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SINDROMES HIPOTALAMICOS, HIPOFISIARIOS

SINDROMES HIPOTALAMICOS, HIPOFISIARIOS

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DOCENTE

:

DRA. NELLY SÁNCHEZ

MEGO

ALUMNOS

:

GONZALES

RODRÍGUEZ ULISES

JARA DÍAZ RONALD
LARIOS MENDOZA JAVIER

IVÁN

MALAVER MESTANZA ERYKA
JAANYNA

CICLO

: 2008-II

SÍNDROMES HIPOTALÁMICOS
E HIPOFISIARIOS

CHICLAYO, 2009

SÍNDROMES HIPOTALÁMICOS

ANATOMÍA

El hipotálamo es un órgano del sistema nervioso, constituido
fundamentalmente por sustancia gris y situado en la porción ventral del
diencéfalo. Está limitado lateralmente por estructuras subtalámicas y por la
cápsula interna, medialmente se relaciona con el tercer ventrículo, frontalmente
con la lámina terminal, comisura anterior y quiasma óptico, posteriormente con
el tronco cerebral y comisura posterior; dorsalmente con el tálamo y
ventralmente se continúa con el infundíbulo y tallo pituitario

En el hipotálamo, e independientemente de la peculiar citoarquitectura de sus
regiones, en relación con su división en determinadas zonas de acuerdo a la
consideración de hipotéticos cortes frontales (medial, intermedio y lateral) o
sagitales (anterior o supraóptico, medio o tuberal y posterior o mamilar), se han
delimitado diferentes núcleos, con funciones más o menos bien definidas.
Conforme a un corte sagital del hipotálamo, en la parte anterior tendríamos los
núcleos paraventriculares, supraópticos, preópticos, supraquiasmáticos e
hipotálamicos anteriores; en la parte media se encontrarían la zona tuberal y
los núcleos dorsomedial, ventromedial y arcuato; y, por último, en la parte
posterior radicarían los cuerpos mamilares y los núcleos premamilares e
hipotalámicos posteriores.

EMBRIOLOGÍA

En relación con el desarrollo del SNC, hemos de recordar en primer lugar cómo
el cerebro anterior o prosencéfalo consta de una parte central o diencéfalo y de
dos expansiones laterales (hemisferios cerebrales) o telencéfalo. El diencefálo
va a comprender a su vez el tálamo, hipotálamo, epitálamo y subtálamo.
Al comienzo del desarrollo embriológico (tercera semana) se observan tres
engrosamientos, en dirección cráneo-caudal, en las paredes laterales del tercer
ventrículo, que van a originar respectivamente el epitálamo, talamo e
hipotálamo. El futuro hipotálamo se forma a partir de proliferación de
neuroblastos del engrosamiento inferior, separado del engrosamiento medio
por el surco hipotalámico surgiendo con posterioridad en su superficie ventral
los cuerpos mamilares.
Paralelamente tiene lugar el desarrollo de la hipófisis que presenta un doble
origen.
La hipófisis anterior (adenohipófisis) procede de una evaginación ectodérmica
(bolsa de Rathke) proveniente del techo de la cavidad oral que va a dar origen
a la “pars distalis”, “pars tuberalis” y “pars intermedia” hipofisarias. En la quinta
semana esta formación contacta con una proliferación procedente del suelo del
diencéfalo, que va a constituir la eminencia media, el infundíbulo y la “pars
nervosa” de la hipófisis (neurohipófisis o hipófisis posterior). En la octava
semana desaparecerá finalmente la conexión entre la bolsa de Rathke y la
cavidad oral.

FISIOLOGÍA

El hipotálamo interviene en diferentes funciones del organismo:
neuroendocrinas, autonómicas, neuroinmunes, control de temperatura, apetito
y del comportamiento, etc.
Al analizar la estructura y función hipotalámica, podemos resumidamente
distinguir los siguientes aspectos fundamentales.

Producción de hormonas hipofisotropas

Tiene lugar a partir de las neuronas de la división parvicelular de los núcleos
paraventriculares, arcuato, periventriculares, dorsomedial y ventromedial, que
reciben a su vez influencias estimuladoras, inhibidoras o moduladoras a través
de la acción de diversos neurotransmisores liberados por neuronas de niveles
superiores del SNC.
Dentro de estos neurotransmisores nos encontramos con sustancias
monoaminérgicas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, dopamina,
serotonina), aminoácidos (ácido γ-amino butírico [GABA],glutamina) o péptidos
(sustancia P, endorfinas, vasopresina, etc.)Se han definido estrictamente seis
hormonas hipotalámicas hipofisotropas.

Se trata de moléculas peptídicas como la hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH, gonadotropin releasing hormone), la hormona
liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin releasing hormone), la hormona
liberadora de tirotropina (TRH, tirotropin releasing hormone), la hormona
liberadora de hormona del crecimiento (GHRH, growth hormone releasing
hormone), la hormona inhibidora de la hormona del crecimiento (GHIH, growth
hormone inhibiting hormone) o somatostatina, o bien de una amina (dopamina),
como es la hormona inhibidora de la secreción de prolactina o PIH (prolactin
inhibiting hormone). En cuanto a la existencia de un factor liberador de
prolactina o PRF (prolactin releasing factor), no está bien identificada su
estructura, habiéndose pensado pudiera tratarse de la TRH o del VIP
(vasoactive intestinal polypeptide).

Estas hormonas son secretadas a nivel de la eminencia media hipotalámica,
desde dónde se vehiculan a través de un sistema vascular porta hipofisario
para finalizar en la adenohipófisis y estimular o inhibir a ese nivel la liberación
de las correspondientes hormonas hipofisarias
Las hormonas hipofisarias actuando sobre las glándulas endocrinas
“diana” producen las correspondientes hormonas periféricas que establecerán
un proceso de retroalimentación negativo o positivo de “asa larga” en relación
con la secreción de hormonas adenohipofisarias o hipofisotropas hipotalámicas
(long loop feedback). Por su parte, las hormonas hipofisarias van a desarrollar

un sistema de retroalimentación negativo de “asa corta” en relación con la
secreción de hormonas hipofisotropas hipotalámicas (“short loop feedback”)

Producción de hormonas neurohipofisarias

A partir de grandes neuronas de los núcleos supraópticos y paraventriculares
tiene lugar la secreción de dos hormonas peptídicas (oxitocina y vasopresina),
que se realiza de forma paralela con sus correspondientes neurofisinas I y II.
Estas neuronas, cuyos axones terminan a nivel de la hipófisis posterior o
neurohipófisis, depositan en ese lugar los productos de secreción (neurocrinia).
En resumen, oxitocina y vasopresina son en realidad hormonas genuinamente
hipotalámicas, siendo la hipófisis posterior un mero lugar de depósito. Se ha
descrito asimismo cómo, a partir de un pequeño sistema porta, las hormonas
neurohipofisarias pueden influir sobre la secreción de las hormonas
adenohipofisarias.

Regulación de funciones viscerales, autónomicas o del comportamiento

Entre las funciones principales a coordinar, a nivel hipotalámico, están la
regulación de la temperatura, apetito, emoción, libido, sueño, ritmos biológicos,
memoria y determinadas funciones autonómicas (cardiovasculares,
respiratorias, gastrointestinales). A este respecto, el hipotálamo establece
múltiples conexiones con diferentes estructuras del SNC. Constituye una
estación de determinadas aferencias, procedentes del sistema reticular,
sistema límbico, área olfatoria y córtex cerebral.
Del mismo parten a su vez eferencias que se transmiten a través del fascículo
longitudinal posterior (núcleos motores y autonómicos del tronco cerebral,
núcleos autonómicos del asta intermediolateral medular, etc.), mamilo-
tegmental y mamilo-talámico. Por lo que se refiere a la función ejercida por los
diversos núcleos hipotalámicos, se ha observado cómo la lesión del núcleo
ventromedial hipotalámico y la estimulación del hipotálamo lateral favorecen el
desarrollo de hiperfagia y obesidad, al tiempo que lesiones del hipotalámo
anterior contribuyen a la aparición de hipertermia y la afectación bilateral del

hipotálamo posterior y del mesencéfalo rostral conducen a la manifestación de
poikilotermia.

