutrigenómica?

Diversidad genómica /grupos étnicos e interindividual

que afecta a la biodisponibilidad de nutrientes y el
1 metabolismo.

Variación interindividual en la alimentación:

cultural, económico, geográfico y el sabor de
2 nutrientes. 

La malnutrición (deficiencia o exceso): afecta la

3 expresión génica y la estabilidad del genoma. dosis y
expresión génica anormal = Patologías

Simopoulos AP. Nutrigenética / Nutrigenómica. Annu Rev. salud pública. 2010

¿Cómo se estudia la nutrigenómica?

Análisis del DNA: molecular y

DX del estado de salud y / o
cromosómico transcurso de la enfermedad. 

Proteómica

Transcriptómica Respuestas homeostáticas

a la exposición nutricional
Epigenética alterada

Metabolómica

Simopoulos AP. Nutrigenética / Nutrigenómica. Annu Rev. salud pública. 2010

Dx de daño al DNA y nutrigenómica:

1.- Daños a bases individuales medidos por cromatografía

2.- Sitios abásicos en la secuencia de DNA (medible mediante el uso de la sonda

de aldehído-reactiva)

3.- Rupturas del DNA (ensayo de cometa)

4.- Reducción de los telómeros (medido por análisis de restricción terminal, PCR
cuantitativa)

5.- Ruptura de cromosomas (cariotipos)

5.- Daños en el ADN mitocondrial (generalmente deleciones). 

Se encuentran en diferentes niveles de validación basadas en la evidencia

de la asociación con la nutrición y la enfermedad

Simopoulos AP. Nutrigenética / Nutrigenómica. Annu Rev. salud pública. 2010

 Enfoques experimentales utilizados en el estudio de nutrigenética y
nutrigenómica

• La dieta afecta el flujo de la información genética en varios sitios de la regulación:

• genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica

Ordovas JM, Corella D. Annu Rev

Genomics Hum Genet, 2004
 Estudios genéticos
Los efectos biológicos de los nutrientes y bioactivos dependen de una
serie de procesos fisiológicos:

Absorción, transporte, biotransformación, unión, almacenamiento y

excreción, y de los mecanismos de acción celulares, tales como la unión a
receptores nucleares o la regulación de factores de transcripción.

 Polimorfismos comunes podrían alterar su función y en última

instancia, la respuesta fisiológica a un compuesto alimenticio. 

Garcia-Bailo B, Toguri C, Eny KM, El-Sohemy A, OMICS. 2009

Numerosos estudios han demostrado que los nutrientes alteran la
expresión de la información genética:

 regulación génica
 transducción de señales
 alteraciones en la estructura de la cromatina y la función de la proteína

¿Cómo la dieta puede afectar los niveles de expresión génica?

Actuando sobre:
 Factores de transcripción
 Cambios epigenéticos

Los cambios globales en los perfiles de expresión génica podría representar "firmas
moleculares" que reflejan la exposición a los nutrientes específicos

Elliott RM: Transcriptomics and micronutrient research. Br J Nutr 2008;(suppl 3):S59–S65.

 ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN
El café y las enfermedades del corazón (¿nutrigenómica o nutrigenética?)
Cafeína es metabolizada por el citocromo hepático P450 1A2.

1.- La cafeína puede aumentar el riesgo de un ataque al

corazón solo en personas que portan el alelo CYP 1A2 1F
(metabolizadores «lentos» de cafeína).
 
2.- Diterpenos presentes en el café sin filtrar y la cafeína
parecen aumentar el riesgo de enfermedad cardíaca
coronaria. 

3.- Un menor riesgo de enfermedad coronaria entre los

bebedores moderados de café podría ser debido a los
antioxidantes en el café.

Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H: Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction.
JAMA 2006; 295: 1135–1141.
 Nutrigenética / Nutrigenómica su control y
tratamiento del cáncer
1982 Doll y Peto sugirieron que la dieta representa el 30%
de riesgo de desarrollar cáncer.

