GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

Disproteinemias y gammapatías monoclonales:

conceptos iniciales
Las gammapatías monoclonales corresponden a un
grupo de trastornos caracterizados por la proliferación
clonal de células plasmáticas o células B
diferenciadas, capaces de producir
una inmunoglobulina idéntica,
llamada paraproteína o proteína M.

Esta población celular tiene un origen común (clonal), lo

que explica que la inmunoglobulina tenga la misma
estructura de cadena pesada y ligera.

La paraproteína puede ser de clase IgG, IgA, IgM, IgD o Esta fisiología permite interpretar qué implica
IgE, aunque en la práctica las más comunes son IgG
clínicamente cada tipo de paraproteína.
(≈60%) e IgA (≈20%).

àEstas disproteinemias se detectan principalmente à¿Qué es la proteína M?

mediante electroforesis de proteínas séricas La proteína monoclonal o proteína M es una
(EFP) e inmunofijación, donde aparece un pico inmunoglobulina completa o fragmento producido por el
monoclonal en la región gamma (habitualmente) que clon neoplásico. Puede presentarse como:
representa la proteína M.
a) Inmunoglobulina completa
Fisiología y estructura de las inmunoglobulinas (Ig) Cadenas pesadas + cadenas ligeras → la forma típica
del mieloma múltiple.
Las inmunoglobulinas están formadas por:
• Dos cadenas pesadas (H)
b) Cadenas livianas exclusivamente (free light chains,
• Dos cadenas livianas (L): kappa o lambda CLL)
• Regiones variables y constantes responsables Muy relevante en:
de función de reconocimiento de antígeno y • Mieloma de cadenas livianas
funciones efectoras, respectivamente.
• Amiloidosis AL
Cada isotipo difiere en su cadena pesada: • Enfermedad por depósito de cadenas livianas
• IgG → γ
• IgA → α
CLÍNICAMENTE IMPORTANTE: las cadenas livianas
• IgM → μ alteran el riñón (síndrome de Fanconi, proteinuria de
• IgD → δ Bence Jones, fracaso renal).
• IgE → ε
Características clínicas relevantes: c) Cadenas pesadas aisladas
• IgM forma pentámeros → mayor viscosidad → Enfermedades raras: enfermedad de cadenas pesadas
síntomas sistémicos por hiperviscosidad. α, γ o μ. Se asocian a linfomas específicos.
• IgA puede ser monomérica o dimérica;
frecuente en mieloma extramedular.
• IgE/IgD raras, asociación con enfermedad más
agresiva cuando son monoclonales.
 Evolución de la gammapatía Parámetro MGUS SMM MM activo
M-proteína <3 g/dL ≥3 g/dL Variable
monoclonal: sérica
MGUS → SMM → Mieloma Múltiple M-proteína Ausente ≥500 Variable
urinaria mg/d
Células <10% 10–60% ≥10% o
plasmáticas MO biopsia (+)
Daño orgánico / No No Sí (CRAB /
eventos SLiM)
definitorios
Riesgo 1% 10% Enfermedad
progresión anual primer activa
año
El paradigma moderno entiende estas enfermedades
como un continuo biológico, desde una proliferación
mínima y clínicamente silenciosa hasta una neoplasia
avanzada con daño a órgano blanco.

àMGUS (Gammopatía monoclonal de significado

incierto)
• M-proteína < 3 g/dL
• Células plasmáticas en médula <10%
• SIN daño a órgano blanco ni eventos definitorios
• Riesgo de progresión: 1% anual

àSMM (Mieloma Múltiple Smoldering)

• M-proteína ≥3 g/dL o
• Células plasmáticas 10–60%
• Sin daño CRAB
• Riesgo de progresión: Línea de maduración B
o 10% anual primer año La progresión desde célula madre → pro-B → pre-B →
o 3% anual siguientes 5 años inmaduro → maduro → célula plasmática.

àMieloma Múltiple Activo (Pregunta prueba) Marcadores relevantes:

Requiere: • CD19: desde pro-B hasta plasmablasto
≥1 evento definitorio • CD20: desaparece en célula plasmática →
1. Daño CRAB: importante porque mieloma NO expresa CD20
o Calcemia >11 mg/dL • CD38 y CD138: marcadores clásicos de célula
o Renal: Cr >2 mg/dL o ClCr <40 ml/min plasmática (PROFE HACE ESPECIAL
o Anemia: Hb <10 g/dL o ↓2 g respecto IMPORTANCIA A CD38)
basal • TdT: linfocitos precursores (ALL B), NO
o Bone: lesiones líticas, osteoporosis plasmáticas
severa o fractura patológica Esta parte explica por qué las gammapatías derivan de
un clon ya diferenciado, no de precursores.
Inmunofenotipo del Mieloma Múltiple (mediante Discrasias de Células Plasmáticas
citometría de flujo)
(Clasificación clínica)
El mieloma múltiple presenta un inmunofenotipo El espectro de enfermedades derivadas de la expansión
característico que permite diferenciar las células clonal plasmática es amplio. Incluye condiciones
plasmáticas neoplásicas de las normales. benignas, malignas y paraneoplásicas.

