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SÍNDROMES HIPOTALÁMICOS

E HIPOFISIARIOS

DOCENTE : DRA. NELLY SÁNCHEZ


MEGO

ALUMNOS :
GONZALES
RODRÍGUEZ ULISES
JARA DÍAZ RONALD
LARIOS MENDOZA JAVIER
IVÁN
MALAVER MESTANZA ERYKA
JAANYNA

CICLO : 2008-II
CHICLAYO, 2009
SÍNDROMES HIPOTALÁMICOS

ANATOMÍA
El hipotálamo es un órgano del sistema nervioso, constituido
fundamentalmente por sustancia gris y situado en la porción ventral del
diencéfalo. Está limitado lateralmente por estructuras subtalámicas y por la
cápsula interna, medialmente se relaciona con el tercer ventrículo, frontalmente
con la lámina terminal, comisura anterior y quiasma óptico, posteriormente con
el tronco cerebral y comisura posterior; dorsalmente con el tálamo y
ventralmente se continúa con el infundíbulo y tallo pituitario
En el hipotálamo, e independientemente de la peculiar citoarquitectura de sus
regiones, en relación con su división en determinadas zonas de acuerdo a la
consideración de hipotéticos cortes frontales (medial, intermedio y lateral) o
sagitales (anterior o supraóptico, medio o tuberal y posterior o mamilar), se han
delimitado diferentes núcleos, con funciones más o menos bien definidas.
Conforme a un corte sagital del hipotálamo, en la parte anterior tendríamos los
núcleos paraventriculares, supraópticos, preópticos, supraquiasmáticos e
hipotálamicos anteriores; en la parte media se encontrarían la zona tuberal y
los núcleos dorsomedial, ventromedial y arcuato; y, por último, en la parte
posterior radicarían los cuerpos mamilares y los núcleos premamilares e
hipotalámicos posteriores.
EMBRIOLOGÍA
En relación con el desarrollo del SNC, hemos de recordar en primer lugar cómo
el cerebro anterior o prosencéfalo consta de una parte central o diencéfalo y de
dos expansiones laterales (hemisferios cerebrales) o telencéfalo. El diencefálo
va a comprender a su vez el tálamo, hipotálamo, epitálamo y subtálamo.
Al comienzo del desarrollo embriológico (tercera semana) se observan tres
engrosamientos, en dirección cráneo-caudal, en las paredes laterales del tercer
ventrículo, que van a originar respectivamente el epitálamo, talamo e
hipotálamo. El futuro hipotálamo se forma a partir de proliferación de
neuroblastos del engrosamiento inferior, separado del engrosamiento medio
por el surco hipotalámico surgiendo con posterioridad en su superficie ventral
los cuerpos mamilares.
Paralelamente tiene lugar el desarrollo de la hipófisis que presenta un doble
origen.
La hipófisis anterior (adenohipófisis) procede de una evaginación ectodérmica
(bolsa de Rathke) proveniente del techo de la cavidad oral que va a dar origen
a la “pars distalis”, “pars tuberalis” y “pars intermedia” hipofisarias. En la quinta
semana esta formación contacta con una proliferación procedente del suelo del
diencéfalo, que va a constituir la eminencia media, el infundíbulo y la “pars
nervosa” de la hipófisis (neurohipófisis o hipófisis posterior). En la octava
semana desaparecerá finalmente la conexión entre la bolsa de Rathke y la
cavidad oral.

FISIOLOGÍA
El hipotálamo interviene en diferentes funciones del organismo:
neuroendocrinas, autonómicas, neuroinmunes, control de temperatura, apetito
y del comportamiento, etc.
Al analizar la estructura y función hipotalámica, podemos resumidamente
distinguir los siguientes aspectos fundamentales.

