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Environmental Health P E R S P E C T I V E S

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Nutrigenmica
La Interfase entre el Genoma y los Alimentos

Joseph Tart/Shutterstock

os esfuerzos por develar la etiologa de enfermedades humanas con frecuencia recapitulan el debate entre la naturaleza versus la nutricin. Pero hoy los bilogos admiten que ni la naturaleza ni la nutricin por s mismas pueden explicar los procesos moleculares que finalmente gobiernan la salud humana. La presencia de un gen o mutacin particular, en la mayora de los casos, simplemente connota una predisposicin a un proceso particular de enfermedad. El hecho que un potencial gentico eventualmente se manifieste como una enfermedad depende de una compleja interaccin entre el genoma humano y factores ambientales y conductuales. Esta comprensin ha ayudado al surgimiento de numerosos enfoques genticos multidisciplinarios del estudio de la salud y las enfermedades. Uno de esos esfuerzos es la nutrigenmica, la integracin de la ciencia genmica con la nutricin y, cuando es posible, otras variables de estilo de vida tales como fumar cigarrillos y el consumo de alcohol. Aunque los genes son crticos para determinar funciones, la nutricin modifica la medida en que diferentes genes se expresan y as modula si las personas alcanzan el potencial establecido por sus antecedentes genticos. La nutrigenmica inicialmente se refiri al estudio de los efectos de los nutrientes en la expresin de la composicin gentica de una persona. Ms recientemente, esta definicin se ha ampliado para abarcar los factores nutricionales que protegen al genoma de ser daado. ltimamente, la nutrigenmica se preocupa de

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los efectos que los componentes dietticos tienen sobre el genoma, el proteoma (la suma total de todas las protenas), y el metaboloma (la suma de todos los metabolitos). Como en la farmacogenmica, donde una droga tendr diversos impactos sobre diferentes segmentos de la poblacin, los investigadores reconocen que slo una parte de la poblacin responder positivamente a las intervenciones nutricionales especficas, mientras que otros sern insensibles, y otros podran incluso ser afectados negativamente.

Un Enfoque Centrado en los Polimorfismos


Numerosos estudios en seres humanos, animales y cultivos celulares han demostrado que los macronutrientes (p. ej., cidos grasos y protenas), micronutrientes (p. ej., vitami-

Gran parte de la nutrigenmica se ha centrado en un solo polimorfismo nucletido (SNPs), variaciones de la secuencia de ADN que representan un 90% de todas las variaciones genticas humanas. Los SNPs que alteran la funcin de los genes de limpieza involucrados en el mantenimiento bsico de la clula se presume que alteran el riesgo de desarrollo de una enfermedad. Factores dietticos pueden alterar de manera diferenciada el efecto de uno o ms SNPs para aumentar o disminuir el riesgo de enfermedad. Un ejemplo elegante de la interaccin dieta-PNE involucra al polimorfismo comn C677T del gene metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esta variante provoca la desaceleracin de la actividad enzimtica del MTHFR. Esto resulta en una reduccin de la capacidad para utilizar folatos (o cido flico) para convertir la homocistena en metionina

ay evidencia creciente de que la inestabilidad del genoma, en ausencia de exposicin manifiesta a genotoxinas, es en s un indicador sensible de la deficiencia nutricional.
Michael Fenech CSIRO Laboratorio de Salud del Genoma y Nutrigenmica

nas), y productos qumicos biorreactivos naturales (p. ej., fitoqumicos tales como flavonoides, carotenoides, cumarnicos y fitosteroles; y zooqumicos como cidos eicosapentaenoicos y cidos docosahexaenoicos) regulan la expresin de genes en diversas maneras. Muchos de los micronutrientes y productos qumicos biorreactivos presentes en los alimentos estn directamente implicados en reacciones metablicas que determinan todo, desde el balance hormonal y la capacidad inmunolgica hasta procesos de desintoxicacin y la utilizacin de macronutrientes como fuentes de energa y para el crecimiento. Algunos de los productos en los alimentos (p. ej., genistena y resveratrol) son ligandos para factores de transcripcin y, por lo tanto, alterar directamente la expresin de genes. Otros (p. ej., la colina) alteran las vas de seales de transduccin y la estructura de la cromatina, afectando as indirectamente la expresin de genes.

