SINDROMES MIELODISPLÀSICOS

Los SMD forman un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas clonales,

caracterizadas por la presencia de “displasia” que son alteraciones morfológicas de las células
hematopoyéticas, grades variables de anemia, leucopenia y trombocitopenia, a pesar de una
MO normocelular o hipercelular, lo màs importante de los SMD es su frecuente evolución a
leucemia mieloblástica aguda.

ETIOLOGÌA

SMD PRIMARIOS

- Factores genéticos con mutaciones en la línea germinal

• Anemia de Fanconi: MO no produce suficientes sanguíneas (eritrocitos, glóbulos y

plaquetas), se diagnostica antes de los 15 años, síntomas y signos caracterìsticos son
las infecciones frecuentes, hemorragia y cansancio extremo.

• Síndrome de Bloom: mutaciones del gen BLM que da origen a una proteína que
participa en el mantenimiento de la estructura del ADN cuando el ADN se copia en la
célula y en la reparación del ADN dañado.

• Neurofibromatosis: trastorno genético del sistema nerviosos, afecta de la manera en

que las células crecen y se forman y provoca el crecimiento de tumores en los nervios,
en general son benignos pero puede evolucionar a cancer.

SMD SECUNDARIOS

- Adquiridos

• Radioterapia

• Quimioterapia

• Agentes alquilantes (interfieren con el ADN de las células e impide la formación de

células cancerosas)

• Medicamentos que actúan en la DNA-topoisomerasa II (participa en la multiplicación y

el crecimiento de las células el bloqueo de la actividad de esta enzima puede destruir
células cancerosas “amsacrina, etopósida, fosfato de etopósida, teniposida”)

• Globulina antitimocítica (ayuda a disminuir la respuesta inmunitaria, se utiliza antes de

un trasplante de células madre para destruir las células T y disminuir el riesgo de la
enfermedad injerto contra huèsped)

• Exposición al benceno

EPIDEMIOLOGÌA

La mayoría de SDM ocurren en adultos mayores con una mediana de presentación de 75 años,
ligero predominio en varones.

Incidencia 2 – 4 casos por 100,000 habitantes

• Envejecimiento de la población

• Aumento de SMD secundarios

• Mejor conocimiento

PATOGENIA

El evento inicial podría afectar a oncogenes (mutaciòn del protooncogén, potencial para
causar càncer), genes relacionados con el ciclo celular, factores de transcripción y genes
supresores de (limitan el crecimiento celular P53 y Rb) que conferirían a las células
implicadas una ventaja proliferativa clonal.

La lesión de estos genes críticos se produciría por mutación, por pérdida o ganancia de
material genético o por silenciamiento por mecanismos epigenéticos (marcas químicas que
se añaden al material genético y permiten su correcta actividad), como hipermetilación
aberrante.

Anomalías inmunológicas, fenómenos inflamatorios y alteraciones del microambiente

medular también podrían contribuir a este proceso.

En estadios precoces se produciría una maduración celular defectuosa y un incremento de

la apoptosis intramedular, lo que explica las alteraciones morfológicas y la hematopoyesis
ineficaz y, por tanto, la paradoja de citopenias en sangre en presencia de una médula
normocelular o hipercelular.

En estadios avanzados se produciría un declinar de la apoptosis y aparecería una

proliferación descontrolada con evolución a leucemia aguda mieloblástica (enfermedad
maligna cancerosa, que se caracteriza por una producción exagerada e incontrolada de
mielocitos un tipo inmaduro de glòbulo blanco en el interior de la MO)