Producción de hormonas hipofisotropas


Tiene lugar a partir de las neuronas de la división parvicelular de los núcleos
paraventriculares, arcuato, periventriculares, dorsomedial y ventromedial, que
reciben a su vez influencias estimuladoras, inhibidoras o moduladoras a través
de la acción de diversos neurotransmisores liberados por neuronas de niveles
superiores del SNC.
Dentro de estos neurotransmisores nos encontramos con sustancias
monoaminérgicas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, dopamina,
serotonina), aminoácidos (ácido γ-amino butírico [GABA],glutamina) o péptidos
(sustancia P, endorfinas, vasopresina, etc.)Se han definido estrictamente seis
hormonas hipotalámicas hipofisotropas.
Se trata de moléculas peptídicas como la hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH, gonadotropin releasing hormone), la hormona
liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin releasing hormone), la hormona
liberadora de tirotropina (TRH, tirotropin releasing hormone), la hormona
liberadora de hormona del crecimiento (GHRH, growth hormone releasing
hormone), la hormona inhibidora de la hormona del crecimiento (GHIH, growth
hormone inhibiting hormone) o somatostatina, o bien de una amina (dopamina),
como es la hormona inhibidora de la secreción de prolactina o PIH (prolactin
inhibiting hormone). En cuanto a la existencia de un factor liberador de
prolactina o PRF (prolactin releasing factor), no está bien identificada su
estructura, habiéndose pensado pudiera tratarse de la TRH o del VIP
(vasoactive intestinal polypeptide).

Estas hormonas son secretadas a nivel de la eminencia media hipotalámica,


desde dónde se vehiculan a través de un sistema vascular porta hipofisario
para finalizar en la adenohipófisis y estimular o inhibir a ese nivel la liberación
de las correspondientes hormonas hipofisarias
Las hormonas hipofisarias actuando sobre las glándulas endocrinas
“diana” producen las correspondientes hormonas periféricas que establecerán
un proceso de retroalimentación negativo o positivo de “asa larga” en relación
con la secreción de hormonas adenohipofisarias o hipofisotropas hipotalámicas
(long loop feedback). Por su parte, las hormonas hipofisarias van a desarrollar
un sistema de retroalimentación negativo de “asa corta” en relación con la
secreción de hormonas hipofisotropas hipotalámicas (“short loop feedback”)

Producción de hormonas neurohipofisarias


A partir de grandes neuronas de los núcleos supraópticos y paraventriculares
tiene lugar la secreción de dos hormonas peptídicas (oxitocina y vasopresina),
que se realiza de forma paralela con sus correspondientes neurofisinas I y II.
Estas neuronas, cuyos axones terminan a nivel de la hipófisis posterior o
neurohipófisis, depositan en ese lugar los productos de secreción (neurocrinia).
En resumen, oxitocina y vasopresina son en realidad hormonas genuinamente
hipotalámicas, siendo la hipófisis posterior un mero lugar de depósito. Se ha
descrito asimismo cómo, a partir de un pequeño sistema porta, las hormonas
neurohipofisarias pueden influir sobre la secreción de las hormonas
adenohipofisarias.

Regulación de funciones viscerales, autónomicas o del comportamiento


Entre las funciones principales a coordinar, a nivel hipotalámico, están la
regulación de la temperatura, apetito, emoción, libido, sueño, ritmos biológicos,
memoria y determinadas funciones autonómicas (cardiovasculares,
respiratorias, gastrointestinales). A este respecto, el hipotálamo establece
múltiples conexiones con diferentes estructuras del SNC. Constituye una
estación de determinadas aferencias, procedentes del sistema reticular,
sistema límbico, área olfatoria y córtex cerebral.
Del mismo parten a su vez eferencias que se transmiten a través del fascículo
longitudinal posterior (núcleos motores y autonómicos del tronco cerebral,
núcleos autonómicos del asta intermediolateral medular, etc.), mamilo-
tegmental y mamilo-talámico. Por lo que se refiere a la función ejercida por los
diversos núcleos hipotalámicos, se ha observado cómo la lesión del núcleo
ventromedial hipotalámico y la estimulación del hipotálamo lateral favorecen el
desarrollo de hiperfagia y obesidad, al tiempo que lesiones del hipotalámo
anterior contribuyen a la aparición de hipertermia y la afectación bilateral del
hipotálamo posterior y del mesencéfalo rostral conducen a la manifestación de
poikilotermia.