y de all en S-adenosilmetionina necesaria para el mantenimiento de la metilacin de citosina en el ADN y para el control de la expresin de genes, entre otras muchas reacciones. Pero la misma variante tambin puede aumentar la forma en que el cido flico pueda ser utilizado para hacer timidina, una de las bases en el ADN, y para evitar que el uracil mutagnico se incorpore en su lugar. Este cambio en el estado de la metilacin puede explicar por qu en un entorno bajo en cido flico (por ejemplo, donde hay una baja ingesta de verduras ricas en cido flico como la espinaca y el esprrago o falta el cido flico suplementario) los portadores homocigotos del polimorfismo C677T pueden estar ms propensos a defectos del desarrollo, pero, al mismo tiempo, podran estar protegidos contra ciertos cnceres. La clave aqu es que la actividad de la reaccin catalizada por el gen MTHFR puede ser modificada dependiendo de la cantidad de dos nutrientes esenciales: folato, que es el sus-

trato de la MTHFR, y riboflavina, un cofactor de la MTHFR. Por lo tanto, los riesgos asociados con la actividad de la MTHFR pueden ser notablemente modificados, para bien o para mal, por las estrategias del fortalecimiento y de suplementacin, dice Michael Fenech, un cientfico investigador en el CSIRO (Laboratorio de Salud del Genoma y Nutrigenmica en Adelaida, Australia). Por ejemplo, en aquellos pases donde las madres son estimuladas a suplementar altas dosis de cido flico para prevenir defectos del tubo neural en los infantes, esta prctica puede permitir que ms bebs nazcan con el MTHFRC 677T [polimorfismo]. Estos nios seran menos capaces de convertir el cido flico en una forma utilizable. Por otro lado, si el ambiente diettico en el que estas personas tienen que crecer es bajo en cido flico y riboflavina, entonces puede que tengan que luchar mucho para sobrevivir con buena salud. El campo de la nutrigenmica no podra haber sido allanado sin el desarrollo reciente de las tecnologas micas de alto rendimiento (genmica, transcriptmica, protemica y metabolmica). Estas tecnologas nos permiten identificar y medir muchas molculas de cada tipo al mismo tiempo, dice Jim Kaput, director de la recin creada Divisin de Nutricin Personalizada y Medicina, del Centro Nacional para la Investigacin Toxicolgica de la FDA. En el reino de la genmica, por ejemplo, ahora podemos medir muchas variaciones en el ADN, incluso decenas de miles de polimorfismos uninucletidos y copiar numerosas variantes, as como muchas molculas de ARN. Esto es crucial, ya que la mayora de los casos de enfermedades crnicas no son causadas por mutaciones en genes individuales sino por complejas interacciones entre variantes de varios genes. Actualmente, estas tecnologas permiten la identificacin de hasta 500.000 SNPs por persona. Mientras que los cidos nucleicos pueden ser analizados con tecnologas secuenciales o de hibridacin, las protenas y los metabolitos pueden requerir tcnicas y equipos ligeramente diferentes dependiendo del tipo de protenas y naturaleza qumica del metabolito. Sin embargo, dice Kaput, el resultado final utilizando diversas tecnologas micas es una ventana increblemente detallada de la constitucin molecular de cada persona.

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Mientras tanto, los bioqumicos nutricionales han estado catalogando afanosamente los factores en los alimentos, incluyendo a decenas de nutrientes esenciales y decenas de miles de sustancias bioactivas, que pueden ser correlacionados con patrones moleculares identificados mediante las diversas tecnologas micas. La confluencia de los dominios genmicos y nutricionales requerir tcnicas analticas sofisticadas y, en la opinin de Kaput, el libre intercambio de los hallazgos de las investigaciones cientficas en todo el mundo debido al valor derivado del estudio de los patrones genmicos y nutricionales en diferentes poblaciones y grupos tnicos.

El Lugar Privilegiado para la Salud Genmica


No slo la expresin de genes sino tambin la integridad fsica y la estabilidad del genoma lo que se ha llamado la salud del genoma estn determinadas en gran medida por un suministro constante de nutrientes especficos. Existe evidencia creciente de que inestabilidad del genoma, en ausencia de una sobre-exposicin a genointoxicantes, es en s misma un indicador sensible de deficiencia nutricional, dice Fenech. Fenech origin el concepto de nutrigenmica de la salud del genoma, la ciencia de cmo la deficiencia o el exceso nutricional pueden causar mutaciones del genoma en la secuencia de bases o en el nivel cromosmico. El objetivo principal de esta disciplina particular de investigacin es definir la ingesta ptima y la concentracin de los medios de cultivo de tejidos para mantener el dao al genoma en su nivel ms bajo posible tanto in vivo como in vitro, respectivamente, dice Fenech. Esto es sumamente importante porque el aumento en el dao al genoma est entre las causas fundamentales de la infertilidad, los defectos del desarrollo, el cncer y las enfermedades neurodegenerativas. Por la misma razn, el uso selectivo de nutrientes protectores del genoma en personas con variantes especficas de genes podra potencialmente resultar en una mejor resistencia hacia estas importantes enfermedades. Fenech cree que necesitamos comenzar a ver los alimentos y las dietas en trminos de su contenido de nutrientes protectores del genoma. El folato est entre los nutrientes ms citados como crtico para la estabilidad genmica. Los datos de estudios controlados de intervencin publicados en la edicin de