Marcadores principales en mieloma múltiple 1. Gammapatías monoclonales benignas / pre-

CD138+ Marcador típico de célula plasmática malignas
desde el plasmoblasto; es el más • MGUS
importante para identificarlas. • Gammapatía monoclonal biclonal
CD38⁺ Expresa alta intensidad en células • Proteinuria idiopática de Bence Jones
plasmáticas (normales y malignas). • MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal
Significance)
CD56⁺ Expresión aberrante en ~76% de los 2. Enfermedades malignas plasmáticas
casos; no se expresa en las células • Mieloma múltiple
plasmáticas sanas. Su presencia indica • Mieloma múltiple osteoesclerótico / POEMS
clon neoplásico. • Leucemia de células plasmáticas
• Plasmocitoma solitario (óseo o extraóseo)
CD19⁻: Pérdida característica; las células • Amiloidosis AL
plasmáticas normales son CD19⁺. Por • Enfermedad de cadenas pesadas
eso CD19 negativo = patológico.
Clasificación funcional
àInterpretación clínica Dividirlas según su órgano o sistema asociado, lo cual
Este patrón CD138⁺ / CD38⁺ / CD56⁺ / CD19⁻ permite es útil para pensar en diagnóstico diferencial.
confirmar una proliferación plasmática monoclonal,
diferenciando el MM de plasmocitos reactivos.
Diagnósticos diferenciales basados en
electroforesis, cadenas libres e inmunofijación
Marcadores pronósticos en Mieloma
La aproximación diagnóstica se apoya en tres pilares:
La expresión de algunos antígenos se asocian al • Electroforesis de proteínas séricas (EFP)
comportamiento biológico del clon plasmático. • Normal: patrón policlonal.
CD28⁺ • Gammapatía monoclonal: pico estrecho en
• Expresión normal en células T. región gamma o beta → “M spike”.
• En mieloma: asociado a mal pronóstico, ya que • Cuanto más alto el pico, mayor carga tumoral,
indica mayor agresividad y resistencia a pero no es lineal con gravedad clínica.
apoptosis. • Cadenas livianas libres séricas (FLC)
CD27 disminuido • Permite cuantificar κ y λ libres.
• CD27 se asocia a linfocitos memoria y células • Razón κ/λ alterada → clonalidad.
plasmáticas normales. • Útil en: mieloma de cadenas livianas,
• Su disminución indica pérdida de maduración y amiloidosis AL, MGRS.
correlaciona con mayor carga tumoral. • Inmunofijación
CD45⁻ • Identifica tipo exacto de paraproteína:
• Las células plasmáticas normales tardías IgG κ, IgA λ, IgM κ, cadenas κ puras, etc.
pueden ser CD45⁺. • Es más sensible que la EFP y confirma
• La negatividad en MM se asocia a más clonalidad.
malignidad y menor supervivencia. Estos métodos permiten diferenciar múltiples
CD117⁺ (c-kit) condiciones incluidas en el PPT: mieloma,
• Paradojalmente, cuando está presente se Waldenström, MGUS, amiloidosis, MGRS, etc.
relaciona con mejor pronóstico, menor
proliferación y menor inestabilidad genética.

Resumen pronóstico:
• Mal pronóstico: CD28⁺, CD27 bajo, CD45⁻
• Buen pronóstico: CD117⁺
Gammapatías Monoclonales asociadas a otras • Enfermedad de von
patologías Willebrand adquirida
• Angioedema hereditario
NO toda proteína monoclonal significa mieloma. Las adquirido por inhibidor de
paraproteínas pueden aparecer en múltiples contextos. C1
• Linfoma no Hodgkin • Crioglobulinemia
• Leucemia linfática crónica IgM monoclonal
(LLC) precipitable al frío →
• Macroglobulinemia de púrpura, nefritis, artralgias,
Enfermedades Waldenström neuropatía.
linfoprolifertativas • Gammapatía monoclonal • SD de fuga capilar
post-trasplante • Enf de aglutininas frías
• Enfermedad de cadenas • Sd autoinmune a la insulina
pesadas Misceláneas • TEMPI
Telangiectasias +
• Lupus (LES) Eritrocitosis + Eritropoyetina
• Artritis Reumatoide (AR) elevada + MGUS +
• Sjögren Colecciones de líquido
Mesenquimopatias • Esclerodermia perirrenal.
• Artritis psoriática Es raro pero muy
• ACG/PMR preguntable.
• Histiocitosis de
• VIH almacenamiento de
• Hepatitis C (VHC) cristales
Infecciones
• VHB • Enf de Gaucher (asociación)

• Escleroderma (ya
mencionado arriba)
• Xantomatosis plana ¿Por qué la paraproteína genera problemas clínicos?
difusa à6 mecanismos fisiopatológicos centrales:
• Urticaria asociada a IgM
Dermatopatias • Dermatosis pustular 1. Aglutinación eritrocitaria
subcórnea Por anticuerpos IgM fríos (aglutininas frías) → anemia
• Xantogranuloma hemolítica.
necrobiótico 2. Crioglobulinemia
• Pioderma gangrenoso La Ig precipita a bajas temperaturas → vasculitis,
neuropatía y glomerulonefritis.
• Enf de membrana basal 3. Hiperviscosidad
antiglomerular Más frecuente en IgM y IgA.
• GN C3 Produce cefalea, visión borrosa, epistaxis, sangrado por
• Enf de depósitos densos coagulopatía dilucional.
• GN fibrilar 4. Depósitos tisulares
Nefropatias • Tubulopatía proximal por Cadenas livianas → amiloidosis, MGRS, depósito
asociadas a cadenas livianas tubular, GN fibrilar.
paraproteínas • Nefropatía membranosa 5. Neuropatía
asociada a paraproteína Por anticuerpos anti-MAG, anti-gangliósido, depósito
• Enf por depósito directo o crioglobulinas.
• GN proliferativa con 6. Falla renal
depósitos monoclonales Mecanismos:
• Cast nephropathy (mieloma)
• CANOMA • Depósito monoclonal glomerular (MGRS)
• Neuropatía sensitivotora • Amiloidosis AL
Neuropatias asociada a MGUS • Nefropatía por hiperviscosidad
• Miopatía nemalínica
esporádica de inicio tardío
 DIAGNÓSTICO ¿Cómo lo hago?
Electroforesis de Proteínas Séricas (EPS/SPEP)
La electroforesis separa las proteínas según su carga
eléctrica. La paraproteína genera un pico estrecho en la
región donde migra la inmunoglobulina
correspondiente.