SÍNDROME HIPOTALÁMICO
Viene determinado por la presencia de un conjunto de síntomas y signos que
se asientan en alteraciones orgánicas o funcionales del hipotálamo.

ETIOLOGÍA
Las causas fundamentales de patología hipotalámica son las siguientes:
alteraciones genéticas o embriopáticas hipotalámicas, lesiones traumáticas,
quistes, tumores, lesiones infiltrativas, inflamatorias o infecciosas, estrés físico
o psíquico, enfermedades sistémicas (malnutrición, obesidad, cirrosis,
insuficiencia renal,etc.), estímulos neurológicos periféricos (toracotomía, herpes
zoster torácico, traumatismo de la médula espinal), drogas (psicofármacos,
narcosis por monóxido carbono) y otras causas (hipertensión intracraneal
benigna, silla turca vacía, aracnoiditis quiasmática suprasellar, etc.).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La afectación hipotalámica puede reflejarse en una serie de repercusiones


clínicas, cuyas características cuantitativas y cualitativas dependen de
diferentes factores tales como edad del individuo, tiempo de evolución y
extensión del proceso lesional.

Disfunción Hipofisaria Anterior


La disminución de secreción de hormonas hipotalámicas hipofisotropas
estimuladoras conduce a una insuficiencia adenohipofisaria parcial o total, con
defecto de producción de hormona estimuladora del tiroides [TSH], hormona
adrenocorticotropa [ACTH], hormona del crecimiento [GH] u hormonas
gonadotropas. Por el contrario, el déficit de secreción de PIH va a conducir al
desarrollo de hiperprolactinemia.
Otras alteraciones más sutiles pueden radicar en una mera distorsión de los
ritmos circadianos de secreciones hormonales hipotalámicas o en un
incremento de la producción ocasional de hormonas hipofisiotropas
hipotalámicas: pubertad precoz (GnRH), acromegalia (GHRH), síndrome de
Cushing (CRH).
El defecto de secreción de GH, por déficit de producción de GHRH, forma parte
con frecuencia de los síndromes de “defectos de desarrollo de la línea media”,
enanismos por deprivación afectiva o disfunción neurosecretora. En cuanto al
cuadro conocido como “déficit idiopático de la secreción de GH”, que en
ocasiones se asocia a anormalidades de secreción de otras hormonas
hipofisarias, parece evidenciarse mediante resonancia magnética (RM) en un
43% de casos una ausencia de infundíbulo, al tiempo que parece objetivarse
en ocasiones un desorden en la secreción de GHRH, motivada por defecto
neurotransmisor dopaminérgico.
Un exceso de producción de GH (gigantismo o acromegalia), por secreción
aumentada de GHRH, se ha confirmado en gangliocitomas hipotalámicos.
El defecto de secreción de GnRH, por directa lesión hipotalámica o secundario
a hiperprolactinemia, dependiendo de la edad del paciente, puede traducirse en
pubertad retrasada, amenorrea, disfunción eréctil o esterilidad. Entre las
causas más frecuentes de defectos específicos de GnRH, además de los casos
catalogados como idiopáticos, están el síndrome de Kallman, la anorexia
nerviosa, el ejercicio físico excesivo y el estrés psíquico.

La pubertad precoz verdadera o central puede deberse a producción de GnRH


de carácter eutópico (incremento de su libe- ración a partir de su lugar normal)
o ectópico (producción en lugar anómalo). Se han descrito cuadros idiopáticos
(etiología no definida) o bien relacionados con la presencia de hamartomas
hipotalámicos, neurofibromatosis, astrocitomas, gliomas, etc.