SÍNDROME HIPOTALÁMICO

Viene determinado por la presencia de un conjunto de síntomas y signos que
se asientan en alteraciones orgánicas o funcionales del hipotálamo.

ETIOLOGÍA

Las causas fundamentales de patología hipotalámica son las siguientes:
alteraciones genéticas o embriopáticas hipotalámicas, lesiones traumáticas,
quistes, tumores, lesiones infiltrativas, inflamatorias o infecciosas, estrés físico
o psíquico, enfermedades sistémicas (malnutrición, obesidad, cirrosis,
insuficiencia renal,etc.), estímulos neurológicos periféricos (toracotomía, herpes
zoster torácico, traumatismo de la médula espinal), drogas (psicofármacos,
narcosis por monóxido carbono) y otras causas (hipertensión intracraneal
benigna, silla turca vacía, aracnoiditis quiasmática suprasellar, etc.).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La afectación hipotalámica puede reflejarse en una serie de repercusiones
clínicas, cuyas características cuantitativas y cualitativas dependen de
diferentes factores tales como edad del individuo, tiempo de evolución y
extensión del proceso lesional.

Disfunción Hipofisaria Anterior

La disminución de secreción de hormonas hipotalámicas hipofisotropas
estimuladoras conduce a una insuficiencia adenohipofisaria parcial o total, con
defecto de producción de hormona estimuladora del tiroides [TSH], hormona
adrenocorticotropa [ACTH], hormona del crecimiento [GH] u hormonas
gonadotropas. Por el contrario, el déficit de secreción de PIH va a conducir al
desarrollo de hiperprolactinemia.
Otras alteraciones más sutiles pueden radicar en una mera distorsión de los
ritmos circadianos de secreciones hormonales hipotalámicas o en un
incremento de la producción ocasional de hormonas hipofisiotropas
hipotalámicas: pubertad precoz (GnRH), acromegalia (GHRH), síndrome de
Cushing (CRH).
El defecto de secreción de GH, por déficit de producción de GHRH, forma parte
con frecuencia de los síndromes de “defectos de desarrollo de la línea media”,
enanismos por deprivación afectiva o disfunción neurosecretora. En cuanto al
cuadro conocido como “déficit idiopático de la secreción de GH”, que en
ocasiones se asocia a anormalidades de secreción de otras hormonas
hipofisarias, parece evidenciarse mediante resonancia magnética (RM) en un
43% de casos una ausencia de infundíbulo, al tiempo que parece objetivarse
en ocasiones un desorden en la secreción de GHRH, motivada por defecto
neurotransmisor dopaminérgico.
Un exceso de producción de GH (gigantismo o acromegalia), por secreción
aumentada de GHRH, se ha confirmado en gangliocitomas hipotalámicos.
El defecto de secreción de GnRH, por directa lesión hipotalámica o secundario
a hiperprolactinemia, dependiendo de la edad del paciente, puede traducirse en
pubertad retrasada, amenorrea, disfunción eréctil o esterilidad. Entre las
causas más frecuentes de defectos específicos de GnRH, además de los casos
catalogados como idiopáticos, están el síndrome de Kallman, la anorexia
nerviosa, el ejercicio físico excesivo y el estrés psíquico.

La pubertad precoz verdadera o central puede deberse a producción de GnRH
de carácter eutópico (incremento de su libe- ración a partir de su lugar normal)
o ectópico (producción en lugar anómalo). Se han descrito cuadros idiopáticos
(etiología no definida) o bien relacionados con la presencia de hamartomas
hipotalámicos, neurofibromatosis, astrocitomas, gliomas, etc.

Puede surgir hiperprolactinemia por afectación hipotalámica (disminución de
producción de PIH) o por distorsión del tallo hipofisario (no llegada de PIH a
nivel hipofisario), siendo en ambas circunstancias los valores plasmáticos de
prolactina raramente superiores a 100 ng/ml. Muchas hiperprolactinemias, en
un principio consideradas idiopáticas, se relacionaron posteriormente con
patologías hipotalámicas definidas, conforme se pudo comprobar con el uso de
las modernas técnicas neurorradiológicas.

La administración de neurolépticos, que bloquean la actividad dopaminérgica,
constituyen asimismo una de las causas más frecuentes de hiperprolactinemia.
El hipotiroidismo terciario por déficit de TRH es una entidad poco frecuente, y
aún lo es menos el cuadro clínico derivado de un déficit hipotalámico de CRH.
A partir de la secreción ectópica de CRH por gangliocitoma hipotalámico se ha
llegado a describir la presencia de un síndrome de Cushing.

Alteraciones Neurohipofisarias

Si bien la presencia de adenomas hipofisarios u otra patología hipofisaria
circunscritas a la silla turca no suele acompañarse de diabetes insípida, la
existencia de lesiones hipotalámicas primarias o secundarias a fenómenos
compresivos suele seguirse de la aparición de diabetes insípida por
disminución de la secreción de vasopresina.
La lesión del tallo hipofisario (cirugía, traumatismo, etc.) puede manifestarse
inicialmente por un aumento de la liberación de la vasopresina preformada,
para ulteriormente asistir a una normalización de la secreción o a un defecto
permanente de la misma (lesión hipotalámica).
El estímulo en la liberación de vasopresina (SIADH o “síndrome de secreción
inadecuada de ADH”) es otra de las manifestaciones, si bien poco frecuente, de
la posible presencia de alteraciones hipotalámicas.

Manifestaciones derivadas del crecimiento de lesiones ocupantes de
espacio.

Masas selares o paraselares (tumores, procesos infiltrativos, etc.) originan por
su crecimiento, junto con el correspondiente desarrollo de un “síndrome
hipotalámico”, otra serie de manifestaciones derivadas de la compresión de
aquellas estructuras sitas en su vecindad, tales como: compresión de quiasma
y nervios ópticos (defectos campimétricos, escotomas, pérdida de percepción
de colores, ceguera), compresión de pares craneales por invasión de seno
cavernoso (III,IV, VI y ramas oftálmica y maxilar del V), invasión esfenoidal
(obstrucción nasofaríngea, infección, pérdida de líquido cefalorraquídeo),
compresión de lóbulos frontal o temporal, aumento de la presión intracraneal,
etc.

Manifestaciones No Endocrinas

Pueden afectarse las siguientes funciones del organismo.

Alteraciones de la regulación de la temperatura.

Comprenden la presencia de cuadros de hipertermia, hipotermia o
poikilotermia.

Alteraciones del comportamiento alimentario.

Se ha descrito el desarrollo de hiperfagia (bulimia) con la subsiguiente
presencia de obesidad, en relación generalmente con afectación hipotalámica a
nivel del núcleo ventromedial.
De forma opuesta, de otras lesiones hipotalámicas puede derivarse el
desarrollo de anorexia y afagia. En el “síndrome diencefálico de la infancia”,
causado fre-cuentemente por gliomas hipotalámicos, nos encontramos con la
asociación de emaciación y fracaso de crecimiento, a pesar de una ingesta
aparentemente normal.

Alteraciones de la ingesta acuosa.

Caracterizadas por la posible presencia de compulsión en la bebida, adipsia o
hipernatremia.

Alteraciones del sueño y del estado de conciencia.

Puede abarcar la existencia de episodios de somnolencia, reversión del ritmo
del sueño, mutismo aquinético o situaciones comatosas.

Alteraciones del comporatamiento.

Estados de rabia, agresividad, hipersexualidad, labilidad emocional y cuadros
alucinatorios.

Alteraciones sistema nervioso autónomo.