Una investigacin presentada en una reunin en noviembre del 2007 sugiere que
el inositol (un miembro de la familia de la vitamina B que se encuentra en granos, semillas, nueces, levadura de cerveza y muchos otros alimentos) y su derivado inositol hexafosfato (IP6) ayudan a proteger contra daos genticos provocados por los rayos UVB y otras radiaciones. En un experimento, clulas cutneas humanas tratadas con IP6 tuvieron menos probabilidad que las clulas no tratadas de entrar en apoptosis, indicando que tenan menos dao irreparable al ADN. En otro experimento, ratones genticamente manipulados para tener una propensin al cncer de piel bebieron agua que contena 2% de IP6. Los tumores se desarrollaron en 23% de estos ratones en comparacin con 51% de los ratones que no recibieron IP6. El uso de una crema que contena inositol e IP6 tambin protegi a los ratones expuestos a radiacin UVB contra el desarrollo de tumores. Los investigadores sugieren que las personas que estn expuestas regularmente a las radiaciones ionizantes, tales como pilotos, pasajeros frecuentes o personas que manejan materiales radiactivos, podran tomar IP6 de manera profilctica para evitar los posibles efectos a largo plazo de la exposicin.
Fuente: Shamsuddin AM. Artculo presentado en: La Conferencia del Centenario sobre Medicina del Cncer Traslacional de la Asociacin Americana para la Investigacin en Cncer: Desde la tecnologa al tratamiento; Singapur; 4-8 de noviembre de 2007.

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Fuente: Wright AJA, et al. 2007. El metabolismo del cido flico en seres humanos revisado: posibles consecuencias para la propuesta de fortificacin con cido flico obligatoria en el Reino Unido. Br J Nutr 98(4): 667-675; Kim Y-I. 2007. La fortificacin con cido flico y suplementos bueno para algunos, pero no es tan bueno para otros. Nutr Rev 65:504-511; Solomons NW. 2007. La fortificacin de alimentos con cido flico: vestir a un santo desvistiendo a otro? Nutr Rev 65:512-515.

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Un artculo publicado en la edicin de octubre del 2007 del British Journal of Nutrition advierte que la fortificacin de harina con cido flico una iniciativa destinada a prevenir los defectos del tubo neural en las madres que consumen la harina puede llevar a numerosos problemas de salud no previstos. A diferencia de los folatos naturales encontrados en los vegetales de hoja verde, que son digeridos en el intestino, ahora se cree que los suplementos sintticos son metabolizados en el hgado. Los autores del estudio teorizan que el hgado se satura y que el cido flico no metabolizado entra en la sangre, donde puede favorecer a la leucemia, artritis, cncer colorrectal, y los embarazos ectpicos y mltiples. Otros hallazgos recientes sobre un posible vnculo entre suplementacin y el cncer colorrectal son examinados en dos comentarios en la edicin de noviembre del 2007 de Nutrition Reviews. Los nuevos datos le siguen la pista a la aprobacin de la Agencia para la Estandarizacin de los Alimentos del Reino Unido de Mayo del 2007 de agregar cido flico a la harina. En la actualidad, Estados Unidos, Canad y Chile tambin fortifican la harina con cido flico, y la poltica est siendo considerada para ser aplicada en Australia, Nueva Zelanda e Irlanda.

julio de 1998 de Carcinogenesis y en la edicin de abril de 2001 de Mutation Research indican que una ingesta de folato superior a 200 g/da es necesaria para la estabilidad cromosmica. El equipo de Fenech ha demostrado que la reduccin de la concentracin en el plasma de folato de 120 a 12 nmol/L in vitro, la cual se considera est dentro del rango equivalente adecuado in vivo, causa tanto dao al genoma como el inducido por una exposicin aguda a 0,2 Gy de radiacin ionizante. Nosotros concluimos que incluso una deficiencia moderada de folato, dentro del rango fisiolgico, causa dao tanto al ADN en linfocitos cultivados como el provocado por la exposicin a diez veces el lmite anual permitido para rayos X y otras formas de radiaciones ionizantes por transferencia de energa de baja linealidad en la poblacin en general, dice Fenech. Seala que la concentracin plasmtica promedio para la mayor parte de las poblaciones es de slo 10-30 nmol/L, nivel adecuado para prevenir anemia pero aparentemente insuficiente para minimizar el dao cromosmico. En la edicin de mayo de 2005 de Carcinogenesis, Fenech y sus colegas identificaron nueve nutrientes claves que pueden afectar la integridad genmica en diversas formas. Cuando se consumen en cantidades crecientes en alimentos, seis de estos nutrientes (folato, vitamina B12, niacina, vitamina E, retinol y calcio) se asocian a una reduccin del dao al ADN, mientras que otros tres (riboflavina, cido pantotnico y biotina) se asocian a un aumento del dao al ADN similar al observado en la exposicin ocupacional a genotxicos y productos qumicos cancergenos. Estas observaciones indican que la deficiencia o el exceso nutricional pueden causar dao al ADN por s mismos y que los efectos son de la misma magnitud como la provocada por muchos txicos ambientales comunes, dice Fenech. Paul Soloway, profesor de nutricin en la Universidad Cornell, seala que caracterizar las dietas o nutrientes especficos como perjudiciales para el genoma o como protectoras del genoma sobre la base de estudios in vitro pasa por alto las variaciones en los beneficios que existen a lo largo de la vida, en particular los relativos a la fecha de aparicin de las enfermedades. Adems, los nutricionistas han entendido durante mucho tiempo que los requisitos ptimos para muchos nutrientes caen dentro de un rango entre deficiencia y toxici-