CLASIFICACIÓN

BLASTOS: Muchos de los glóbulos blancos pueden ser mieloblastos (a

menudo llamados simplemente blastos), los cuales son formas muy jóvenes
de células productoras de sangre que no se encuentran normalmente en la
sangre. Estas células no funcionan como los glóbulos blancos maduros
normales.
SIDEROBLASTOS: Los sideroblastos son glóbulos rojos anormales como
consecuencia de la acumulación de gránulos de hierro en los normoblastos,
que toman una disposición circunnuclear en forma de anillo.
El cuerpo utiliza el hierro para fabricar la hemoglobina, una proteína de los
glóbulos rojos que transporta el oxígeno de los pulmones a distintas partes
del cuerpo, además de la mioglobina, una proteína que suministra oxígeno
a los músculos
 BASTONESNES DE AUER: se encuentran sólo en las leucemias mieloides
agudas, ya sean mieloblásticas o monoblástica que se forman por la
fusión de gránulos primarios patológicos.
PANCITOPENIA: Afección por la cual el número de glóbulos rojos, glóbulos
blancos y plaquetas en la sangre es más bajo de lo normal. La pancitopenia se
produce cuando hay un problema con las células madre formadoras de sangre en
la médula ósea.
CUADRO CLÍNICO

El motivo más frecuente de consulta es la sintomatología anémica seguido de, las

infecciones y las hemorragias. En ocasiones es un hallazgo casual en un control sistemático
o motivado por otra enfermedad. A veces se presentan fenómenos autoinmunes como
vasculitis, artritis, anemia hemolítica o trombocitopenia. El examen físico puede revelar
palidez, petequias o equimosis o signos de infección y, en ocasiones, se observa
hepatoesplenomegalia.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

SANGRE PERIFÉRICA

La mayoría de los pacientes presenta anemia normo- o macrocítica en grado variable, con
cifra de reticulocitos normal o disminuida. La leucopenia con neutropenia es común y la
plaquetopenia es más frecuente e intensa en los casos con exceso de blastos.

MÉDULA ÓSEA

El aspirado medular muestra generalmente una celularidad normal o aumentada. La

hiperplasia eritroide con diseritropoyesis (FOMRACIÓN ANORMAL DE ERITROCITOS)
marcada es característica de los SMD con sideroblastos en anillo. El porcentaje medular de
blastos puede estar aumentado, y su correcta evaluación es importante para establecer el
pronóstico. La disgranulopoyesis (desgranulación, formas seudo-Pelger, imágenes en
espejo) y la distrombopoyesis (micromegacariocitos, megacariocitos hiposegmentados,
megacariocitos con múltiples núcleos de pequeño tamaño) son más frecuentes en los
subtipos con exceso de blastos.

La presencia de sideroblastos en anillo (con el hierro dispuesto alrededor del núcleo

debido a su situación intramitocondrial y detectado mediante la tinción de Perls) es el
principal criterio diagnóstico de los SMD con sideroblastos en anillo, si bien puede darse en
otros subtipos

La biopsia de médula ósea permite evaluar mejor la celularidad y reconocer la existencia de

fibrosis, y es esencial en el diagnóstico de SMD hipoplásicos y SMD con mielofibrosis. Además,
permite valorar mejor las alteraciones morfológicas de los megacariocitos.

PARÁMETROS BIOQUÍMICOS Y ANOMALÍAS INMUNOLÓGICAS

Los pacientes con SMD con sideroblastos en anillo presentan con frecuencia
hiperbilirrubinemia, consecuencia probablemente de la eritropoyesis ineficaz. Los niveles
séricos de LDH suelen estar incrementados en los subtipos con exceso de blastos. En una
tercera parte de los casos se detecta una hipergammaglobulinemia policlonal, mientras que un
20% presenta hipogammaglobulinemia y un 10% gammapatía monoclonal. La prueba de
Coombs directa puede ser positiva en algunos casos, aunque raramente se producen anemia o
trombocitopenia autoinmunes.

CITOMETRÍA DE FLUJO

Los progenitores hematopoyéticos en los SMD presentan, con elevada frecuencia, patrones
inmunofenotípicos anormales, tanto en su distribución numérica como en su estadio
madurativo.

Para determinar el número de células, el porcentaje de células vivas y ciertas

características de las células (como el tamaño y la forma) en una muestra de sangre,
médula ósea u otro tejido.
CITOGENÉTICA

La mitad de los SMD primarios presenta anomalías cromosómicas por métodos

convencionales, pero con técnicas de alta resolución esta proporción puede alcanzar el 80%.