Existencia ocasional de manifestaciones tales como edema pulmonar,
arritmias cardíacas o alteraciones esfínterianas.

Enfermedades periódicas.

Se agrupan procesos como la epilepsia diencefálica, síndrome de Kleine-Levin
(somnolencia, hiperactividad, irritabilidad, aumento de apetito e
hipersexualidad) o síndrome de descargas periódicas (Wolff).

DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DEL SÍNDROME
HIPOTALÁMICO

A continuación enumeramos brevemente las principales características de
aquellos procesos que se acompañan de síndrome hipotalámico.

Lesiones Genéticas Y Embriopáticas

Síndromes de defectos de desarrollo de “línea media”. Existen varios grados de
extensión lesional, con afectación de tractos ópticos y olfatorios, septum
pellucidum, cuerpo calloso, comisura anterior, hipotálamo e hipófisis. Se
presentan malformaciones tales como labio o paladar hendido, ciclopia,
holoprosencefalia, displasia septo-óptica, etc.

Defectos congénitos en la base del cráneo.

Herniación de hipófisis y tallo pituitario a través del suelo selar (encefalocele
basal), que causa hipopituitarismo y diabetes insípida, al tiempo que produce
una distorsión de las conexiones hipotalámicas.

Síndrome de Kallman.

Caracterizado por anosmia e hipogonadismo hipogonadotrópico, como
consecuencia de una alteración del desarrollo de las neuronas productoras de
GnRH y del bulbo olfatorio. Existe a veces asociación a ataxia cerebelosa,
ceguera a los colores, labio y paladar hendido y retraso mental. Puede
obedecer a una herencia autosómica dominante o recesiva, o bien ligada al
cromosoma X.

Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático.

Hipogonadismo aislado, con ausencia de anosmia. En ocasiones puede
presentarse en familias de pacientes con síndrome de Kallman.
Existen otros múltiples síndromes, con o sin lesión hipotalámica definida, que
muestran diferentes tipos de herencia y que se traducen clínicamente por la
existencia de hipogonadismo, obesidad y una serie de manifestaciones
asociadas, específicas de cada cuadro clínico (diabetes, talla corta, retraso
mental, sordera, retinopatía pigmentaria, etc.). Así, tenemos los síndromes de
Laurence-Moon, Bardet-Biedl, Edwards, Allstrom-Hallgren, Rud, Moebius y
Prader-Willi.

Lesiones traumáticas

Debidas a traumatismos craneales, intervenciones quirúrgicas (sección tallo
hipofisario) o utilización de radioterapia a nivel cerebral.

Tras una lesión traumática, junto a la posible pérdida de conciencia y la
afectación visual o de pares craneales, podemos hallar desde defectos aislados
hormonales hasta el desarrollo de panhipopituitarismo con diabetes ínsipida.
Dentro de las 72 horas posteriores al comienzo del cuadro puede comprobarse
un aumento en plasma de hormonas adenohipofisarias y de vasopresina
(liberación aguda), para posteriormente recuperarse los niveles de las mismas
o bien establecerse de forma definitiva una insuficiencia hipofisaria o una

diabetes insípida. La presencia de esta última entidad y la elevación de
prolactina (por defecto de PIH) constituyen siempre un evidente signo de origen
lesional hipotalámico.

La afectación del tallo, que también puede encontrarse tras la cirugía
hipofisaria, configura el denominado “síndrome de aislamiento hipofisario”. La
radiación de neoplasias cerebrales o nasofaríngeas se acompaña, en 1% o 2%
de los pacientes, de disfunción hipotalámica endocrina y de cambios de
comportamiento.

PROCESOS GRANULOMATOSOS, INFILTRATIVOS, INFLAMATORIOS E
INFECCIOSOS

Tuberculosis. A partir de una meningitis basilar o de la presencia de
tuberculomas aislados puede tener lugar una participación hipotalámica con el
consiguiente compromiso lesional.

Sarcoidosis. Entre un 1% a 5% de sarcoidosis puede encontrarse afectación
del SNC, apareciendo entonces compromiso hipotalámico en un 10%-20% de
casos, con las consiguientes manifestaciones endocrinológicas de índole
hipotalámica.

Granuloma de células gigantes.

El compromiso suele radicar con preferencia a nivel de la adenohipófisis
(hipofisitis granulomatosa), con apenas compromiso de la neurohipófisis,
infundíbulo e hipotálamo.

Granuloma eosinófilo (histiocitosis X). Esta entidad se caracteriza por
proliferación e infiltración histiocitaria que afecta a diferentes órganos, entre
ellos al hipotalámo (50% de casos), manifestándose clínicamente de manera
especial en forma de diabetes insípida. Se asocia a lesiones osteolíticas en
cráneo, mandíbula y huesos largos (25%).

Hipofisitis linfocitaria. De predominio femenino (60%-70%), reconoce un
origen autoinmune y se evidencia especialmente durante la gestación y en el
posparto. Se puede asociar en un 20%-25% de casos a otras endocrinopatías
autoinmunes (tiroiditis).
Se manifiesta por signos deficitarios hormonales adenohipofisarios y en
ocasiones da lugar a una expansión selar o supraselar, si bien raramente
pueden afectarse tallo pituitario e hipotálamo.

Absceso hipofisario. De origen bacteriano o fúngico, se encuentra en relación
con sinusitis esfenoidal, infecciones de estructuras adyacentes, meningitis, etc.
Otros procesos a considerar en este apartado son la hemocromatosis,
mucoceles esfenoidales, criptococosis o cisticercosis.

Procesos vasculares

Los aneurismas de la carótida interna en los trayectos cavernoso, infraclinoideo
o supraclinoideo pueden semejar en ocasiones una masa selar o paraselar. La
presencia de calcificaciones parietales es específica, pero puede inducir
confusiones con craneofaringiomas.

Estrés físico o psíquico

Como consecuencia de estímulo o inhibición en la liberación de hormonas
hipotalámicas hipofisotropas, puede en estas circunstancias objetivarse un
aumento de los niveles de ACTH, GH y prolactina o disminución de TSH y
hormonas gonadotropas (amenorrea hipotalámica).

Enfermedades sistémicas

La malnutrición, obesidad, diabetes mellitus, cirrosis hepática e insuficiencia
renal entre otras patologías pueden, asimismo, inducir la aparición de diversas
disfunciones endocrinológicas a través de alteraciones primarias a nivel
hipotalámico.

Tumores hipotalámicos, hipofisarios y sillares

Tumores hipofisarios

Los adenomas de la hipófisis son la causa más frecuente de los síndromes de
hipersecreción de hormonas hipofisarias en el adulto.
Representan alrededor del 10% de todas las neoplasias intracraneales. En las
autopsias se encuentran microadenomas (<10 mm de diámetro) insospechados
hasta en el 25% de las hipófisis. También en los estudios de imagen de esta
glándula se detectan pequeñas lesiones en al menos 10% de las personas
normales.

Patogenia

Los adenomas hipofisarios son neoplasias benignas originadas en uno de los
cinco tipos celulares de la hipófisis anterior. El fenotipo clínico y bioquímico de
estos tumores depende del tipo celular del que proceden. Así, los derivados de
las células lactotropas (PRL), somatotropas (GH), corticotropas (ACTH),
tirotropas (TSH) o gonadotropas (LH, FSH) secretan un exceso de la hormona
correspondiente. Los tumores plurihormonales expresan que combinaciones de
GH, PRL, TSH, ACTH y de la subunidad alfa de la glucoproteína hormonal se
diagnostican mediante análisis inmunocitoquímicos o por las manifestaciones
clínicas de características combinadas de estos síndromes de hipersecreción
hormonal. Desde un punto de vista morfológico, estos tumores pueden

originarse a partir de un solo tipo celular polisecretor o estar formados por
células con funciones distintas dentro del mismo tumor.