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dad. En un ambiente de reforzamiento vitamnico y de suplementacin, las conclusiones de Fenech pueden obligar a los funcionarios de salud a ser ms vigilantes acerca de no superar niveles que podran ser perjudiciales para el genoma humano o que incluso podran promover el crecimiento de cnceres latentes. Como un ejemplo de cun controvertidas pueden ser estas preocupaciones, algunos estudios han informado efectos protectores del folato para el inicio de un cncer colorrectal, mientras que otros han encontrado que este nutriente puede promover el crecimiento de este cncer una vez establecido. Definir la concentracin ptima de micronutrientes necesaria para mantener las clulas en un estado genmicamente estable sigue siendo uno de los principales desafos para los investigadores en nutrigenmica. Este desafo se magnifica en el contexto de las necesidades de diversos orgenes genticos. Fenech cita el ejemplo de individuos que muestran defectos heredados en la reparacin del ADN: estos individuos pueden ser ms vulnerables a los efectos nocivos para el ADN de una deficiencia moderada de folato que aqullos que no tienen esos defectos. Hay miles de alteraciones diarias de ADN en cada clula humana; si no son reparadas eficientemente, nuestro genoma se destruira rpidamente. La dieta y el estilo de vida son los principales factores mediadores en esta ecuacin. Por ejemplo, los daos al ADN se aceleran por estresores oxidativos tales como el humo del tabaco, el ejercicio extenuante, y un alto contenido de grasa en la dieta, segn un estudio en la edicin de septiembre de 2002 de Carcinogenesis. En la otra cara, dietas bajas en grasa y/o alta en hortalizas crucferas han demostrado reducir la tasa de dao oxidativo del ADN en los seres humanos, segn lo muestra una reduccin en la excrecin urinaria de 8-oxo-7,8-dihidro-2'-deoxiguanosina (8-oxodG). En otros informes, la ingesta de vitamina C determin la concentracin de 8-oxodG en el ADN del esperma humano, mientras el aceite de pescado de la dieta y el calcio redujeron la tasa de daos oxidativos del ADN en clulas epiteliales del colon. Cuando se trata de mantener la integridad genmica, los cambios epigenticos, tales como aqullos que involucren al ADN y a las modificaciones de las histonas, son tan profundos como los cambios genticos. La prdida de estados epigenticos normales puede conducir a reajustes genmicos y un mayor fracaso de la reparacin de desajustes, dice Soloway. El ejemplo del folato y de la MTHFR ayuda a poner de relieve la interaccin dinmica entre el genoma y el epigenoma; dice: Debido a que hay considerables influencias epigenticas de nutrientes como el folato, uno de los medios por los cuales los alelos del MTHFR pudieran controlar los fenotipos relacionados con nutrientes es mediante mecanismos epigenticos. Cambios en el epigenoma como respuesta a factores dietticos suelen preceder cambios en el genoma y, aun as, esos cambios genmicos favorecen la solidificacin de la aparicin de nuevos patrones epigenticos dentro del organismo. Adems del folato, se sabe que diversos nutrientes antioxidantes y fitoqumicos mejoran la reparacin del ADN y reducen los daos oxidativos del ADN, y ese tipo de conFenech y sus colegas mostraron que la alta ingesta de diversas vitaminas B riboflavina, cido pantotnico y biotina aumentan la frecuencia de microncleos en linfocitos; una medicin estndar de dao al genoma. Ms aun, estudiaron los efectos combinados de calcio o riboflavina con diferentes niveles de ingesta de folato, ya que estudios anteriores haban indicado que estos factores dietticos tienden a interactuar modificando el riesgo de cncer, osteoporosis y fracturas de cadera. El incremento de la ingesta de calcio aumenta el efecto protector del genoma de una dieta rica en folato, mientras que una ingesta alta en riboflavina exacerba el dao al genoma asociado con una dieta baja en folato. Esto es consistente con estudios epidemiolgicos que muestran que las tasas de cncer tienden a ser mayores en las poblaciones que con-