El Fondo de Investigación Mundial del Cáncer y el

Instituto Americano de Investigación del Cáncer :

«La dieta contribuye de manera significativa a los cánceres en todo el mundo,

pero el porcentaje real es altamente dependiente de la dieta específica
consumida y del tipo de cáncer

Doll R, Peto R. J Natl Cancer Inst 1981; 66: 1191–1308

World Cancer Research Fund, American Institute of Cancer Research, Diet, Nutrition and Prevention of Human Cancer: A
Global Perspective, World Cancer Research Fund. Washington, American Institute of Cancer Research, 2007
 Nutrigenómica, epigenética

Epigenética: metilación del ADN, modificaciones de histonas,

miRNAs.

Ratón agutí: Adición de factores de

la dieta materna(colina, betaína o
ácido fólico), que mejoran la
metilación, cambien el fenotipo de
la descendencia .  

Estos cambios en el color del pelaje

son acompañados por una reducción
en el riesgo de cáncer, así como la
diabetes y la obesidad. 

Dolinoy DC, Weidman JR, Waterland RA, Jirtle RL: Maternal genistein alters coat color and protects Avy mouse offspring from
obesity by modifying the fetal epigenome. Environ Health Perspect 2006; 114: 567–572
 Nutrición y cáncer
Sulforafano

Butirato
de KK inhibidores de la
histona desacetilasa
amilo
(HDAC)

Azufre
acetilación de histonas

expresión elevada de
proteínas p21Cip1/Waf1 y BAX.  

Myzak MC, Hardin K, Wang R, Dashwood RH, Ho E: Carcinogenesis 2006; 27: 811–
 ¿Cómo el butirato produce sus efectos
anti-tumorigénicos?

Expresión génica y el análisis proteómico

con líneas celulares de cáncer colorrectal

Mecanismo de acción de sus

efectos apoptóticos.

Ácido butirico

Fung KY, Lewanowitsch T, Henderson ST, Priebe I, Hoffmann P, McColl SR, Lockett T, Head R. J Proteome
Res 2009; 8: 1220–1227.
Respuesta apoptótica del butirato :
139 proteínas implicadas en la respuesta apoptótica de
butirato.

El butirato afecta a estas funciones celulares:  

 Remodelación del citoesqueleto de actina
 Mayor respuesta al estrés celular
 Regulación negativa de la biosíntesis de proteínas
 Regulación negativa del crecimiento celular
 Inhibición de la vía glucolítica (efecto Warburg)

Michael fenecha, et al., J nutrigenet nutrigenomics. 2011

Michael fenecha, et al., J nutrigenet nutrigenomics. 2011
Estudios de asociación
¿Qué le interesa estudiar?
Farmacogenética y Farmacogenómica
 Metabolismo de
fármacos
• Los fármacos pueden ser metabolizados por
una variedad de procesos químicos
secuenciales o competitivos que abarcan la
oxidación, la reducción y la hidrólisis
(reacciones de la fase I) o la glucuronidación,
acetilación y metilación (reacciones de la fase
II).

• En estos procesos participan más de 30 familias

de enzimas.

• Citocromo P450 (CYP)

 Metabolismo de fármacos
• Entre los subtipos P450 más estudiados por su rol en la reacción
genéticamente determinada a un amplio espectro de fármacos, están el
CPY2D6, CPY2C9, CPY2C19, CPY1A2, CPY2B6, CPY3A4.

• Estudios fenotípicos: metabolizadores ultrarrápidos, rápidos, intermedios o

lentos.

• Permiten caracterizar la capacidad metabólica del individuo en un

momento dado con lo que se optimiza la terapéutica farmacológica y se
previene la aparición de reacciones adversas
 Estudios genotípicos

Ultrarápido: la actividad enzimatica

es muy elevada, multiples copias.

Rápido: Dosis recomendadas. Dos

copias funcionales

Intermedio: 35-50% actividad. Una

copia funcional

Lento: actividad menor al 10%, alto

riesgo por sobredosis. Copias no
funcionales
Farmacogenética

• El término farmacogenética fue

planteado en 1959 por Friedrich
Vogel como “el estudio del rol de la
genética en respuesta a las drogas”.