Puede surgir hiperprolactinemia por afectación hipotalámica (disminución de


producción de PIH) o por distorsión del tallo hipofisario (no llegada de PIH a
nivel hipofisario), siendo en ambas circunstancias los valores plasmáticos de
prolactina raramente superiores a 100 ng/ml. Muchas hiperprolactinemias, en
un principio consideradas idiopáticas, se relacionaron posteriormente con
patologías hipotalámicas definidas, conforme se pudo comprobar con el uso de
las modernas técnicas neurorradiológicas.
La administración de neurolépticos, que bloquean la actividad dopaminérgica,
constituyen asimismo una de las causas más frecuentes de hiperprolactinemia.
El hipotiroidismo terciario por déficit de TRH es una entidad poco frecuente, y
aún lo es menos el cuadro clínico derivado de un déficit hipotalámico de CRH.
A partir de la secreción ectópica de CRH por gangliocitoma hipotalámico se ha
llegado a describir la presencia de un síndrome de Cushing.

Alteraciones Neurohipofisarias

Si bien la presencia de adenomas hipofisarios u otra patología hipofisaria


circunscritas a la silla turca no suele acompañarse de diabetes insípida, la
existencia de lesiones hipotalámicas primarias o secundarias a fenómenos
compresivos suele seguirse de la aparición de diabetes insípida por
disminución de la secreción de vasopresina.
La lesión del tallo hipofisario (cirugía, traumatismo, etc.) puede manifestarse
inicialmente por un aumento de la liberación de la vasopresina preformada,
para ulteriormente asistir a una normalización de la secreción o a un defecto
permanente de la misma (lesión hipotalámica).
El estímulo en la liberación de vasopresina (SIADH o “síndrome de secreción
inadecuada de ADH”) es otra de las manifestaciones, si bien poco frecuente, de
la posible presencia de alteraciones hipotalámicas.
Manifestaciones derivadas del crecimiento de lesiones ocupantes de
espacio.

Masas selares o paraselares (tumores, procesos infiltrativos, etc.) originan por


su crecimiento, junto con el correspondiente desarrollo de un “síndrome
hipotalámico”, otra serie de manifestaciones derivadas de la compresión de
aquellas estructuras sitas en su vecindad, tales como: compresión de quiasma
y nervios ópticos (defectos campimétricos, escotomas, pérdida de percepción
de colores, ceguera), compresión de pares craneales por invasión de seno
cavernoso (III,IV, VI y ramas oftálmica y maxilar del V), invasión esfenoidal
(obstrucción nasofaríngea, infección, pérdida de líquido cefalorraquídeo),
compresión de lóbulos frontal o temporal, aumento de la presión intracraneal,
etc.

Manifestaciones No Endocrinas

Pueden afectarse las siguientes funciones del organismo.

Alteraciones de la regulación de la temperatura.

Comprenden la presencia de cuadros de hipertermia, hipotermia o


poikilotermia.
Alteraciones del comportamiento alimentario.

Se ha descrito el desarrollo de hiperfagia (bulimia) con la subsiguiente


presencia de obesidad, en relación generalmente con afectación hipotalámica a
nivel del núcleo ventromedial.
De forma opuesta, de otras lesiones hipotalámicas puede derivarse el
desarrollo de anorexia y afagia. En el “síndrome diencefálico de la infancia”,
causado fre-cuentemente por gliomas hipotalámicos, nos encontramos con la
asociación de emaciación y fracaso de crecimiento, a pesar de una ingesta
aparentemente normal.

Alteraciones de la ingesta acuosa.


Caracterizadas por la posible presencia de compulsión en la bebida, adipsia o
hipernatremia.

Alteraciones del sueño y del estado de conciencia.


Puede abarcar la existencia de episodios de somnolencia, reversión del ritmo
del sueño, mutismo aquinético o situaciones comatosas.

Alteraciones del comporatamiento.

Estados de rabia, agresividad, hipersexualidad, labilidad emocional y cuadros


alucinatorios.

Alteraciones sistema nervioso autónomo.

Existencia ocasional de manifestaciones tales como edema pulmonar,


arritmias cardíacas o alteraciones esfínterianas.

Enfermedades periódicas.