Los tumores con actividad hormonal se caracterizan por tener secreción
autónoma, con escasa respuesta a las vías fisiológicas normales de inhibición.
No siempre existe correlación entre la producción hormonal y el tamaño del
tumor. Los pequeños adenomas con secreción hormonal pueden producir
perturbaciones clínicas importantes, mientras que otros adenomas de mayor
tamaño pero productores de menores cantidades de hormonas pueden ser
clínicamente silenciosos y pasar inadvertidos (si no producen efectos
compresivos centrales).
Alrededor de la tercera parte de todos los adenomas no son funcionantes y no
producen un síndrome clínico hipersecretor claro. Una gran parte proceden de
células gonadotropas y pueden secretar subunidades alfa y beta de
glucoproteínas de las hormonas o, en muy raras ocasiones, gonadotropinas
intactas circulantes. Los carcinomas hipofisarios verdaderos, con metástasis
extracraneales confirmadas, son extraordinariamente raros.

Casi todos los adenomas hipofisarios son de origen monoclonal, lo cual implica
la adquisición de una o varias mutaciones somáticas que les confieren una
ventaja selectiva de crecimiento. De acuerdo con su origen clonal, la
extirpación quirúrgica completa de los pequeños adenomas hipofisarios suele
curar la hipersecreción hormonal. Sin embargo, las hormonas hipotalámicas,
como la GHRH o la CRH, además de intervenir en la regulación endocrina,
estimulan también la actividad mitótica de sus respectivas células diana
hipofisarias. Por tanto, los pacientes con raros tumores abdominales o
torácicos secretores de GHRH o CRH ectópicas pueden presentar hiperplasias
de células somatotropas o corticotropas.

En el desarrollo de los tumores hipofisarios intervienen varios acontecimientos
genéticos causales. La patogenia de las formas esporádicas de acromegalia
resulta especialmente informativa como modelo de tumorigénesis. La GHRH,
tras unirse a su receptor somatotropo acoplado a la proteína G, utiliza el
monofosfato de adenosina (AMP) cíclico como segundo mensajero para
estimular la secreción de GH y la proliferación de las células somatotropas. Un
subgrupo (alrededor de 35%) de los tumores hipofisarios secretores de GH
contienen mutaciones en Gs (Arg 201 Cys o His; Gln 227 Arg) que inhiben la
actividad de la trifosfatasa de guanosina (GTPasa) intrínseca.

La consecuencia es una elevación inespecífica del AMP cíclico, inducción de
Pit-1 y activación de la proteína de unión al elemento de respuesta del AMP
cíclico (cyclic AMP response element binding protein, CREB), con la
consiguiente estimulación de la proliferación de las células somatotropas.

En los macroadenomas grandes o infiltrantes se han encontrado pérdidas de
heterocigosidad (loss of heterozygosity, LOH) características en varios
cromosomas, lo que indica la presencia de posibles genes supresores de
tumores en estos loci. Se encuentra LOH de la región cromosómica 11q13, 13
y 9 en hasta 20% de los tumores hipofisarios esporádicos, tanto productores de
GH como de PRL o ACTH, y en algunos tumores no funcionantes.

Los factores de crecimiento estimulan el desarrollo de los tumores hipofisarios.
En la hipófisis abunda el factor de crecimiento fibroblástico básico (FGF), que,
según se ha demostrado, estimula la mitogénesis de las células hipofisarias.
Otros factores que intervienen en el inicio y la promoción de los tumores
hipofisarios son la pérdida de la inhibición por retroalimentación negativa (como
sucede en el hipotiroidismo o el hipogonadismo primario) y la angiogénesis
paracrina o estimulada por los estrógenos. Las características del crecimiento y
del comportamiento de las neoplasias podrían también depender de varios
oncogenes activados, entre los que se encuentran RAS y el gen transformador
de tumores hipofisarios (pituitary tumor transforming gene, PTTG).

Craneofaringiomas: derivan de la bolsa de Rathke. Ocupan un lugar próximo
al tallo de la hipófisis y suelen extenderse hacia la cisterna suprasillar. A
menudo son tumores grandes, quísticos y localmente infiltrantes. Muchos
presentan calcificaciones focales características en las radiografías y en la CT
del cráneo.

Más de la mitad de los casos afectan a pacientes menores de 20 años, en los
que suelen provocar signos de aumento de la presión craneal como cefaleas,
vómitos, edema de papila e hidrocefalia. Hay síntomas relacionados con
anomalías del campo visual, alteraciones de la personalidad y deterioro
cognoscitivo, lesiones de los pares craneales, trastornos del sueño y aumento
de peso. Son frecuentes las alteraciones de la hipófisis anterior y la diabetes
insípida. Alrededor de la mitad de los niños afectados sufren retraso del
crecimiento.

Los CORDOMAS SILLARES suelen manifestarse con erosiones óseas en el
clivus, infiltración local y, a veces, calcificaciones. Se observa tejido hipofisario
normal en la MRI, lo que permite distinguir entre cordomas y adenomas
hipofisarios agresivos. La aspiración con aguja fina obtiene un material
mucoso.
Los meningiomas originados en la región sillar pueden ser difíciles de distinguir
de los adenomas hipofisarios no funcionantes. Los meningiomas resaltan de
manera característica en las imágenes de MRI, y pueden poner de manifiesto

calcificación o erosión ósea. Los meningiomas pueden producir síntomas de
compresión.

La HISTIOCITOSIS X abarca diversos síntomas relacionados con focos de
granulomas eosinófilos. Estas lesiones granulomatosas visibles en la MRI se
asocian a diabetes insípida, exoftalmos y lesiones osteolíticas en sacabocados
(enfermedad de Hand-Schüller-Christian), así como a una erupción cutánea
axilar característica. En raras ocasiones afectan al tallo hipofisario.

En alrededor de 3% de los pacientes con cáncer se producen metástasis
hipofisarias. Los depósitos metastásicos hematógenos afectan de forma casi
exclusiva a la hipófisis posterior. Por tanto, la primera manifestación de una
metástasis hipofisaria de un tumor pulmonar, gastrointestinal, mamario o de
otra localización puede ser la diabetes insípida. Alrededor de la mitad de las
metástasis hipofisarias son de cáncer de mama y el 25% de las pacientes con
este tipo de cáncer presentan metástasis hipofisarias. En raras ocasiones, la
afección del tallo hipofisario produce insuficiencia hipofisaria anterior. En la MRI
puede resultar difícil diferenciar una lesión metastásica de un adenoma
hipofisario agresivo y en ocasiones es necesario el estudio histológico del tejido
tumoral extirpado para llegar al diagnóstico. En la silla pueden encontrarse
también linfomas, leucemias o plasmocitomas primarios o metastásicos.

LOS HAMARTOMAS HIPOTALÁMICOS Y LOS GANGLIOCITOMAS nacen de
astrocitos, oligodendrocitos y neuronas y muestran distintos grados de
diferenciación. Estos tumores pueden expresar neuropéptidos hipotalámicos
como GnRH, GHRH o CRH en cantidades excesivas. En los tumores
productores de GnRH, los niños padecen pubertad precoz, retraso psicomotor
y convulsiones asociadas a la risa. El tratamiento médico de los hamartomas
productores de GnRH con análogos a la
GnRH de acción prolongada inhibe de manera eficaz la secreción de
gonadotropina y controla el desarrollo puberal. Algunos raros hamartomas se
acompañan de anomalías craneofaciales, ano imperforado, trastornos
cardíacos, renales y pulmonares e insuficiencia hipofisaria (síndrome de
Pallister-Hall). Los hamartomas hipotalámicos suelen ser contiguos a la
hipófisis, lo que dificulta el diagnóstico por MRI antes de la operación. La
comprobación histológica de la presencia de neuronas hipotalámicas en el
tejido extirpado por cirugía
transesfenoidal puede ser la primera indicación de que se trata de una lesión
primitivamente hipotalámica.