• El estudio de las diferencias en la

respuesta a los fármacos debido a la
variación alélica en los genes que
actúan sobre el metabolismo, la
eficacia y los efectos adversos de los
mismos, tanto en lo relativo a su
eficacia como a su toxicidad
Farmacogenética

• Vogel fue el primero en utilizar el término “farmacogenética” en

1959, y posteriormente en 1962, Kalow lo definió como el estudio de
la herencia relacionada a la respuesta a drogas.

• Variaciones en enzimas metabolizadoras de fase 1 (CYP450, ADH)

• Variaciones en enzimas metabolizadoras de fase 2 (G6PDH)
• Variaciones en enzimas transportadoras (ABCB1)
 Polimorfismos asociados a respuesta en los diferentes
tratamientos de hormonoterapia en pacientes con cáncer
de mama
Alelos Variante genética SNP Actividad Enzimática Estado metabolizador
CYP2D6*2 2850C>T rs16947 Normal o wild type Normal TAM
CYP19A1 C→T GLDN G > A rs6493497 Cambios en actividad Aumenta eficiencia en tratamiento con Anastrozol, letrozol y
aromatasa exemestano
ESR1 C>T rs9322336 Toxicidad Incrementa el riesgo de toxicidad músculo esquelética al
CC consumir exemestano
ABCB1 3435 A/G rs1045642 Reducida El genotipo AG en pacientes con cáncer de seno tienen un
mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad durante el
tratamiento con tamoxifeno
TCL1A A>G Rs2369049 Toxicidad Disminución de toxicidad Musculoesqueletica tratamiento
con exemestane
Variantes genéticas asociadas a respuesta a quimioterapéuticos en
cáncer de mama
Farmacogenétic
a de blancos de
acción
farmacológica
 Farmacogenómica

• Fusión de la farmacogenética con la

genómica.

• Estudio del total de genes

farmacológicamente relevantes, así como a
la forma en que dichos genes manifiestan
sus variaciones y de qué manera estas
variaciones pueden interactuar para
configurar el fenotipo de cada individuo, en
lo que afecta a su respuesta a los
medicamentos
Objetivos de la farmacogenómica

• Diseño de nuevos fármacos (Mayor eficiencia y potencia)

• Aumentar la seguridad de los fármacos
• Reemplazar los esquemas terapéuticos corrientes basados en dosis
adecuadas al peso corporal por dosis basadas en cómo el organismo
metaboliza determinado fármaco en función de las variantes
genéticas en sus enzimas.
• La predicción de eventos adversos a fármacos es uno de los campos
más prometedores
• Creación de fármacos a la medida para cada paciente y adaptados a
sus condiciones genómicas
• Minimizar efectos secundarios
• Disminución del costo global de la atención sanitaria
 Farmacogenética vs
Farmacogenómica
Mientras que la farmacogenómica se refiere a abordajes
que tienen en cuenta las características de todo el genoma,
mediante una visión integrativa, la farmacogenética queda
circunscrita a la detección de modificaciones
de genes individuales en la respuesta a fármacos. Ambas
disciplinas intentan descubrir la contribución
del genotipo de un individuo en la eficacia o toxicidad que
tiene un fármaco en el mismo, solo que a diferentes
niveles.
 PERSPECTIVAS

Metabolómica • Identificar biomarcadores de exposición a

y Proteómica diferentes dietas inter-individualmente

Información
• Incorporar en biobancos para
correlacionar dieta-enfermedad.

Análisis? • Queda mucho por

realizar.

Michael fenecha, et al., J nutrigenet nutrigenomics. 2011

Genética y
nutrición
 CONCLUSIONES

Los cambios en la expresión génica pueden ser simplemente una

respuesta de adaptación a los cambios homeostático en los modelos
dietéticos o factores de estilo de vida asociados (por ejemplo, ejercicio).

Los patrones de expresión de genes sólo pueden ser útiles en la

práctica clínica cuando los patrones son evidentes en una muestra de
fácil acceso (por ejemplo, sangre o células bucales) que clara e
inequívocamente identifican un problema de salud. 

La nutrigenómica es una ciencia joven, y aunque se han demostrado

hallazgos muy relavantes en los últimos años, todavía falta mucho por
descubrir y se requieren más estudios para poder hacer posible su
práctica en la vida cotidiana.