Se agrupan procesos como la epilepsia diencefálica, síndrome de Kleine-Levin


(somnolencia, hiperactividad, irritabilidad, aumento de apetito e
hipersexualidad) o síndrome de descargas periódicas (Wolff).

DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DEL SÍNDROME


HIPOTALÁMICO

A continuación enumeramos brevemente las principales características de


aquellos procesos que se acompañan de síndrome hipotalámico.
Lesiones Genéticas Y Embriopáticas

Síndromes de defectos de desarrollo de “línea media”. Existen varios grados de


extensión lesional, con afectación de tractos ópticos y olfatorios, septum
pellucidum, cuerpo calloso, comisura anterior, hipotálamo e hipófisis. Se
presentan malformaciones tales como labio o paladar hendido, ciclopia,
holoprosencefalia, displasia septo-óptica, etc.

Defectos congénitos en la base del cráneo.


Herniación de hipófisis y tallo pituitario a través del suelo selar (encefalocele
basal), que causa hipopituitarismo y diabetes insípida, al tiempo que produce
una distorsión de las conexiones hipotalámicas.

Síndrome de Kallman.
Caracterizado por anosmia e hipogonadismo hipogonadotrópico, como
consecuencia de una alteración del desarrollo de las neuronas productoras de
GnRH y del bulbo olfatorio. Existe a veces asociación a ataxia cerebelosa,
ceguera a los colores, labio y paladar hendido y retraso mental. Puede
obedecer a una herencia autosómica dominante o recesiva, o bien ligada al
cromosoma X.

Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático.


Hipogonadismo aislado, con ausencia de anosmia. En ocasiones puede
presentarse en familias de pacientes con síndrome de Kallman.
Existen otros múltiples síndromes, con o sin lesión hipotalámica definida, que
muestran diferentes tipos de herencia y que se traducen clínicamente por la
existencia de hipogonadismo, obesidad y una serie de manifestaciones
asociadas, específicas de cada cuadro clínico (diabetes, talla corta, retraso
mental, sordera, retinopatía pigmentaria, etc.). Así, tenemos los síndromes de
Laurence-Moon, Bardet-Biedl, Edwards, Allstrom-Hallgren, Rud, Moebius y
Prader-Willi.

Lesiones traumáticas

Debidas a traumatismos craneales, intervenciones quirúrgicas (sección tallo


hipofisario) o utilización de radioterapia a nivel cerebral.

Tras una lesión traumática, junto a la posible pérdida de conciencia y la


afectación visual o de pares craneales, podemos hallar desde defectos aislados
hormonales hasta el desarrollo de panhipopituitarismo con diabetes ínsipida.
Dentro de las 72 horas posteriores al comienzo del cuadro puede comprobarse
un aumento en plasma de hormonas adenohipofisarias y de vasopresina
(liberación aguda), para posteriormente recuperarse los niveles de las mismas
o bien establecerse de forma definitiva una insuficiencia hipofisaria o una
diabetes insípida. La presencia de esta última entidad y la elevación de
prolactina (por defecto de PIH) constituyen siempre un evidente signo de origen
lesional hipotalámico.

La afectación del tallo, que también puede encontrarse tras la cirugía


hipofisaria, configura el denominado “síndrome de aislamiento hipofisario”. La
radiación de neoplasias cerebrales o nasofaríngeas se acompaña, en 1% o 2%
de los pacientes, de disfunción hipotalámica endocrina y de cambios de
comportamiento.

PROCESOS GRANULOMATOSOS, INFILTRATIVOS, INFLAMATORIOS E


INFECCIOSOS

Tuberculosis. A partir de una meningitis basilar o de la presencia de


tuberculomas aislados puede tener lugar una participación hipotalámica con el
consiguiente compromiso lesional.

Sarcoidosis. Entre un 1% a 5% de sarcoidosis puede encontrarse afectación


del SNC, apareciendo entonces compromiso hipotalámico en un 10%-20% de
casos, con las consiguientes manifestaciones endocrinológicas de índole
hipotalámica.
Granuloma de células gigantes.
El compromiso suele radicar con preferencia a nivel de la adenohipófisis
(hipofisitis granulomatosa), con apenas compromiso de la neurohipófisis,
infundíbulo e hipotálamo.