os factores dietticos pueden actuar estabilizando el genoma una vez que las anomalas genticas han ocurrido. El enfoque tradicional dieta-genoma ha relacionado la proteccin con los estilos

de vida dietticos y con el genotipo de lneas germinales. Aqu estamos discutiendo la interaccin diettica con el genoma anormal en clulas potencialmente precancerosas.
Graeme Young Centro Flinders para la Innovacin en Cncer

tribuciones dietticas podran tericamente compensar los defectos heredados en mecanismos de reparacin. Adems, personas con polimorfismos heredados, que disminuyen la actividad de los sistemas de enzimas antioxidantes como la superxido dismutasa de manganeso y la glutatin peroxidasa, pueden requerir de ms antioxidantes en la dieta para prevenir daos al ADN o riesgos de cncer. Aunque resulta tentador concentrarse en los efectos de un solo nutriente, tal como el ejemplo del folato mencionado anteriormente, los investigadores en nutrigenmica sostienen que el enfoque real debe ser sobre el impacto de mltiples desequilibrios nutricionales sobre el genoma (tanto los excesos como las deficiencias). En su artculo de mayo de 2005 en Carcinogenesis, en el cual se describe un estudio de 190 hombres y mujeres sanos con una edad promedio de 48 aos,

sumen ms carne roja (que es muy alta en riboflavina), ms alcohol (que agota el cido flico), y menos hortalizas (una rica fuente de folato). La promesa de estrategias de reparacin del ADN moduladas por la nutricin ha atrado la atencin de investigadores del cncer en particular. Los factores dietticos pueden actuar estabilizando el genoma una vez que las anomalas genticas han ocurrido, dice el gastroenterlogo Graeme Young, quien dirige el Centro Flinders para la Innovacin en Cncer en Adelaida, Australia. El enfoque tradicional dieta-genoma ha relacionado la proteccin con los estilos de vida dietticos y con el genotipo de lneas germinales, dice. Aqu estamos discutiendo la interaccin diettica con el genoma anormal en clulas potencialmente precancerosas. Young y sus colegas estn ahora planificando explorar la capacidad

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de los factores dietticos para regular los mecanismos de reparacin del ADN.

La Nutrigenmica se Enlaza con las Enfermedades Crnicas


Ben van Ommen, director de la Organizacin Europea de Nutrigenmica, y sus colegas teorizan que todas las enfermedades pueden reducirse a desequilibrios en cuatro grandes procesos: inflamatorios, metablicos, oxidativos y estrs psicolgico. Las enfermedades surgen debido a la predisposicin gentica a uno o ms de estos factores estresantes. La nutrigenmica representa un gran esfuerzo para mejorar nuestra comprensin del rol de las interacciones nutricionales y genmicas en al menos los tres primeros de estos procesos, dice Kaput. Con el tiempo, agrega, vamos a

rables con la adopcin de la nueva dieta. Esas observaciones han sido dramticamente confirmadas en los estudios de los indios Pima de Arizona y el pueblo indgena de Hawai. En ambos casos, el abandono de la dieta tradicional rica en plantas y alta en fibra fue seguido por tasas altsimas de diabetes, obesidad y, ms tarde, de cncer. En el transcurso de la evolucin humana, la dieta ha moldeado profundamente la capacidad metablica humana y ha allanado el camino para la aparicin de enfermedades modernas. Desde una perspectiva evolutiva, la dieta es un factor limitante que impone presiones selectivas sobre una poblacin, tal como lo hacen otros factores ambientales. Algunos genotipos dentro de una poblacin estn asociados con mayores necesidades de

as interacciones dieta-gene son sumamente complejas y difciles de predecir, demostrando as la necesidad de genotipos muy controlados y de condiciones ambientales que permitan identificar diferentes patrones

regulatorios basados en la dieta y el genotipo. Los desafos que encaramos ahora pueden, en ltima instancia, requerir un proyecto nutrigenmico a escala del Proyecto Genoma Humano a fin de identificar los genes que causan o promueven las enfermedades crnicas y los nutrientes que regulan o influyen en la actividad de estos genes.
Jim Kaput Centro Nacional para la Investigacin Toxicolgica-FDA

ver importantes contribuciones de la nutrigenmica a la prevencin de muchos males comunes modernos, incluyendo la obesidad, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, el cncer, los trastornos inflamatorios, los trastornos cognitivos relacionados con la edad, la funcin visual y, por supuesto, muchos problemas de deficiencia vitamnica. La diabetes, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares han sido mencionadas por los mdicos, los antroplogos y otros como enfermedades de la civilizacin. La razn es simple: cuando las poblaciones aborgenes comienzan por primera vez a adoptar la Dieta Occidental alta en azcar y alta en grasa, la obesidad y la diabetes empiezan repentinamente a aparecer en esas poblaciones y tpicamente aumentan a tasas conmensu-