Patrón monoclonal
Un pico estrecho y alto en gamma o beta → M-spike.

Hallazgos principales
1. Detección de proteína M
El “M-spike” es el signo clásico del mieloma o de
una gammapatía monoclonal.*
2. EPS en gel de agarosa
Permite visualizar bandas densas y bien
delimitadas (más gruesas en clonalidad, más
difusas en policlonalidad).
3. Cuantificación
La EPS permite medir la concentración del pico
monoclonal, útil para seguimiento.
Patrón normal Patrón biclonal
El patrón normal muestra: Dos picos discretos → biclonalidad (presente en ~5% de
• Albúmina (pico más alto) las gammapatías).
• α1
• α2
• β1–β2
• γ (mezcla policlonal de IgG, IgA, IgM, IgD e IgE)
 Gammapatía Policlonal Ferroprenia Aumenta la transferrina →
A diferencia de la monoclonal (pico fino), la policlonal banda prominente
produce una elevación amplia, difusa en la región en región beta.
gamma. Síndrome nefrótico Aumentan a-1 y a-2.
Causas más frecuentes Hiperlipoproteinemias
Hepatitis crónica, cirrosis también simulan picos.
Hepatopatías (61%) Reactantes de fase Aumentan al-1 y a-2.
→ aumento de Ig
policlonales. aguda Hiperlipoproteinemias
Mesenquimopatías LES, AR, Sjögren, etc. también simulan picos.
(22%) Enfermedad IgG4 Aumentan a-1 y a-2.
Inflamación tumoral Hiperlipoproteinemias
Paraneoplásico (3%) también simulan picos.
crónica
Mielodisplasias y
hematológicas (5%) Importante:
Siempre correlacionar EPS con inmunofijaciónàesta
Infecciones crónicas VIH, VHB, VHC. última reduce falsos positivos. (mayor sensibilidad)
(6%)
¿CÓMO CONFIRMAR?
Aparece como un ensanchamiento de la porción Inmunofijación sérica (IFX): el método confirmatorio
gamma, no un pico. àComprueba el componente M e identifica

La inmunofijación es más sensible que la EPS y es el

**Algoritmo clínico de sospecha de gammapatía
examen estándar para confirmar:
monoclonal
• Presencia de paraproteína
• Tipo de cadena pesada (IgG, IgA, IgM, etc.)
1. Aumento de proteínas séricas totales → • Tipo de cadena liviana (κ o λ)
solicitar EPS. La IFX no cuantifica la paraproteína.
2. Si el patrón sugiere monoclonal → (POR LO QUE ES LIMITANTE PARA EL SEGUIMIENTO
hacer inmunofijación. DE LA ENFERMEDAD)
3. Complementar con cadenas livianas
séricas y cuantificación de Ig. àIndicaciones de Inmunofijación
Cuándo sospecharlo clínicamente? Solicitarse en:
• Anemia con VHS muy alta 1. EPS con componente monoclonal (+)
• Lumbago “neoplásico” o fractura patológica 2. Alta sospecha clínica de gammapatía, incluso
• Osteólisis si EPS es normal:
• Déficit inmunoglobulinas o Mieloma múltiple
• Proteinuria ≥+++ o Bence-Jones o Macroglobulinemia de Waldenström
• Insuficiencia renal inexplicada o Amiloidosis AL
• Neuropatía periférica no explicada o Plasmocitoma
• Infecciones recurrentes o MGRS
• o Mieloma no secretor u oligosecretor
Causas de falsos positivos en EPS (“picos falsos”)
àUmbral de detección de inmunofijación
Estas situaciones pueden simular un pico monoclonal, La IFX es muy sensible:
llevando a sobreinterpretación: • Plasma: detecta paraproteína desde 0,02 g/dL
Fibrinógeno Cuando la muestra no es (0,2 g/L)
suero sino plasma → • Orina: detecta desde ≥0,04 g/L
aparece banda en región
beta.
Hemólisis Complejo Hb–
haptoglobina migra
en alfa-2, simulando un
aumento clonal.
Regla clínica:
Interpretación de CCL en Insuficiencia Renal
La IFX no sirve para seguimiento (excepto para
confirmar respuesta completa). La insuficiencia renal eleva κ y λ simultáneamente
El seguimiento se hace con: porque disminuye su aclaramiento renal.
• EPS cuantitativa Por eso, los rangos de referencia deben ajustarse
• Inmunoglobulinas cuantitativas según eGFR:
• Cadenas livianas libres (FLC) eGFR 45–59 κ/λ = 0,46–2,62
eGFR 30–44 κ/λ = 0,48–3,38
eGFR <30 κ/λ = 0,54–3,30

Regla esencial:
κ/λ > 3 → positivo para clonalidad κ, incluso con ERC.
κ/λ < 0,26 → clonalidad λ.
La magnitud absoluta de κ y λ se interpreta con cautela
en ERC.