Los GLIOMAS HIPOTALÁMICOS Y LOS GLIOMAS ÓPTICOS afectan sobre
todo a niños y suelen manifestarse con pérdida visual. En los adultos, estos
tumores son más agresivos y en alrededor de la tercera parte de los casos se
asocian a neurofibromatosis.

Los TUMORES CEREBRALES DE CÉLULAS GERMINALES pueden
localizarse en la región sillar. Entre ellos se encuentran los disgerminomas, que
se relacionan con diabetes insípida, pérdida visual y, en raras ocasiones,
metástasis. Los germinomas, carcinomas embrionarios, teratomas y
coriocarcinomas pueden afectar a la región parasillar y secretar hCG.
Estos tumores de células germinales producen pubertad precoz, diabetes
insípida, alteraciones del campo visual y trastornos de la sed. Muchos
pacientes tienen deficiencia de GH y talla corta.

QUISTES

De localización selar o supraselar, se describen los siguientes tipos de quistes:

QUISTES DE RATHKE: La falta de obliteración de la bolsa de Rathke durante
el desarrollo puede conducir a la formación de estos quistes que son pequeñas
formaciones (<5 mm) rodeadas de epitelio escamoso; estos quistes se
encuentran en alrededor de 20% de las autopsias. Aunque los quistes de la
hendidura de Rathke no suelen crecer y a menudo sólo se diagnostican de
manera fortuita, alrededor de la tercera parte se manifiesta durante la edad
adulta con síntomas de compresión, diabetes insípida e hiperprolactinemia por
compresión del tallo. Más raro es el desarrollo de hidrocefalia interna. La
visualización de la pared del quiste en la MRI, que permite distinguir estas
lesiones de los craneofaringiomas, facilita el diagnóstico de sospecha antes de
la intervención. El contenido del quiste oscila entre un líquido similar al LCR y
un material mucoso. Los quistes aracnoideos son raros y en la resonancia
magnética producen una imagen isointensa con relación al líquido
cefalorraquídeo.

Derivados de restos del epitelio escamoso de la citada bolsa; presentan un
contenido celular, mucoso o seroso y se manifiestan fundamentalmente en
adultos, es rara la presencia de calcificaciones.

Quistes aracnoideos.

Debidos a alteraciones del desarrollo del espacio subaracnoideo o bien
secundarios a aracnoiditis. Pueden mostrar sintomatología compresiva
(hidrocefalia) o endocrinológica. Más rara suele ser la presencia de quistes
epidermoides.

HIPERPITUITARISMO

Se produce el aumento de una o varias hormonas y su causa principal son los
adenomas. Según la hormona secretada en exceso, los hiperpituitarismos se
clasifican en:

•Acromegalia: Aumento de la hormona del crecimiento en adultos
(crecimiento de las zonas acras) y en los niños en épocas de
crecimiento produce gigantismo.
•Síndrome de Cushing: Aumento de la ACTH.
•Hiperprolactinemia: Aumento de la prolactina.
•Hipertiroidismo: Aumento de la TSH (más raro).
•Aumento de las gonadotropinas.

SÍNDROMES HIPERPROLACTINÉMICOS

Biosíntesis.

La PRL se sintetiza en las células lactotropas de la hipófisis anterior, éstas se
encuentran distribuidas por toda la hipófisis y suponen entre un 7%-30% de
todas las células.

Acciones

En humanos sólo parece desempeñar algún papel en la regulación de la
esfera reproductiva.

En la mujer, estimula la lactación en período post parto. Durante el embarazo,
junto con otras hormonas (estrógenos, insulina, lactógeno placentario,
progesterona, etc.), promueve el crecimiento y desarrollo de la mama y la
prepara para la lactación. Las acciones sobre el ovario son complejas y no
están bien definidas, aunque parece estar en relación con la síntesis de
progesterona por las células luteínicas.

En el varón, incrementa el número de receptores para hormona luteinizante
(LH) en las células de Leydig y la secreción de testosterona. Además, parece
tener también alguna acción sobre la movilidad de los espermatozoides.

Ademas, la PRL está también implicada en la regulación de la respuesta
inmune, incrementando la producción de anticuerpos Ig-A en la leche materna.
La PRL está elevada en el feto y en el recién nacido y desciende durante los
primeros meses de vida3.

El mecanismo claro de la inhibición que ejerce sobre el eje gonadal no es bien
conocido, parece ser que actúa a través de la inhibición del control hipotálamo-
hipofisario de la secreción de gonadotrofinas.

Regulación.
La PRL es producida de forma pulsátil por la hipófisis y su concentración varía a lo
largo del día. Su pico máximo suele ocurrir durante el sueño (entre las 4 y las 7

horas) y disminuye a lo largo del día. La secreción de PRL es inhibida de forma
tónica por el hipotálamo por uno o más factores (PIF). La dopamina es el PIF más
importante, se secreta en el núcleo arcuato del hipotálamo y se transporta por el sis-
tema portal a la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL a través de los receptores
D2.

Un péptido presente en la región carboxi-terminal del factor liberador de
gonadotropinas (GnRH), denominado péptido asociado a las gonadotropinas (GAP) y
el neurotransmisor ácido gammaaminobutírico (GABA) también inhiben la secreción
de PRL.

Existen también factores fisiológicos estimulantes de la secreción de PRL. El TRH
(factor estimulador de la secreción de TSH) es un potente estimulante de la PRL.
Otros factores como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) bombesina, neurotensina,
péptido histidinametionina (PHM), son también estimulantes de la secreción de PRL.

Otros factores estimuladores de la secreción de PRL son el estrés, la hipoglucemia o
el reflejo de succión incluso en mujeres no embarazadas. Este reflejo neurogénico
puede estimularse por lesiones en la pared torácica como heridas, herpes zoster,
etc. La PRL también se incrementa por acción de los estrógenos, mientras que se
inhibe por los glucocorticoides o las hormonas tiroideas (bloquean la respuesta TRH-
PRL).

SÍNDROMES HIPERPROLACTINÉMICOS

Hiperprolactinemia

Los niveles de PRL en adultos varían considerablemente. Los valores medios oscilan
entre los 13 ng/ml en mujeres y 5 ng/ml en varones. El rango de normalidad para la
mayoría de los laboratorios oscila entre los 5-25 ng/ml. La PRL se eleva tras el
estrés, es conveniente realizar varias determinaciones basales durante varios días o
bien en el mismo día con intervalos de 20 a 30 minutos. Se define como
hiperprolactinemia patológica la elevación de los niveles basa les de PRL (> 25
ng/ml) una vez excluidas causas fisiológicas de elevación de PRL.

Mecanismos fisiopatológicos de hiperprolactinemia
1.Deficiencia hipotalámica de dopamina: algunas enfermedades (tumores,
malformaciones, etc.) pueden disminuir la síntesis o liberación de dopamina por el
hipotálamo. Asimismo, algunos fármacos son capaces de deplecionar los depósitos
de dopamina (reserpina, metil-dopa). En ambas situaciones al no existir factor in-
hibidor, aumenta la síntesis de PRL.

2.Defecto en el mecanismo de transporte de dopamina a la hipófisis: sección
del tallo hipofisario (tumores, traumatismo).

3.Insensibilidad de las células lactotropas a la dopamina

a)fármacos que bloquean la acción de los receptores (metroclopamida,
haloperidol, clorpromazina, sulpiride, etc)
b)disminución del número de receptores de D2 en las células lactotropas

4.Hiperestimulación de las células lactotropas:

a) Hipotiroidismo (aumento de TRH)
b) lesiones torácicas (reflejo neurogénico)
c) estrógenos.

Causas de hiperprolactinemia
Causas fisiológicas.
La PRL aumenta de forma fisiológica en diversas situaciones.
Es importante excluir dichas causas antes de establecer el diagnostico de
hiperprolactinemia patológica:

1.progresivamente en los días siguientes al nacimiento y suele ser normal a
partir del segundo mes de vida.