nutrientes, y cuando esas necesidades no se satisfacen, habr seleccin contra aquellos genotipos. Sin embargo, cuando esas necesidades son satisfechas por ejemplo, la necesidad de caloras extras de carbohidratos y grasas dietticas el gen que confiere este alto requerimiento nutritivo entonces persistir en la poblacin. Bien podra ser ste el caso de los genes relacionados con la obesidad y la diabetes. Soloway observa que en casos en que ciertos alelos confieren cierta ventaja selectiva, altos niveles del nutriente requerido pueden dar lugar a una mayor frecuencia de esos alelos en la poblacin. En estos casos, la disponibilidad de nutrientes puede proporcionar una presin selectiva que impulsa cambios genotpicos en una poblacin, dice.

Desde el punto de vista nutrigenmico, la diabetes y la obesidad son el resultado de una dieta desequilibrada interactuando con genes que fueron una vez funcionales y favorables para la adaptacin en una fase anterior de la evolucin humana, cuando los alimentos eran menos abundantes. En el contexto moderno, estos mismos genes se cree que codifican tendencias hormonales o metablicas que resultan desfavorables para la adaptacin y patolgicas en el ambiente moderno. Se piensa que el riesgo de desarrollar estas enfermedades puede ser modulado por las diferencias en susceptibilidad gentica entre grupos ancestrales, a los efectos de la dieta occidental que precipitan la resistencia a la insulina. Adems, dice Lynn Ferguson, profesor de nutricin de la Universidad de Auckland en Nueva Zelanda y lder del programa del Centro Nacional para la Investigacin de Excelencia en Nutrigenmica de Nueva Zelanda, el control de la ingesta de alimentos es profundamente influida por variantes de genes de codificacin de receptores del sabor o de aquellos pptidos que codifican una serie de seales perifricas tales como la insulina, la leptina, la grelina, la colecistoquinina y los correspondientes receptores. La ingesta total y el valor de saciedad de diversos alimentos modifican profundamente el impacto de estos genes. En el volumen 10, nmero 2 (2006) de Molecular Diagnosis & Therapy, Ferguson cita estudios que han vinculado cinco SNPs comunes con un mayor riesgo de obesidad y resistencia a la reduccin de peso. Estos SNPs representan objetivos prometedores para futuros estudios en el campo de la nutrigenmica de personas en riesgo de obesidad, dice. En conjunto, estos hallazgos proporcionan un slido fundamento cientfico para evitar una aproximacin genrica, nica, al problema de la obesidad. Dado que la obesidad es en s un factor de riesgo para la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y diversos tipos de cnceres, vale la pena centrarse en los aspectos nutrigenmicos de esta enfermedad. Un estudio realizado en la Universidad de Navarra en Pamplona, Espaa, y publicado en la edicin de agosto de 2003 del Journal of Nutrition mostr que las mujeres con una variante Glu27 y una ingesta de carbohidratos que constituye ms del 49% del total de consumo calrico tenan casi tres veces mayor riesgo de desarrollar obesidad. Importantemente, una variante alternativa de ese mismo gen no estaba vinculado con un

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mayor riesgo de obesidad en relacin con los mismos niveles de ingesta calrica de hidratos de carbono. Esto podra ayudar a explicar por qu algunas mujeres con dietas altas en hidratos de carbono aumentan de peso mientras que otras no. La obesidad abdominal, independiente de la adiposidad generalizada, predice la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, la dislipidemia y las enfermedades cardiovasculares. El endocrinlogo Jerry Greenfield y sus colegas del Hospital San Vicente en Sydney, Australia, inform recientemente que la grasa altamente poli-insaturada se asoci con bajos niveles de grasa abdominal de mujeres con bajo riesgo gentico hacia la obesidad abdominal, pero no en mujeres en alto riesgo gentico. Adems, el consumo moderadamente alto de alcohol (1-1,5 tragos por da) se asoci con aproximadamente 20% menos de grasa abdominal en comparacin con ingestas menores, pero slo en las mujeres genticamente predispuestos a la obesidad abdominal. Este estudio, publicado en noviembre del 2003 en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, indica que varias interacciones genes-dieta podran ser piezas claves en la ecuacin de obesidad abdominal. El gen APOE ofrece otro ejemplo de cmo ciertos polimorfismos pueden predisponer a sus portadores a enfermedades crnicas. Uno de cada tres fenotipos diferentes lleva una probabilidad de riesgo de enfermedades cardiovasculares y responde de manera diferente a estilos de vida y factores ambientales, incluyendo variables dietticas tales como la cantidad y tipo de grasas alimenticias. La mayora de la gente en los Estados Unidos tiene el fenotipo APOE3 y responde favorablemente a una dieta baja en grasa y ejercicio regular: sus niveles de colesterol caen y, en general, la salud cardiovascular mejora. Sin embargo, aproximadamente el 20% de la poblacin de EE.UU. lleva al menos una variante conocida como APOE4, un polimorfismo asociado a niveles elevados de colesterol total, as como a un mayor riesgo de diabetes tipo 2 y de enfermedad de Alzheimer. El SNP tambin suprime los efectos protectores vistos en el consumo de alcohol moderado y aumenta considerablemente los riesgos cardiovasculares asociados con el tabaco, aumentando dramticamente el riesgo de ataque al corazn en esas personas. La implicancia aqu es que cualquier persona con este genotipo debiera estar ri-