Granuloma eosinófilo (histiocitosis X). Esta entidad se caracteriza por


proliferación e infiltración histiocitaria que afecta a diferentes órganos, entre
ellos al hipotalámo (50% de casos), manifestándose clínicamente de manera
especial en forma de diabetes insípida. Se asocia a lesiones osteolíticas en
cráneo, mandíbula y huesos largos (25%).

Hipofisitis linfocitaria. De predominio femenino (60%-70%), reconoce un


origen autoinmune y se evidencia especialmente durante la gestación y en el
posparto. Se puede asociar en un 20%-25% de casos a otras endocrinopatías
autoinmunes (tiroiditis).
Se manifiesta por signos deficitarios hormonales adenohipofisarios y en
ocasiones da lugar a una expansión selar o supraselar, si bien raramente
pueden afectarse tallo pituitario e hipotálamo.

Absceso hipofisario. De origen bacteriano o fúngico, se encuentra en relación


con sinusitis esfenoidal, infecciones de estructuras adyacentes, meningitis, etc.
Otros procesos a considerar en este apartado son la hemocromatosis,
mucoceles esfenoidales, criptococosis o cisticercosis.
Procesos vasculares
Los aneurismas de la carótida interna en los trayectos cavernoso, infraclinoideo
o supraclinoideo pueden semejar en ocasiones una masa selar o paraselar. La
presencia de calcificaciones parietales es específica, pero puede inducir
confusiones con craneofaringiomas.

Estrés físico o psíquico


Como consecuencia de estímulo o inhibición en la liberación de hormonas
hipotalámicas hipofisotropas, puede en estas circunstancias objetivarse un
aumento de los niveles de ACTH, GH y prolactina o disminución de TSH y
hormonas gonadotropas (amenorrea hipotalámica).

Enfermedades sistémicas
La malnutrición, obesidad, diabetes mellitus, cirrosis hepática e insuficiencia
renal entre otras patologías pueden, asimismo, inducir la aparición de diversas
disfunciones endocrinológicas a través de alteraciones primarias a nivel
hipotalámico.

Tumores hipotalámicos, hipofisarios y sillares

Tumores hipofisarios
Los adenomas de la hipófisis son la causa más frecuente de los síndromes de
hipersecreción de hormonas hipofisarias en el adulto.
Representan alrededor del 10% de todas las neoplasias intracraneales. En las
autopsias se encuentran microadenomas (<10 mm de diámetro) insospechados
hasta en el 25% de las hipófisis. También en los estudios de imagen de esta
glándula se detectan pequeñas lesiones en al menos 10% de las personas
normales.

Patogenia
Los adenomas hipofisarios son neoplasias benignas originadas en uno de los
cinco tipos celulares de la hipófisis anterior. El fenotipo clínico y bioquímico de
estos tumores depende del tipo celular del que proceden. Así, los derivados de
las células lactotropas (PRL), somatotropas (GH), corticotropas (ACTH),
tirotropas (TSH) o gonadotropas (LH, FSH) secretan un exceso de la hormona
correspondiente. Los tumores plurihormonales expresan que combinaciones de
GH, PRL, TSH, ACTH y de la subunidad alfa de la glucoproteína hormonal se
diagnostican mediante análisis inmunocitoquímicos o por las manifestaciones
clínicas de características combinadas de estos síndromes de hipersecreción
hormonal. Desde un punto de vista morfológico, estos tumores pueden
originarse a partir de un solo tipo celular polisecretor o estar formados por
células con funciones distintas dentro del mismo tumor.