Otros métodos de estudio

Espectrometría de masas
Permite medir la masa molecular de la proteína
monoclonal (proteína M). Su utilidad reside en
Test de Cadenas Livianas Libres (CLL) caracterizar con exactitud el peso de la paraproteína y
Las CLL κ y λ son producidas normalmente en pequeñas sus fragmentos, pero no forma parte del estudio
cantidades por los plasmocitos, pasan a sangre y son estándar
aclaradas rápidamente por riñón.
Indicaciones clínicas Comentario clínico: no reemplaza SPEP/IFE ni
• Diagnóstico y seguimiento de: dosificación de cadenas livianas; solo complementa en
o Mieloma de cadenas livianas casos especiales.
o Proteinuria de Bence-Jones
o Amiloidosis AL
• Detecta mieloma no secretor u oligosecretor Viscosidad en sangre
• Predicción de progresión de MGUS y SMM La hiperviscosidad plasmática es una complicación
Rangos normales clásica de las gammapatías, especialmente de
• κ libres: 3,3 – 19,4 mg/L la macroglobulinemia de Waldenström (IgM), debido
• λ libres: 5,7 – 26,3 mg/L al gran tamaño y capacidad de agregación de esta
• Relación κ/λ: 0,26 – 1,65 inmunoglobulina.
**Variables, el profe no lo preguntará. Manifestaciones clínicas:
Ventajas • Sangrado oronasal
• Más sensible que IFX en orina • Alteraciones visuales
• Detecta paraproteína incluso sin EPS ni IFX • Insuficiencia cardíaca
positivas • Síntomas neurológicos
Rangos de riesgo:
àIndicaciones de CLL • IgM > 4 g/dl
• IgA/IgG > 6 g/dl
Diagnóstico y seguimiento de mieloma no Valor de referencia:
secretor/oligosecretor • Viscosidad normal: 1,5 centipoise (CP)
o M <1 g/dL en suero
• > 4 CP → aparición de síntomas.
o M <200 mg/24 h en orina
MSPIKE<1,0 ES MUY POCO CONFIABLE Comentario clínico: la urgencia es la plasmaféresis,
2. Amiloidosis AL especialmente en Waldenström sintomática.
3. Mieloma de cadenas livianas
4. Predicción de progresión en:
o MGUS
o Mieloma latente
o Plasmocitoma solitario
Recuento de inmunoglobulinas RESUMEN ALGORITMO CLÍNICO
Permite evaluar el estado global de la inmunidad
humoral y es útil para
detectar hipogammaglobulinemia.
Características:
• No distingue si la inmunoglobulina
es monoclonal o policlonal (esto lo hace la
electrioforesis).
• Permite evaluar supresión de
inmunoglobulinas normales en gammapatías.
• Es útil para monitorear respuesta a terapia (ej.:
mieloma bajo tratamiento).
1. Sospecha de Gammapatía Monoclonal

EXAMENES EN ORINA Se fundamenta en la presencia de uno o más signos

clínicos/laboratoriales que orientan a un trastorno de
Electroforesis de orina (EFO) células plasmáticas:
Es un estudio fundamental para detectar proteínas • Anemia con VHS elevada
monoclonales urinarias, especialmente cadenas • Lumbago “neoplásico”
ligeras libres (Bence Jones). Necesita recolección de • Osteólisis o fracturas patológicas
orina de 24 horas. • Déficit de inmunoglobulinas
Qué reporta: • Hipergammaglobulinemia
• Cantidad de proteína M por gramo de proteína • Hipercalcemia
total en orina 24 h. • Proteinuria marcada (+++)
• Permite diagnosticar cadenas ligeras • Insuficiencia renal
urinarias (muy útil en mieloma con fallo renal). • Proteinuria de Bence–Jones
• Neuropatía periférica
• Infecciones recurrentes

Comentario: estos hallazgos deben activar el estudio

dirigido, incluso si la clínica es poco específica.
2. Primer nivel de estudio: Proteínas Totales +
Relación A/G + Recuento de Inmunoglobulinas
Estos estudios iniciales permiten detectar:
• Hipergammaglobulinemia
• Supresión de inmunoglobulinas normales
• Alteración de albúmina/globulinas
La figura muestra un pico monoclonal urinario ubicado • Elevación de proteínas totales
en la región beta, típico de cadenas ligeras. Comentario: si estos parámetros sugieren clonalidad,
se avanza a electroforesis.
Inmunofijación en orina (IFO)
3. Electroforesis de Proteínas Séricas
La inmunofijación urinaria confirma si la proteína
eliminada corresponde a una cadena ligera La electroforesis es el primer examen confirmatorio.
monoclonal o un fragmento de inmunoglobulina. • Si revela pico monoclonal, se continúa con
Indicaciones: estudios de caracterización.
• Sospecha o diagnóstico de discrasia de células • Si es dudosa o negativa pero la sospecha es alta,
plasmáticas (mieloma, AL, LCDD). igual se solicita inmunofijación.
• Útil incluso cuando la proteinuria de 24 h es
negativa.
Umbral de detección:
• ≥ 0,004 g/dl (0,04 g/L). (Altamente sensible)
4. Inmunofijación sérica + Cadenas Ligeras Libres
La inmunofijación identifica:
• Isotipo (IgG, IgA, IgM)
• Tipo de cadena ligera (κ o λ)
El estudio de cadenas ligeras séricas permite:
• Detectar producción desbalanceada κ/λ
• Diagnosticar mieloma por cadenas ligeras
• Orientar riesgo y pronóstico

5. Sospecha de compromiso renal o mieloma

múltiple
Si hay:
• Proteinuria
• Bence–Jones
• Lesión renal
• Criterios de mieloma o daño orgánico
Se debe realizar:
• Electroforesis de orina (EFO)
• Inmunofijación urinaria (IFO)
Comentario: la detección de cadenas ligeras urinarias
es esencial en mieloma con insuficiencia renal.