Los antioxidantes son conocidos por su capacidad para frenar la oxidacin que daa las clulas. Pero el cuerpo humano no obtiene el mismo nivel de beneficios de parte de todos los antioxidantes. Recientemente, nutricionistas del USDA, Servicio de Investigacin en Agricultura, midieron la capacidad antioxidante (AOC) del plasma en sujetos de estudios tras una sola ingesta de arndanos, cerezas, ciruelas secas, jugo de ciruelas secas, uvas, kiwis o fresas. Ellos informaron en abril del 2007 en el Journal of the American College of Nutrition que los arndanos, uvas y los kiwis otorgaban los mayores aumentos en la AOC del plasma. Las ciruelas pese a su alto contenido antioxidante no elevan los niveles AOC del plasma, probablemente porque el cido clorgeno, el antioxidante que poseen en mayor cantidad, no es absorbido fcilmente por los seres humanos. Investigadores noruegos mostraron en la edicin de agosto del 2007 del Journal of Nutrition que las antocianinas provenientes del arndano y las pasas negras reducan los niveles del factor de transcripcin NF-B en cultivos celulares. El NF-B orquesta una amplia gama de respuestas inflamatorias. En los seres humanos, la suplementacin con antocianinas disminuy la interleuquina-8, IFN y las expresiones normales de clulas T en 25%, 25%, y 15%, respectivamente, respecto al placebo. Los autores sugieren que las antocianinas y/o sus metabolitos pueden servir como barreras capaces de suprimir el estrs oxidativo y as frenar la respuesta inflamatoria por medio de la compactacin directa de las especies de oxgeno reactivo.
Fuente: Prior RL, et al. 2007. Cambios en la capacidad antioxidante del plasma tras una comida como una forma de medir de la capacidad de un alimento para alterar in vivo la condicin antioxidante. J Am Coll Nutr 26(2): 170-181; Karlsen A, et al. 2007. Las antocianinas inhiben la concentracin del factor nuclear-B de activacin en monocitos y reducen las concentraciones en el plasma de mediadores pro-inflamatorios en adultos sanos. J Nutr 137:19511954.

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gurosamente atenta a su dieta y estilo de vida, dice Ferguson. Estos individuos deben evitar el tabaco y el alcohol y deben realizar ejercicios y comer una dieta baja en grasas saturadas. Sin embargo, en la actualidad muy pocas personas son conscientes de sus genotipos APOE. La falta de conciencia de las interacciones SNPdieta-estilo de vida no es slo un inconveniente para la educacin en salud pblica, sino que tambin puede resultar en estudios epidemiolgicos con conclusiones no preocupantes cuando en realidad ciertos segmentos de la poblacin del estudio son altamente vulnerables a las enfermedades que estn vinculados con un determinado SNP .

Directrices y Desafos para las Investigaciones Futuras


Identificar las interacciones SNP-dieta y SNP-nutrientes que causan las enfermedades crnicas es difcil debido a las complejidades inherentes al estudio de genotipos y en la evaluacin diettica y de ingesta de nutrientes. En este momento, pocas acaso alguna, de las asociaciones SNP-dieta que se han comunicado en estudios epidemiolgicos han sido replicadas, y muchas han estado plagadas por una falta de consistencia estadstica y otros problemas metodolgicos. ltimamente, debido a que en muchos casos las enfermedades crnicas son influidas por diferentes dietas, no ser posible encontrar las interacciones nutricingenoma a menos que la dieta y el genotipo sean controlados y cambiados en el diseo experimental (la misma dieta con genotipos diferentes, y genotipos diferentes con la misma dieta). Las interacciones dieta-genes son sumamente complejas y difciles de predecir, demostrando as la necesidad de genotipos muy controlados y de condiciones ambientales que permitan identificar diferentes patrones regulatorios basados en la dieta y el genotipo, dice Kaput. Los desafos que encaramos ahora pueden, en ltima instancia, requerir un proyecto nutrigenmico a escala del Proyecto Genoma Humano a fin de identificar los genes que causan o promueven las enfermedades crnicas y los nutrientes que regulan o influyen en la actividad de estos genes. Debido a que los estudios de intervencin en humanos son costosos y difciles de realizar, es probable que los estudios de observacin (que detectan las asociaciones, no las rela-