2.Embarazo: aumenta de forma paulatina a lo largo de la gestación, secundaria
al aumento de estrógenos por hiperplasia de las células lactotropas hipofisarias.

3.Lactancia: en las primeras semanas de lactancia la PRL está elevada debido
al estimulo que ejerce el reflejo de succión.

4.Reflejo de succión en mujeres no puérperas: es un mecanismo neurogénico y
puede también activarse por lesiones traumáticas de la pared torácica,
quemaduras o herpes zoster torácico.

5.Situaciones de estrés como la hipoglucemia, ejercicio, infarto agudo de miocar-
dio pueden causar elevación significativa de PRL.

6.Sueño: como ya se ha comentado, los niveles de PRL aumentan durante el
sueño y disminuyen a lo largo del día.

Hiperprolactinemia transitoria: se observa ocasionalmente durante la ovulación o tras
comidas hiperprotéicas.

Causas farmacológicas. La causa más frecuente de hiperprolactinemia es la inges-
ta de fármacos. Diversos fármacos aumentan la PRL por interferir con los
mecanismos de regulación fisiológica de la hormona:

1.Interfiriendo la unión de la dopamina a su receptor (neurolépticos, sulpiride, me-
toclopramida, butirofenonas).
2.Deplecionando los depósitos de dopamina (reserpina).
3.Inhibiendo la liberación de dopamina (opiaceos y derivados), o la síntesis (alfa-
metildopa, inhibidores de los receptores histaminergicos H2 como la cimetidina).
4.Estimulando la liberación de la hormona (estrógenos).
5.Otras sustancias, como el verapamilo, pueden inducir hiperprolactinemia por me-
canismos no claros.

Causas patológicas.

1. Insuficiencia renal crónica (IRC): la hiperprolactinemia es frecuente en pacientes de
ambos sexos con insuficiencia renal. Es debida a la disminución del aclaramiento
metabólico de PRL y a una disminución de la capacidad de la dopamina para inhibir
la secreción de PRL. Asimismo, se ha observado que varones con disfunción eréctil e
IRC presentan niveles más elevados de PRL que los que no presentan disfunción.
Mujeres con amenorrea-galactorrea e hiperprolatinemia normalizan menstruaciones
tras el uso de bromocriptina.
2.Cirrosis hepática: entre un 5%-30% de pacientes con cirrosis independientemente
de la etiología presentan hiperprolactinemia debida probablemente al incremento
de estrógenos.
3.Hipotiroidismo: tanto en el hipotiroidismo primario como secundario existe una
hiperprolactinemia marcada con hiperrespuesta a TRH. Se normaliza tras tratamiento
correcto con tiroxina. Es debido al incremento de la producción de TRH y a la
disminución del aclaramiento de PRL.

4.Insuficiencia suprarrenal: los glucorticoides inhiben la secreción de PRL. Por este
mecanismo puede detectarse hiperprolactinemia en pacientes con insuficiencia
suprarrenal.

5.Síndrome de ovarios poliquísticos: puede aparecer hiperprolactinemia secundaria al
aumento de estrógenos por conversión periférica de andrógenos.
Enfermedades hipotalámicas: diferentes trastornos del área hipotalámica o del tallo
hipofisario pueden producir hiperprolactinemia al destruir los núcleos productores de
dopamina o por interrupción del transporte de dopamina a través del sistema portal
hipofisario. En este grupo destacan tumores primarios como el craneofaringioma,
germinomas o gliomas o metástasis de tumores primarios como el cáncer de
pulmón y mama. También puede ser debida a enfermedades infiltrativas como la
enfermedad de Hand-Schüller-Christian, sarcoidosis o tuberculosis, traumatismos
craneoencefalicos o malformaciones arteriovenosas que provoquen sección del tallo
hipofisario, irradiación externa por disminución de la síntesis de dopamina, etc.

7.Tumores hipofisarios diferentes al prolactinoma: los tumores productores de
hormona del crecimiento (GH) secretan PRL hasta en un 40%. En la enfermedad
de Cushing hay aumento de PRL hasta en un 23%. En el síndrome de Nelson existe
hiperprolactinemia hasta en un 50%. Este hallazgo se ha intentado explicar
porque exista en el tumor secreción simultánea de PRL, GH y hormona
adrenocorticotropa (ACTH), si bien en macroadenomas hipofisarios con extensión
suprasellar puede existir hiperprolactinemia por compresión del tallo hipofisario.

8.Prolactinomas.

Hiperprolactinemia idiopática: se define como incremento de los niveles de PRL (entre
25-100 ng/ml) sin causa morfológica aparente (tomografía computarizada [TC] o
resonancia magnética [RM] normales). Se requiere haber descartado cualquier
causa fisiológica, farmacológica o patológica de la elevación de PRL. En ocasiones
podría tratarse de pequeños microprolactinomas no visibles por la técnicas de
imagen o bien ser debida a una disfunción hipotálamo hipofisaria no muy bien
definida.

El seguimiento a largo plazo en estos pacientes muestra que un tercio de los mis-
mos normalizan PRL, entre 10%-15% presentan elevación de los niveles de PRL y en
el resto la PRL permanece sin cambios. En raras ocasiones podría evolucionar hacia
un microprolactinoma y sería excepcional la evolución hacia macroprolactinoma. El
seguimiento durante dos a seis años de un grupo de 199 pacientes evidencia
desarrollo de microprolactinoma en 23 y ningún macroprolactinoma.

Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia

Son variables, dependiendo del sexo, edad, etiología de la hiperprolactinemia y
tiempo de evolución. De forma general la hiperprolactinemia produce
hipogonadismo en ambos sexos por inhibición de la secreción de gonadotropinas.
En la mujer se manifiesta:

Alteraciones menstruales (oligomenorrea (embarazo y lactancia) o
farmacológicas croprolactinoma no es conocido. Datos o amenorrea). En
algunos casos pueden de hiperprolactinemia (reseña detallada de recogidos de
varias series publicadas de presentarse ciclos menstruales normales, si los
antecedentes farmacológicos previos). Pacientes con microadenoma observados
bien estos son anovulatorios.

Galactorrea. Su presencia es variable (30%-80%) No es patognomónica de
hiperprolactinemia ya que se presenta en mujeres con niveles de PRL normal y
hasta en un 50% de mujeres premenopáusicas sanas. Sin embargo, la
presencia de amenorrea y galactorrea indica hiperprolactinemia en el 75% de
los casos. La galactorrea no guarda relación con el nivel de PRL, por lo que no
debe considerarse como marcador de hiperprolactinemia.

Infertilidad. Debido a la anovulación. Un 5% de las mujeres infértiles son
hiperprolactinémicas. Como consecuencia del hipogonadismo y del
hipoestrogenismo crónico pueden aparecer: disminución de la libido, sequedad
vaginal y dispareunia, disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia y/o
osteoporosis) 27,28, en algunos casos la hiperprolactinemia produce
estimulación de la producción de andrógenos adrenales con aparición de
hirsutismo, acné o seborrea.

En el varón los síntomas más frecuentes son: disfunción eréctil, disminución de
la líbido, infertilidad, la ginecomastia es excepcional, la galactorrea es poco
frecuente (14%-30%), como consecuencia del hipogonadismo puede aparecer
osteoporosis29, pueden aparecer síntomas inespecíficos como obesidad,
astenia, adinamia, etc.

Diagnóstico diferencial de hiperprolactinemia

Debe realizarse una historia clínica detallada para descartar causas fisiológicas
(embarazo y lactancia) o farmacológicas de hiperprolactinemia (reseña
detallada de los antecedentes farmacológicos previos).

Una vez descartadas éstas, deberán investigarse causas patológicas de
hiperprolactinemia secundarias: enfermedades sistémicas como las ya
reseñadas (IRC, cirrosis hepática, hipotiroidismo, etc.) o enfermedades del área
hipotálamo-hipofisarias (tumores hipotalámicos, malformaciones
arteriovenosas, enfermedades infiltrativas etc.).