CONCLUSIONES
La interpretación de gammapatías monoclonales
requiere un enfoque sistemático y contextualizado.

1. Estudio dirigido y escalonado

No se deben pedir todos los exámenes de entrada: se
avanzará según los hallazgos iniciales.
2. Contextualizar probabilidad pre-test
La interpretación depende de la clínica y el contexto del
paciente (edad, comorbilidades, sospecha de
neoplasia, función renal).
3. Considerar diagnósticos diferenciales no
hematológicos
Hipergammaglobulinemia policlonal, hepatopatías,
autoinmunidad, infecciones crónicas, síndrome
nefrótico, reactantes de fase aguda pueden simular
clonalidad.
4. Gammapatía monoclonal no es sinónimo de
neoplasia de células plasmáticas
Incluye MGUS, macroglobulinemia, gammapatías
asociadas a enfermedades inflamatorias, síndrome
POEMS, entre otras.
 MIELOMA MULTIPLE
Recordando gammapatias monoclonales
Gammapatía Monoclonal: MGUS
• Proteína M < 3 g/dL
generalidades • Células plasmáticas en MO < 10%
Las gammapatías monoclonales corresponden a • Sin eventos definitorios de mieloma (sin
un grupo de enfermedades caracterizadas por una CRAB, sin SD-Biomarkers)
proliferación clonal de células plasmáticas, las • Riesgo de progresión: 1% anual.
cuales producen una inmunoglobulina monoclonal (Ig SMM (Smoldering Myeloma)
completa o cadena ligera).
• Proteína M ≥ 3 g/dL
• Células plasmáticas 10–60%
àEsta proteína monoclonal se denomina componente
• Sin CRAB
o proteína M.
• Riesgo de progresión:
o 10% anual primeros 5 años
En términos fisiopatológicos, derivan de una clonación
o 3% anual siguientes 5 años
anómala de una célula del centro germinal, que luego
Mieloma Múltiple Activo (MM)
migra a médula ósea donde se expande
Diagnóstico requiere:
progresivamente.
a) Células plasmáticas ≥ 10% en médula ósea +
b) ≥1 evento definitorio (CRAB) o biomarcador de
àEl paradigma de estas entidades es el Mieloma
malignidad.
Múltiple, pero existen estadios previos y entidades
distintas.
Criterios diagnósticos MM (CRAB +
Biomarcadores)
Discrasias de células plasmáticas
Eventos CRAB:
Las discrasias se clasifican según carga tumoral, daño
1. Hipercalcemia
orgánico y tipo de proteína producida:
o Ca sérico > 1 mg/dL sobre LSN o > 11
1. Gammapatía Monoclonal de Significado
mg/dL
Incierto (MGUS)
2. Insuficiencia renal
2. Gammapatía Monoclonal de Significado
o Creatinina > 2 mg/dL o VFG < 40 mL/min
Renal (MGRS)
3. Anemia
3. Mieloma Múltiple (MM)
o Hb < 10 g/dL o >2 g/dL bajo LSN
4. Leucemia de células plasmáticas
4. Lesiones óseas líticas
5. POEMS
o ≥1 lesión en RX/CT/MRI (“Bone”)
6. Plasmocitomas
à Biomarcadores que permiten diagnosticar MM aun
7. Amiloidosis AL
sin CRAB (“SLiM criteria”)
8. Enfermedad de cadenas pesadas
• S: ≥60% células plasmáticas clonales en MO
Cada una presenta distinta agresividad y
• Li: Ratio de cadenas ligeras libres (involucrada /
manifestaciones sistémicas.
no involucrada) ≥ 100
• M: ≥1 lesión focal en MRI ≥ 5 mm
Evolución natural de las gammapatías monoclonales
Aproximación diagnóstica desde sospecha clínica
Cuándo sospechar gammapatía monoclonal (clínica Esto distingue abruptamente a las gammapatías
sugerente): monoclonales de las policlonales. (policlonalesàpico
• Anemia + VHS elevada más bajo y ancho)
• Dolor lumbar “neoplásico”
• Osteólisis / fracturas patológicas
Gammapatía Policlónal
• Déficit inmunológico
• Hipergammaglobulinemia
• Hipercalcemia
• Proteinuria masiva
• Insuficiencia renal
• Proteinuria Bence-Jones
• Neuropatía periférica
• Infecciones recurrentes
Primeros exámenes:
• Proteínas totales
• Relación A/G
• Recuento de inmunoglobulinas
Luego: Corresponde a aumentos difusos de la fracción gamma
• Electroforesis de proteínas séricas (EPS)
(no en pico), asociado a procesos reactivos o
→ detecta proteína M inflamatorios.
• Inmunofijación sérica Causas frecuentes:
→ define isotipo (IgG, IgA, cadenas κ/λ) • Hepatopatías (61%) 🎯
• Cadenas livianas libres séricas • Mesenquimopatías (22%)
Si hay sospecha de daño renal / mieloma: • Paraneoplásico (3%)
• Inmunofijación de orina • Síndromes mielodisplásicos y otras
• Electroforesis de orina (UPEP) hematológicas (5%)
• Evaluación de proteinuria Bence-Jones • Infecciones crónicas (6%) – VIH, VHB, VHC
• Otros (3%)
Clave: patrón ancho y difuso ≠ monoclonal.
Interpretación EPS + Proteína M
MIELOMA MULTIPLE
MGUS
• Prevalencia: hasta 3% en >50 años.
• Proteína M < 3 g/dL.
• Células plasmáticas <10% en MO.
• Sin daño orgánico (sin CRAB).
• Riesgo de progresión: 1% anual.
Factores asociados a mayor progresión a mieloma:
• % células plasmáticas aberrantes en MO
• Ploidía del ADN
• Nivel de cadenas livianas libres
• Proteinuria Bence-Jones
• Magnitud de componente M