Los tumores con actividad hormonal se caracterizan por tener secreción


autónoma, con escasa respuesta a las vías fisiológicas normales de inhibición.
No siempre existe correlación entre la producción hormonal y el tamaño del
tumor. Los pequeños adenomas con secreción hormonal pueden producir
perturbaciones clínicas importantes, mientras que otros adenomas de mayor
tamaño pero productores de menores cantidades de hormonas pueden ser
clínicamente silenciosos y pasar inadvertidos (si no producen efectos
compresivos centrales).
Alrededor de la tercera parte de todos los adenomas no son funcionantes y no
producen un síndrome clínico hipersecretor claro. Una gran parte proceden de
células gonadotropas y pueden secretar subunidades alfa y beta de
glucoproteínas de las hormonas o, en muy raras ocasiones, gonadotropinas
intactas circulantes. Los carcinomas hipofisarios verdaderos, con metástasis
extracraneales confirmadas, son extraordinariamente raros.

Casi todos los adenomas hipofisarios son de origen monoclonal, lo cual implica
la adquisición de una o varias mutaciones somáticas que les confieren una
ventaja selectiva de crecimiento. De acuerdo con su origen clonal, la
extirpación quirúrgica completa de los pequeños adenomas hipofisarios suele
curar la hipersecreción hormonal. Sin embargo, las hormonas hipotalámicas,
como la GHRH o la CRH, además de intervenir en la regulación endocrina,
estimulan también la actividad mitótica de sus respectivas células diana
hipofisarias. Por tanto, los pacientes con raros tumores abdominales o
torácicos secretores de GHRH o CRH ectópicas pueden presentar hiperplasias
de células somatotropas o corticotropas.

En el desarrollo de los tumores hipofisarios intervienen varios acontecimientos


genéticos causales. La patogenia de las formas esporádicas de acromegalia
resulta especialmente informativa como modelo de tumorigénesis. La GHRH,
tras unirse a su receptor somatotropo acoplado a la proteína G, utiliza el
monofosfato de adenosina (AMP) cíclico como segundo mensajero para
estimular la secreción de GH y la proliferación de las células somatotropas. Un
subgrupo (alrededor de 35%) de los tumores hipofisarios secretores de GH
contienen mutaciones en Gs (Arg 201 Cys o His; Gln 227 Arg) que inhiben la
actividad de la trifosfatasa de guanosina (GTPasa) intrínseca.

La consecuencia es una elevación inespecífica del AMP cíclico, inducción de


Pit-1 y activación de la proteína de unión al elemento de respuesta del AMP
cíclico (cyclic AMP response element binding protein, CREB), con la
consiguiente estimulación de la proliferación de las células somatotropas.
En los macroadenomas grandes o infiltrantes se han encontrado pérdidas de
heterocigosidad (loss of heterozygosity, LOH) características en varios
cromosomas, lo que indica la presencia de posibles genes supresores de
tumores en estos loci. Se encuentra LOH de la región cromosómica 11q13, 13
y 9 en hasta 20% de los tumores hipofisarios esporádicos, tanto productores de
GH como de PRL o ACTH, y en algunos tumores no funcionantes.

Los factores de crecimiento estimulan el desarrollo de los tumores hipofisarios.


En la hipófisis abunda el factor de crecimiento fibroblástico básico (FGF), que,
según se ha demostrado, estimula la mitogénesis de las células hipofisarias.
Otros factores que intervienen en el inicio y la promoción de los tumores
hipofisarios son la pérdida de la inhibición por retroalimentación negativa (como
sucede en el hipotiroidismo o el hipogonadismo primario) y la angiogénesis
paracrina o estimulada por los estrógenos. Las características del crecimiento y
del comportamiento de las neoplasias podrían también depender de varios
oncogenes activados, entre los que se encuentran RAS y el gen transformador
de tumores hipofisarios (pituitary tumor transforming gene, PTTG).

Craneofaringiomas: derivan de la bolsa de Rathke. Ocupan un lugar próximo


al tallo de la hipófisis y suelen extenderse hacia la cisterna suprasillar. A
menudo son tumores grandes, quísticos y localmente infiltrantes. Muchos
presentan calcificaciones focales características en las radiografías y en la CT
del cráneo.