Acromegalia

Es el síndrome clínico producido por la hipersecreción crónica de la hormona
del crecimiento que se inicia después del cierre de la epífisis.
Inicio de la enfermedad es insidiosos, y el curso progresivo: El comienzo de los
síntomas y el diagnóstico oscila entre los 7- 10 años.

Etiología

1.Hipersecreción de GH:

La causa más frecuente de la hipersecreción de GH son los adenomas de las
células somatotropas, aunque en raras ocasiones puede deberse a otras
lesiones extrahipofisarias. Además de los adenomas secretores de GH típicos,
otros adenomas mixtos de células mamosomatotropas y células precursoras
eosinófilas pueden secretar tanto GH como PRL. En los pacientes con
adenomas de células precursoras acidófilas, las manifestaciones de la
hiperprolactinemia (hipogonadismo y galactorrea) predominan sobre signos
clínicos menos evidentes de la acromegalia. A veces existen tumores
plurihormonales que, además de GH, secretan ACTH, la subunidad alfa de las
hormonas glucoproteínicas o TSH. Los enfermos con una silla turca
parcialmente vacía pueden mostrar hipersecreción de GH debida a un pequeño

adenoma secretor de esta hormona, situado en el borde comprimido del tejido
hipofisario; algunos de estos casos pueden corresponder a necrosis
espontánea de tumores que previamente tenían mayor tamaño. Sólo en raras
ocasiones los tumores secretores de GH se originan en restos de tejido
hipofisario ectópico de la nasofaringe o de los senos de la línea media

2.Aumento de IGF-I: El exceso de GH estimula la producción de IGF. I
que causa de las manifestaciones clínicas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las variables manifestaciones de hipersecreción de GH y IGF-I aparecen
lentamente y a menudo transcurren 10 años o más antes de que se establezca
el diagnóstico clínico.

El crecimiento óseo acral excesivo causa abombamiento frontal, aumento del
tamaño de manos y pies, crecimiento de la mandíbula con prognatismo y
ampliación del espacio entre los incisivos inferiores. En los niños y
adolescentes, el inicio de la hipersecreción de GH antes de que se hayan
cerrado las epífisis de los huesos largos provoca gigantismo hipofisario.

El crecimiento de los tejidos blandos produce aumento del grosor de la
almohadilla del talón, hace que los anillos aprieten y que el paciente deba

comprar zapatos y guantes más grandes; los rasgos faciales adquieren un
aspecto tosco característico, con nariz grande y carnosa.

Otras manifestaciones clínicas frecuentes son hiperhidrosis, voz profunda y
cavernosa, piel grasienta, artropatía, cifosis, síndrome del túnel del carpo,
debilidad y fatiga de los músculos proximales, acantosis nigricans y fibromas
péndulos cutáneos. Se produce visceromegalia generalizada con
cardiomegalia, macroglosia y aumento de tamaño del tiroides.

DIAGNÓSTICO

CLÍNICO: La clínica es insidiosa y el diagnóstico de sospecha clínica a
los 5 a 10 años.

BIOQUÍMICO: Niveles elevados de IGF- I y GH tras sobrecarga oral de

glucosa.

DIAGNÓSTICO: Resonancia magnética de silla turca.

SÍNDROME DE CUSHING

El exceso crónico de glucocorticoides, de cualquier origen, produce un conjunto de
síntomas y signos que conocemos como síndrome de Cushing.

Etiopatogenia y fisiopatología

En la mayoría de los pacientes este síndrome es de causa yatrogénica por la
administración prolongada de glucocorticoides. En el resto de los casos es la
consecuencia de alteraciones en la hipófisis, adrenales y, más infrecuentemente, por
secreción ectópica de adrenocorticotropa (ACTH) o CRH. La enfermedad de Cushing
se define como un tipo específico de síndrome de Cushing, y es debida a una
excesiva secreción de ACTH por un tumor hipofisario. En individuos normales la CRH
hipotalámica estimula la síntesis y liberación de ACTH hipofisaria y de otros péptidos
relacionados con la propiomelanocortina (POMC). El incremento en las concentra-
ciones plasmáticas de ACTH estimula la corteza adrenal para aumentar la síntesis
de cortisol. Los niveles aumentados de cortisol modulan la síntesis y secreción
hipotalámica de hormona liberadora de adrenocorticotropa (CRH), bloquean los
efectos agonistas de CRH y otros secretagogos sobre las células hipofisarias
corticotropas e inhiben la síntesis de POMC, ACTH y otros péptidos relacionados
con la POMC. La secreción de ACTH es pulsátil y, aunque la frecuencia de pulsos
permanece constante, su amplitud varía de forma circadiana. Las concentraciones

de ACTH son más altas a primeras horas de la mañana y más bajas en las últimas
horas de la tarde. Sin embargo, múltiples estímulos estresantes pueden aumentar
la secreción ACTH y, en consecuencia, la secreción de cortisol.

Las diferentes causas de síndrome de Cushing se agrupan en las formas ACTH
de pendiente y ACTH-independiente. Dejando al margen las formas yatrogénicas, la
enfermedad de Cushing, la hipersecreción hipofisaria de ACTH es la principal causa
de este síndrome, originando el 65%-70% de los casos. Aunque el tumor es con
frecuencia difícil de demostrar, casi todos los pacientes con enfermedad de
Cushing tienen un adenoma hipofisario y pocos casos presentan hiperplasia de
células corticotropas. Los tumores son normalmente microadenomas y en menos de
un 5% constituyen macroadenomas. Las concentraciones de ACTH son más altas
en pacientes con macroadenomas y su grado de supresión con dosis altas de
dexametasona es menor. La administración de hexarelina, un péptido liberador de
hormona de crecimiento (GRP) que estimula la secreción de ACTH en individuos
normales, produce una respuesta exagerada de ACTH y cortisol en pacientes con
microadenomas pero no con macroadenomas. La causa de esta diferencia entre
micro y macroadenomas no se conoce. Los episodios secretores de ACTH están
aumentados en su amplitud y duración en la enfermedad de Cushing, aunque no su
frecuencia, y el ritmo circadiano de ACTH habitualmente se pierde. Las concentra-
ciones aumentadas de ACTH, solas o en combinación con otros factores de creci-
miento, originan una hiperplasia adrenocortical bilateral e hipersecreción de cortisol.
En consecuencia, el ritmo circadiano de secreción de cortisol también se
encuentra alterado. Las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol por la
mañana pueden ser normales, pero se encuentran aumentadas, casi siempre,
durante la tarde. El aumento en la tasa de secreción de cortisol ocasiona un
aumento en su eliminación urinaria y también en la de 17-hidroxicorticosteroides (17-
OHCS). La secreción de ACTH se incrementa más que la de cortisol, lo que sugiere
que la corteza adrenal es relativamente insensible al exceso de ACTH. La actividad
relativa de las enzimas implicadas en la biosíntesis de cortisol no cambia y, por lo
tanto, la producción y excreción de precursores de cortisol aumenta
proporcionalmente.

La hipercortisolemia crónica inhibe la secreción hipotalámica de CRH y la secreción
de ACTH por las células corticotropas no adenomatosas que se atrofian. Además, las
células adenomatosas presentan un set point más alto para el sistema de
retroalimentación negativa de cortisol. Esta característica es clínicamente
importante, porque permite la utilización de la supresión con dexametasona para
distinguir entre secreción hipofisaria y ectópica de ACTH. Cuando las glándulas
adrenales son marcadamente hiperplasias secretan, proporcionalmente, más cortisol
en respuesta a una determinada concentración de ACTH. Esta respuesta puede
limitar la secreción de ACTH originando la denominada “autosupresión”. Este
fenómeno es especialmente pronunciado en pacientes con hiperplasia adrenal

macronodular severa en los que las concentraciones de ACTH no superan los 15
pg/ml. Estos pacientes pueden diagnosticarse equivocadamente de síndrome de
Cushing ACTH-independiente5

. Otras causas de síndrome de Cushing ACTH-
dependiente son los síndromes por secreción ectópica de ACTH y CRH por una amplia
variedad de tejidos tumorales en los que el diagnóstico diferencial con la enfermedad
de Cushing puede plantear problemas diagnósticos.