Tipos de paraproteína en MGUS (frecuencias)

Paraproteína %
IgG 70%
IgM 15%
IgA 12%
La electroforesis en gel de agarosa muestra: Biclonal 3%
• Un pico estrecho y alto en región γ o β Cadena liviana Muy infrecuente
(asterisco), representando la proteína Comentario clínico: La mayoría de MGUS son IgG,
monoclonal. pero IgA e IgM progresan con mayor frecuencia a
• Reducción de la banda policlonal normal. neoplasias.
• La cuantificación de este pico orienta carga
tumoral.
Definición general de Mieloma Multiple
Clínica típica según órgano
Neoplasia maligna de células plasmáticas • Compromiso renal: síndrome nefrótico, IRA o
caracterizada por: ERC progresiva
• Proliferación clonal en médula ósea • Cardiaco: miocardiopatía restrictiva, IC
• Producción de componente monoclonal diastólica
• Daño a órganos blanco (CRAB) • Neuropatía periférica: sensitivo-motora
Epidemiología • Neuropatía autonómica: hipotensión
• Incidencia: 3 por 100.000 habitantes ortostática, síncope
• ≈ 500 casos nuevos por año en Chile • Macroglosia, púrpura periorbitaria
• Segunda neoplasia hematológica más frecuente • Hepatoesplenomegalia

Criterio general de MM activo: CLAVE según profe: En un paciente con síndrome

Células plasmáticas en MO >10% + uno de los nefrótico + cadenas livianas anormales, sospechar
CRAB/biomarcadores previamente descritos. amiloidosis AL.

Los factores que aumentan el riesgo de progresión a Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

mieloma múltiple (MGUSàMM) incluyen: Neoplasia linfoproliferativa de bajo grado
caracterizada por:
1. Componente monoclonal > 15 g/L (≈1.5 g/dL) Características esenciales
2. Tipo de Ig: • Proliferación de células
o Mayor riesgo: IgA > IgM > IgG linfoplasmocíticas (mezcla de linfocitos B y
3. Progresión temporal del componente células plasmáticas)
monoclonal (aumento evolutivo) • Producción de una IgM monoclonal (de
4. Relación de cadenas livianas libres anormal cualquier concentración)
5. Proteinuria de Bence-Jones • 25% de pacientes pueden ser asintomáticos al
6. % de células plasmáticas diagnóstico
circulantes (citometría de flujo) Fisiopatología relevante
7. Inmunoparesia (disminución de otras Ig La IgM es grande → aumenta la viscosidad plasmática
policlonales) Clínica predominante
• Síndrome constitucional
OTRAS ENFERMEDADES • Hepatoesplenomegalia
àAmiloidosis AL • Síntomas B
relacionada a discrasias de células plasmáticas • Hiperviscosidad: visión borrosa, cefalea,
La amiloidosis AL se produce por depósito de fibrillas sangrado mucoso
amiloides provenientes de cadenas livianas κ o λ • Crioglobulinemia
monoclonales, generalmente secretadas por un clon • Neuropatía periférica
plasmocitario. • Disfunciones orgánicas variadas
Diagnóstico
• Biopsia con tinción Rojo Congo (+)
• Birefringencia verde en luz polarizada

Órganos más comprometidos

• Renal: 74% (más frecuente)
• Cardíaco: 60%
• Hepático: 27%
• Neurológico: 17%
 4. MGUS (primer estado premaligno)
Epidemiología del Mieloma Múltiple
o Requiere alteraciones iniciales:
§ Translocaciones del locus IgH
• Representa 10–15% de las neoplasias (t(11;14), t(4;14), etc.)
hematológicas § Hiperdiploidía
• Segunda neoplasia hematológica más 5. SMM (mayor carga tumoral y alteraciones
frecuente genéticas secundarias)
• Aumenta con la edad (pico > 65 años) o Copias adicionales, hipometilación,
mutaciones adquiridas
6. MM activo
Factores de riesgo del Mieloma Múltiple
o Daño orgánico, microambiente tumoral
1. Ocupacionales protumoral
• Agricultura: pesticidas, DDT, clorofenoles 7. Leucemia de células plasmáticas (fase más
• Ganado / caballos / ovejas agresiva)
• Bomberos (riesgo ↑ 50%)àBomberos de Eventos clave
bencina! • Mutaciones primarias: ~43% translocaciones
• Exposición a metales: plomo, cadmio, IgH, ~57% hiperdiploidía
antimonio • Eventos secundarios: más inestabilidad
• Sustancias químicas: benceno, tolueno, genómica
hidrocarburos aromáticos • Microambiente: angiogénesis,
• Peluqueros (↑ 40%): formaldehído, osteoclastogénesis ↑, inmunosupresión
nitrosaminas, colorantes 📌 El microambiente medular es esencial para la
2. Estilo de vida supervivencia del clon plasmático.
• Sobrepeso, obesidad
3. Factores clínicos (autoinmunes generalmente)
• Anemia perniciosa
Carga tumoral y evolución clínica
• Espondilitis anquilosante
4. Genéticos
• Polimorfismos IL-6
• Alteraciones en genes promotores de metilación
(P15INK4b, P16INK4a)
📌 IL-6 es crítico para la supervivencia y proliferación de
células plasmáticas → relevante en fisiopatología.