Las anomalías más frecuentes son deleciones 5q y 7q, monosomía 7 y trisomía 8.

En los SMD secundarios, la frecuencia de alteraciones cromosómicas es mayor que en los SMD
primarios (75%-90% por métodos convencionales) y predominan las aberraciones complejas.
Las más frecuentes son la deleción total o la deleción parcial de los cromosomas 5 y 7
(asociadas a radioterapia o a agentes alquilantes) y las traslocaciones balanceadas con 11q23,
21q22 y 3q26, así como las deleciones del cromosoma 13 (asociadas a fármacos que actúan
sobre la DNA topoisomerasa II).

Así, el síndrome 5q− suele observarse en mujeres con anemia macrocítica, número normal o
aumentado de plaquetas, hipoplasia de la serie eritroide y presencia de megacariocitos
hiposegmentados.

En los niños, la monosomía 7 se asocia a un síndrome caracterizado por adenopatías,

visceromegalias, leucocitosis, anemia, trombocitopenia y predisposición a infecciones
bacterianas

Las técnicas de FISH con sondas específicas para las anomalías cromosómicas más frecuentes
permiten reconocer alteraciones crípticas y están particularmente indicadas en los casos con
pocas metafases o de mala calidad.

Genética molecular

La identificación del equivalente genómico de las alteraciones cromosómicas de los SMD es un

objetivo prioritario que facilitan las nuevas técnicas de micromatrices de DNA y de
secuenciación génica, que ayuda a determinar los genes implicados en sufrir estas alteraciones.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de SMD es un diagnóstico integrado, se basa en el examen morfológico de las

células de la sangre y médula ósea, en busca de signos de mielodisplasia y de aumento de
blastos, así como en el estudio inmunofenotípico, citogenético y molecular de la médula ósea.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Se debe descartar procesos con rasgos mielodisplásicos, como carencias de ácido fólico,
vitamina B12 y hierro, anemia secundaria a enfermedad crónica, citopenias inmunes e
infección por HIV. En casos con cambios morfológicos leves y cariotipo normal, la mejor opción
es observar la evolución. La citometría de flujo, la citogenética y las nuevas técnicas de
secuenciación del DNA pueden ser de utilidad en estas situaciones.

Pronóstico

Los SMD tienen una gran variabilidad en el pronóstico. La mediana de supervivencia de los
SMD es de 18-36 meses, y el riesgo de evolución a leucemia aguda mieloblástica, del 20%-35%
a 5 años. Las principales causas de muerte son las infecciones y las hemorragias secundarias al
fallo medular o a la evolución a leucemia aguda, pero algunos pacientes fallecen por
enfermedades asociadas.

La proporción medular de blastos, la citogenética y el número y grado de las citopenias son los
principales indicadores pronósticos. Cuanto mayor es la proporción medular de blastos, menor
es la supervivencia y mayor el riesgo de evolución a leucemia aguda mieloblástica.

TRATAMIENTO

La selección del tratamiento debe basarse en el pronóstico, establecido según el IPSS-R y

teniendo en cuenta la edad, la existencia de comorbilidad y la probabilidad de respuesta a un
tratamiento. Existen escalas de comorbilidad y evaluación integral del paciente validadas en
SMD y su uso es recomendable para seleccionar el tratamiento. Para la toma de decisiones
terapéuticas basadas en el IPSS-R se pueden considerar pacientes de bajo riesgo aquellos con
riesgo muy bajo, bajo e intermedio con puntuación ≤ 3,5 y de alto riesgo aquellos con riesgo
intermedio con puntuación > 3,5, alto y muy alto riesgo.

Así, el objetivo del tratamiento de los pacientes de alto riesgo es modificar la historia natural
de la enfermedad y prolongar la supervivencia global con el empleo de hipometilantes,
quimioterapia y/o trasplante alogénico, este último el único con capacidad curativa.