ciones causales) continuarn dominando el enfoque epidemiolgico de la nutrigenmica. Para datos de intervencin y mecanicistas, los estudios de animales in vivo sern ampliamente favorecidos porque los animales de laboratorio pueden ser seleccionados para una variacin gentica mnima y para expectativas de vida ms corta. Adems, es mucho ms fcil de controlar y vigilar la ingesta en animales que en los seres humanos. Kaput seala que las evaluaciones de la ingesta, aunque mundanas al mundo exterior, pueden representar uno de los mayores obstculos para el xito a gran escala de los estudios de nutrigenmica humana. Cuantificar la ingesta de alimentos es difcil porque los seres humanos libres simplemente no conciben la vida cotidiana como un experimento cientfico donde la cantidad y el tipo de alimentos se registre con exactitud, dice. Para evitar problemas de medicin as como errores de clasificacin, en los aos venideros se harn necesarios ms instrumentos de medicin confiables para evaluar la ingesta de nutrientes. Los partidarios de las investigaciones nutrigenmicas han sealado a la prevencin y al tratamiento de deficiencia vitamnica de toda la poblacin como una de las mximas prioridades de la salud pblica. Ya que las deficiencias vitamnicas son muy frecuentes en poblaciones alrededor del mundo en condiciones socioeconmicas ms vulnerables, y debido a que se requieren de grandes muestras para probar las relaciones nutrigenmicas, Kaput y sus colegas estn realizando un esfuerzo internacional para estudiar las necesidades de micronutrientes basndose en diferentes constituciones genticas entre diferentes grupos ancestrales. Bruce Ames, bilogo molecular del Instituto de Investigacin del Hospital de Nios de Oakland en California, ha documentado una serie de polimorfismos en genes que afectan la unin de coenzimas, algunas de las cuales son vitaminas esenciales. Con estos tipos de hallazgos basados en evidencia dentro del marco de la nutrigenmica, creo que tendremos ms municiones para convencer al gobierno y a los funcionarios de la salud pblica para que aborden el tema de la deficiencia vitamnica alrededor del mundo, dice Kaput. Con esta aproximacin ms selectiva es ms probable que veamos a fuerzas polticas y econmicas concertndose en resolver el

problema (...). Aunque las complejidades son considerables, yo creo que los enfoques nutrigenmicos ofrecen la mejor esperanza para comprender los procesos moleculares que mantienen la salud y previenen las enfermedades. Para Fenech, uno de los objetivos claves de la nutrigenmica para la sociedad es diagnosticar y prevenir nutricionalmente daos al ADN de manera personalizada; individuo por individuo. l ha elaborado el concepto de la Clnica de Salud del Genoma, un nuevo modo de cuidado de la salud basado en el diagnstico y prevencin de daos nutricionales al ADN y las enfermedades que resultan de stos. En los ltimos aos, una serie de empresas especializadas en pruebas metablicas/diagnsticas/nutricionales como Genova y MetaMetrix han comenzado a vender pruebas de caracterizacin genmica para ayudar a guiar la toma de decisiones respecto de suplementos dietticos. Con la cada vez mayor disminucin de los precios de los anlisis de SNP en las personas, el potencial para la optimizacin diettica en la poblacin basada en criterios nutrigenmicos parece verdaderamente impresionante. Incluso en ausencia de informacin sobre el genotipo de un individuo, resulta prctico utilizar bioindicadores de daos al genoma sensibles a la nutricin, tales como la prueba de microncleos, para determinar si son las opciones dietticas y/o las de suplementos las que causan beneficios o perjuicios al genoma de una persona. Dice Fenech: En el futuro prximo, en lugar de diagnosticar y tratar enfermedades causadas por daos al genoma o al epigenoma, los profesionales de la salud podrn ser capacitados para diagnosticar y prevenir nutricionalmente o incluso revertir los daos genmicos y la expresin de genes aberrantes. La nutrigenmica ayudar a orientar el desarrollo de nuevos alimentos y complementos funcionales para la salud del genoma que puedan mezclarse y equipararse de modo que la ingesta nutricional general sea adecuada al genotipo del individuo y las condiciones de su genoma. M. Nathaniel Mead

Artculo original en Environmental Health Perspectives VOLUMEN 115 | NMERO 12 | Diciembre 2007

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A24/A32 | www.cienciaytrabajo.cl | AO 10 | NMERO 28 | ABRIL / JUNIO 2008 | Ciencia

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