Patogénesis del Mieloma Múltiple

El mieloma presenta fases clínicamente reconocibles:

1. MGUS / Mieloma indolente
Asintomático, baja carga tumoral.
2. Mieloma activo
Sintomático (CRAB o SLiM).
Se inicia la terapia de primera línea.
3. Remisión
Parcial o completa.
4. Recaída (Relapse)
Se usa 2° o 3° línea de tratamiento.
5. Refractariedad
El desarrollo de mieloma es un proceso evolutivo y El clon tumoral ya no responde a líneas previas.
multietápico, iniciado en el centro germinal: 📌 La duración de las remisiones disminuye con cada
Fases evolutivas nueva terapia.
1. Célula B del centro germinal Esto es típico de las neoplasias hematológicas
2. Célula B mutada post-centro germinal agresivas.
3. Célula plasmática de larga vida
 CRAB (criterios clásicos de mieloma sintomático)
Fisiopatología clínica del Mieloma ¿Qué causa los
Manifestación Fisiopatología %
síntomas?
aprox
C- Reabsorción ósea ↑ por —
Hipercalcemia osteoclastos
Necrosis tubular aguda 19%
por cadenas livianas
R – Renal (“nefropatía por
cilindros”), amiloidosis,
hipercalcemia
Infiltración medular + IL-6 63%
A – Anemia
+ déficit EPO
B – Bone RANKL ↑, osteoclastos ↑ 70%
lesions

Otros síntomas importantes

• Alteraciones de la hemostasia: sangrado raro,
trombosis frecuente
• Neuropatía periférica: especialmente por IgM o
por fármacos como talidomida
• Síndrome de hiperviscosidad: IgA e IgM
• Compresión radicular
• Amiloidosis AL (macroglosia, síndrome
1. Proliferación clonal medular nefrótico)
• Ocupa espacio → anemia, trombocitopenia,
leucopenia ***POEMS (recordarlo siempre como diagnóstico
• Menor producción normal de anticuerpos diferencial)à enfermedad paraneoplásica
→ inmunodeficiencia • Polirradiculoneuropatía
2. Lesión ósea por activación de osteoclastos • Organomegalia
• Lesiones líticas • Endocrinopatía
• Dolor óseo • Monoclonal plasma cell disorder
• Fracturas patológicas • Skin changes
• Hipercalcemia
3. Producción excesiva de proteína M / cadenas Criterios Diagnósticos àMGUS, SMM y Mieloma
livianas Sintomático (MM)
• Aumenta viscosidad (IgA/IgM)
• Precipitan en túbulos renales → nefropatía por Resumen comparativo
cilindros, IRA Criterio MGUS Mieloma Mieloma
• Amiloide AL → síndrome nefrótico asintomátic sintomátic
4. Producción de citoquinas IL-6 o (SMM) o
• Contribuye a anemia, fiebre, fatiga Component < 3 g/dL ≥ 3 g/dL Presente en
e suero u
monoclonal orina
Manifestaciones Clínicas à CRAB % células < 10% 10–60% > 10%
El paciente con mieloma puede presentar CRAB, pero plasmática
también síntomas derivados del componente s en MO
monoclonal y de citoquinas. CRAB Ausente Ausentes Presentes
s
Estudios Necesarios en el Diagnóstico Estudios Pronósticos
A. Identificación del componente monoclonal Citogenética por FISH
• Electroforesis de proteínas séricas (EFP)
• Electroforesis de proteínas urinarias
• Inmunofijación sérica y urinaria
• Cuantificación IgG, IgA, IgM
• Cadenas livianas libres y su relación κ/λ
• Proteinuria de 24 horas
📌 No olvidar incluir siempre inmunofijación: puede El pronóstico del mieloma depende de cuatro pilares
detectar paraproteínas no visibles en EFP. fundamentales:
A. Biología Tumoral
B. Infiltración medular por células plasmáticas Incluye características intrínsecas del clon
• Biopsia de médula ósea plasmocitario.
• Citometría de flujo (identifica clonalidad) 1. Cariograma y ploidía
• Estudios morfológicos en frotis • Hiperdiploidía = mejor pronóstico
• del 13q → peor pronóstico
C. Enfermedad ósea 2. Alteraciones citogenéticas por FISH (alto riesgo)
(Métodos recomendados en 2024–2025) • del(17p) → pérdida de TP53 (el peor)
1. RMN de cuerpo completo → método preferido • t(4;14)
2. TAC de baja dosis • t(14;16)
3. PET-CT • t(14;20)
4. Serie ósea radiológica (menos sensible; se usa • t(11;14) → no es de mal pronóstico, pero orienta
si no hay acceso a TAC o RM) a uso de venetoclax
• t(6;14)
D. Función renal • Amplificación 1q21 / del 1p32
• Creatinina, BUN, urea 3. LDH elevada
• Electrolitos (calcio, fósforo) Marcador de agresividad tumoral y proliferación.
• Sedimento urinario 4. Presentación como leucemia de células
• Proteinuria plasmáticas
Muy mal pronóstico.
Estudios Complementarios
Laboratorio básico B. Masa Tumoral
• Hemograma + VHS + frotis Refleja la extensión y carga de enfermedad.
• Perfil bioquímico: creatinina, BUN, urea, calcio, Incluye:
fósforo, proteínas, albúmina, ácido úrico • Durie-Salmon (sistema histórico basado en Hb,
• Beta-2 microglobulina calcio, M-protein y lesiones óseas)
• LDH (prognóstico) • ISS y R-ISS (modernos)
• TP, TTPA • Enfermedad extramedular (mieloma fuera de
• VHB, VHC, VIH la médula: riñón, hígado, piel, SNC) → mal
Cardiología pronóstico
• ECG
• Ecocardiograma
• RNM cardíaca si sospecha amiloidosis AL
Otros
• Biopsia de grasa abdominal (amiloidosis)
• Evaluación dental (por uso de bifosfonatos)
• Evaluación geriátrica (importante para decidir
terapia)
C. Características del Paciente
Evaluación de fragilidad y tolerancia terapéutica.
Incluye:
• ECOG
• Edad
• Función renal