En cambio, el tratamiento de los SMD de bajo riesgo tiene por finalidad mejorar las citopenias
y la sintomatología, en especial la anemia, reducir o corregir la dependencia transfusional y,
con todo ello, mejorar la calidad de vida de los pacientes.

El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) de hermano HLA-idéntico tiene un

potencial curativo demostrado, pero su empleo queda limitado al 10% de los pacientes de alto
riesgo, con edad inferior a 60 años, sin enfermedades asociadas y con un donante disponible.
La supervivencia libre de enfermedad, el riesgo de recaída y la mortalidad relacionados con el
trasplante son del 40%, el 30% y el 40% a los 4 años, respectivamente.

Actualmente, el TPH puede aplicarse a un mayor número de pacientes con el uso de donantes
no emparentados, ya sea de médula ósea, sangre periférica o sangre de cordón umbilical, y
donantes haploidénticos (donde el donador es compatible con el receptor sólo en un
haplotipo HLA, constituyen una alternativa para los pacientes que carecen de un
donante emparentado o no emparentado con una compatibilidad aceptable. ) o con el
uso de acondicionamientos de intensidad reducida. La presencia de exceso de blastos en la
médula ósea, las anomalías cromosómicas de mal pronóstico, la mayor edad y la presencia de
mutaciones de TP53 afectan adversamente a los resultados.

Los agentes hipometilantes azacitidina y, en menor medida, decitabina han demostrado reducir
el riesgo de transformación a leucemia aguda y mejorar la supervivencia y la calidad de vida de
los pacientes con SMD. La azacitidina es de administración subcutánea y es actualmente
considerada el tratamiento de primera línea de pacientes de alto riesgo no candidatos a TPH
(trasplante de progenitores hematopoyéticos). Además, la azacitidina debe ser considerada
como tratamiento de primera línea en SMD de alto riesgo que, siendo candidatos a
tratamiento intensivo, no dispongan de donante apropiado, o como puente al trasplante en
SMD con blastos medulares > 10% o hasta disponer de un donante no emparentado. La
quimioterapia de tipo leucemia aguda mieloblástica debe reservarse a pacientes de alto riesgo,
menores de 65-70 años, sin comorbilidad ni citogenética desfavorable, Por su elevada toxicidad
y no haber demostrado mejores resultados a largo plazo frente a la azacitidina.

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (Epo y darbepoetina), solos o combinados con G-

CSF (Factor estimulador de granulocitos. Actúa estimulando las células progenitoras
de la médula ósea, promoviendo su crecimiento y su diferenciación. Se utiliza como
profilaxis de la granulocitopenia (leucopenia), secundaria a los regímenes de
quimioterapia.), mejoran la tasa de hemoglobina en un 40% de los casos, especialmente
cuando la cifra de Epo endógena es menor de 500 U/L y no hay dependencia transfusional, y es
la primera opción en pacientes de bajo riesgo con anemia.

La lenalidomida, un inmunomodulador derivado de la talidomida, consigue la independencia

transfusional y la remisión citogenética en más de la mitad de los pacientes de bajo riesgo con
deleción 5q, por lo que debe considerarse en estos casos.

La ATG (globulina antitimicocítica, preparación de anticuerpos que tienen como diana

antígenos de las células T humanas provocando un agotamiento de los linfocitos y
una acusada inmunosupresió) produce un 30% de respuestas con independencia
transfusional prolongada en SMD hipoplásicos de bajo riesgo que presentan el alelo HLA-DR15.
- Las transfusiones de hematíes deben basarse en la situación clínica. La quelación de hierro
con deferasirox debe considerarse en pacientes de bajo riesgo y candidatos a trasplante con
sobrecarga de hierro.

- La transfusión de plaquetas debe restringirse a situaciones de hemorragia activa y

casos con trombocitopenia grave (por debajo de 20 × 109 plaquetas/L) y otros factores
de riesgo de hemorragia.
- La infección debe ser tratada como en otros pacientes con neutropenia y debe
considerarse el uso de G-CSF en infecciones graves.