Manifestaciones clínicas. Síntomas de sospecha

La enfermedad de Cushing se presenta con los síntomas y signos propios del
hipercortisolismo y el exceso de andrógenos adrenales. El diagnóstico es
frecuentemente difícil porque ninguna de estas manifestaciones es patognomónica
de la enfermedad. Algunas de ellas (obesidad, hipertensión, intolerancia a la
glucosa, etc.) son comunes en pacientes sin hiperfunción adrenal. Un dato clínico
importante para sospechar hipercortisolismo es el desarrollo simultáneo y la gravedad
progresiva de varias de estas manifestaciones. Los principales síntomas y signos
del síndrome de Cushing se relacionan en la con su frecuencia relativa. La gravedad
de estas manifestaciones viene determinada por factores como el grado y duración
del hipercortisolismo, la presencia o ausencia de hiperandrogenismo, la causa del
hipercortisolismo y los síntomas derivados del propio tumor. La enfermedad de
Cushing es cinco a seis veces más frecuente que el síndrome de Cushing causado
por tumores adrenales benignos o malignos. Así, su incidencia se estima en 5-25
casos por millón de habitantes y año. La característica más común de los pacientes
con síndrome de Cushing es la obesidad centrípeta, que afecta a la cara, cuello,
tronco y abdomen. Por el contrario, las extremidades pueden estar adelgazadas.
Esta redistribución de la grasa origina una serie de signos típicos como la “cara de
luna llena”, la “jiba de búfalo” y las almohadillas grasas supraclaviculares. Múltiples
manifestaciones dermatológicas se han descrito es estos pacientes y algunas son
relativamente específicas. Éstas incluyen atrofia cutánea y facilidad para la
aparición de hematomas ante pequeños traumas por pérdida del tejido subcutáneo.
Las estrías violáceas, por fragilidad de la piel, son más comunes en pacientes
jóvenes, característicamente anchas y localizadas fundamentalmente en abdomen y
flancos. Otras lesiones dermatológicas incluyen la susceptibilidad aumentada a
infecciones micóticas y la hiperpigmentación inducida por aumento en las
concentraciones de ACTH. Este último hallazgo ocurre fundamentalmente en pa-
cientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH, más raramente en la en-
fermedad de Cushing y nunca en los tumores adrenocorticales. La disfunción
menstrual es común en las mujeres con síndrome de Cushing, afectando hasta al
80% de las mismas. Estas alteraciones se correlacionan con el aumento en los
niveles séricos de cortisol y el descenso en las concentraciones de estradiol. Los
signos de hiperandrogenismo son más comunes en mujeres con carcinomas
adrenales que secretan grandes cantidades de precursores androgénicos. Los signos
de exceso de andrógenos son usualmente leves en pacientes con síndrome de
Cushing ACTH-dependiente y no se presentan en mujeres con adenomas adrenales.

La debilidad y atrofia de la musculatura proximal son muy comunes en estos pa-
cientes y están originadas por los efectos catabólicos del exceso de glucocorticoides
sobre la musculatura esquelética. Además, la osteoporosis es un hallazgo frecuente
en el síndrome de Cushing debido a la disminución de la absorción intestinal de calcio,
la alteración de la formación ósea y el aumento de la resorción ósea. La evaluación
densitométrica confirma esta complicación y en los casos más graves pueden
producirse fracturas por fragilidad, predominantemente vertebrales. Dentro de los
trastornos metabólicos la intolerancia a la glucosa es frecuente en el síndrome de
Cushing. En su patogenia interviene la estimulación de la neoglucogénesis por
cortisol y el aumento de la resistencia a la insulina favorecida por la obesidad. No
obstante, la hiperglucemia franca se presenta sólo en el 10%-15% de los pacientes,
habitualmente en aquellos con historia familiar de diabetes mellitus tipo 2. La
enfermedad cardiovascular, en particular la hipertensión diastólica, es la principal
causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. La patogenia de la hipertensión
es multifactorial, relacionándose con un aumento de la sensibilidad vascular
periférica a los agonistas adrenérgicos, incremento en la producción hepática de
sustrato de renina y la activación de los receptores del túbulo renal tipo 1 por el
hipercortisolismo. En ocasiones, como consecuencia de la hiperproducción de
mineralcorticoides, puede detectarse hipopotasemia. Además, se ha descrito una
frecuencia aumentada de episodios tromboembólicos y tromboflebitis posiblemente
por una alteración en los factores de la coagulación. Las manifestaciones
psiquiátricas aparecen hasta en el 50% de los pacientes, independientemente de
su etiología, y su desarrollo se ha relacionado con el hipercortisolismo per se. Los
síntomas más comunes son labilidad emocional, ansiedad, depresión y, más
raramente, crisis de pánico y trastornos paranoides. Otra manifestación frecuente
es el insomnio, que aparece precozmente en el transcurso de la enfermedad y se
relaciona con las concentraciones elevadas de cortisol sin ritmo circadiano. Los
síntomas clínicos originados directamente por el adenoma hipofisario productor de
ACTH, como cefalea o alteraciones visuales, son infrecuentes por el pequeño
tamaño que en general presentan estos tumores.

Diagnóstico

La posible presencia de un síndrome de Cushing se sugiere por la presencia de cier-
tos síntomas y signos, pero debe ser confirmada mediante pruebas bioquímicas es-
pecíficas. Estas pruebas deben ser realizadas sólo ante un alto índice de sospecha
de hipercortisolismo porque sus resultados pueden ser confusos y conducir a
conclusiones erróneas. Se pueden establecer tres pasos en la evaluación diag-
nóstica de los pacientes con sospecha de síndrome de Cushing:
1. Determinar la presencia de hipercortisolismo.
2.Determinar si el hipercortisolismo es ACTH-dependiente o ACTH-independiente.
3.Establecer la causa del hipercortisolismo ACTH-dependiente (adenoma hipofisario
secretor de ACTH frente a tumor no hipofisario secretor de ACTH o síndrome de
ACTH ectópico).

HIPOPITUITARISMO

El hipopituitarismo es la deficiencia de una o varias hormonas hipofisarias (es
un déficit parcial o completo) y su etiología es múltiple, resultante de la
afectación de la hipófisis o del hipotálamo. Recordemos que el eje hipotálamo-
hipofisario-órgano diana forma un sistema coordinado en donde la señal que
llega al hipotálamo estimula o inhibe la secreción hormonal de la hipófisis
anterior, siendo estas hormonas a su vez órgano-específicas. La hipófisis
produce una determinada hormona que es específica del órgano -diana, el cual
a su vez segrega una hormona circulante que tiene un efecto modulador sobre
el hipotálamo y/o hipófisis. Es lo que ha llegado a denominarse sistema de
retroalimentación negativa o de circuito cerrado.
El hipopituitarismo puede clasificarse en primario, secundario o terciario según
el nivel de afectación (3ario a nivel de hipotálamo; 2ario a nivel de hipófisis y
1ario a nivel del órgano diana).

1. ETIOLOGIA GENERAL DEL HIPOPITUITARISMO

La causa más frecuente de hipopituitarismo es el tumor hipofisario (adenoma
en el adulto y craneofaringioma en el niño). La incidencia de los tumores
hipofisarios en EE UU varía de 0,2 a 2,8 por 100.000 habitantes y la
prevalencia estimada de los tumores sintomáticos es de 22,517. Le sigue en
frecuencia el Síndrome de Seehan o la necrosis hipofisaria postparto (durante
el embarazo o en el postparto otra causa de hipopituitarismo en la mujer es la
hipósitis linfocitaria autoinmune).

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