D. Respuesta a la Inducción
Factor pronóstico retrospectivo:
→ mientras mejor la respuesta inicial, mejor la
supervivencia a largo plazo.

Etapificación del Mieloma Múltiple

La etapificación moderna utiliza dos sistemas:
àISS
(Diapositiva 32)
Basado en:
• Albúmina sérica
• β2-microglobulina
Estadio Albúmina β2-M Sobrevida
(g/dL) (mg/dL) media
I ≥3.5 <3.5 62 meses
II No I ni III No I ni III 44 meses
A. Inducción (4–6 ciclos)
III — ≥5.5 29 meses
La β2-microglobulina refleja masa tumoral + función Objetivo: conseguir Respuesta Parcial o mejor previo a
renal. trasplante.
Esquemas preferidos (quadruple therapy):
àR-ISS O Revised ISS • DVRd (Daratumumab + Bortezomib +
Agrega: Lenalidomida + Dexametasona)
• Citogenética de alto riesgo (FISH) • DVTD (Daratumumab + Bortezomib +
• LDH Talidomida + Dexametasona)
Estadio Criterios SLP 5 SG 5 Alternativas:
años años • VRDàPacientes de mayor riesgo
I ISS 1, sin alto riesgo, 55% 82% • VTD
LDH normal • CyBorD /VCD (bortezomib + ciclofosfamida +
II No I ni III 36% 62% dexa)àMás usado
III ISS III + citogenética 24% 40%
adversa o LDH alta
Citogenética adversa = t(4;14), t(14;16), del(17p).

Tratamiento del Mieloma Múltiple (Resumen

en esquema)
àEl tratamiento estándar consta de 4 fases:
Depende de la edad del paciente el manejo que se elige,
si es menor de 65 años es candidato a trasplante Notas importantes:
hematopoyético. • Profilaxis antiviral: Aciclovir 400 mg cada 12 h.
• Profilaxis para Pneumocystis: Cotrimoxazol LU-
MI-VI hasta 1 mes post terapia.
• Siempre con farmacoprofilaxis para TVP.
B. TPH à Trasplante Autólogo de Progenitores Conclusiones del tratamiento
Hematopoyéticos • El mieloma múltiple presenta un espectro
amplio, desde MGUS hasta mieloma activo.
• Existe una brecha diagnóstica y
C. Consolidación (2–3 ciclos ADICIONALES)
terapéutica importante.
Indicada en: • El riesgo se determina por edad, estado
Pacientes que presentan respuesta subóptima post funcional, parámetros bioquímicos y
TPH autólogo en día +100. citogenéticos.
Cómo se realiza: • Las opciones terapéuticas dependen del
• 2–3 ciclos adicionales del mismo esquema de performance status, comorbilidades y
inducción previo. disponibilidad local de recursos.
Considerar:
• Agregar anti-CD38 (daratumumab) si no se usó
en inducción.
•
D. Mantención (dar hasta progresión o toxicidad)
• Riesgo estándar → Lenalidomida
• Riesgo alto → Bortezomib + lenalidomida
• Agregar anti-CD38 en situaciones
seleccionadas
**Evita recidiva de cáncer.

Pacientes > 65 años o NO candidatos a trasplante

La decisión depende de la vulnerabilidad, evaluando
fragilidad, comorbilidades y performance status
(ECOG).
1. Paciente frágil
Atención paliativa / esquemas muy reducidos / control
sintomático.
Meta: minimizar toxicidad.
2. Paciente saludable (no frágil)
Se subdivide según tolerancia:
a) Puede recibir tratamiento intensivo
Ideal: 3àdrogas
Ejemplos:
• VRD
• Dara-RD (si disponible)
b) Requiere ajuste de dosis
Ideal: 2àdrogas
Ejemplos:
• RD (lenalidomida + dexa)
• Vd (bortezomib + dexa)