Más de la mitad de los casos afectan a pacientes menores de 20 años, en los


que suelen provocar signos de aumento de la presión craneal como cefaleas,
vómitos, edema de papila e hidrocefalia. Hay síntomas relacionados con
anomalías del campo visual, alteraciones de la personalidad y deterioro
cognoscitivo, lesiones de los pares craneales, trastornos del sueño y aumento
de peso. Son frecuentes las alteraciones de la hipófisis anterior y la diabetes
insípida. Alrededor de la mitad de los niños afectados sufren retraso del
crecimiento.

Los CORDOMAS SILLARES suelen manifestarse con erosiones óseas en el


clivus, infiltración local y, a veces, calcificaciones. Se observa tejido hipofisario
normal en la MRI, lo que permite distinguir entre cordomas y adenomas
hipofisarios agresivos. La aspiración con aguja fina obtiene un material
mucoso.
Los meningiomas originados en la región sillar pueden ser difíciles de distinguir
de los adenomas hipofisarios no funcionantes. Los meningiomas resaltan de
manera característica en las imágenes de MRI, y pueden poner de manifiesto
calcificación o erosión ósea. Los meningiomas pueden producir síntomas de
compresión.

La HISTIOCITOSIS X abarca diversos síntomas relacionados con focos de


granulomas eosinófilos. Estas lesiones granulomatosas visibles en la MRI se
asocian a diabetes insípida, exoftalmos y lesiones osteolíticas en sacabocados
(enfermedad de Hand-Schüller-Christian), así como a una erupción cutánea
axilar característica. En raras ocasiones afectan al tallo hipofisario.

En alrededor de 3% de los pacientes con cáncer se producen metástasis


hipofisarias. Los depósitos metastásicos hematógenos afectan de forma casi
exclusiva a la hipófisis posterior. Por tanto, la primera manifestación de una
metástasis hipofisaria de un tumor pulmonar, gastrointestinal, mamario o de
otra localización puede ser la diabetes insípida. Alrededor de la mitad de las
metástasis hipofisarias son de cáncer de mama y el 25% de las pacientes con
este tipo de cáncer presentan metástasis hipofisarias. En raras ocasiones, la
afección del tallo hipofisario produce insuficiencia hipofisaria anterior. En la MRI
puede resultar difícil diferenciar una lesión metastásica de un adenoma
hipofisario agresivo y en ocasiones es necesario el estudio histológico del tejido
tumoral extirpado para llegar al diagnóstico. En la silla pueden encontrarse
también linfomas, leucemias o plasmocitomas primarios o metastásicos.

LOS HAMARTOMAS HIPOTALÁMICOS Y LOS GANGLIOCITOMAS nacen de


astrocitos, oligodendrocitos y neuronas y muestran distintos grados de
diferenciación. Estos tumores pueden expresar neuropéptidos hipotalámicos
como GnRH, GHRH o CRH en cantidades excesivas. En los tumores
productores de GnRH, los niños padecen pubertad precoz, retraso psicomotor
y convulsiones asociadas a la risa. El tratamiento médico de los hamartomas
productores de GnRH con análogos a la
GnRH de acción prolongada inhibe de manera eficaz la secreción de
gonadotropina y controla el desarrollo puberal. Algunos raros hamartomas se
acompañan de anomalías craneofaciales, ano imperforado, trastornos
cardíacos, renales y pulmonares e insuficiencia hipofisaria (síndrome de
Pallister-Hall). Los hamartomas hipotalámicos suelen ser contiguos a la
hipófisis, lo que dificulta el diagnóstico por MRI antes de la operación. La
comprobación histológica de la presencia de neuronas hipotalámicas en el
tejido extirpado por cirugía
transesfenoidal puede ser la primera indicación de que se trata de una lesión
primitivamente hipotalámica.

Los GLIOMAS HIPOTALÁMICOS Y LOS GLIOMAS ÓPTICOS afectan sobre


todo a niños y suelen manifestarse con pérdida visual. En los adultos, estos
tumores son más agresivos y en alrededor de la tercera parte de los casos se
asocian a neurofibromatosis.
Los TUMORES CEREBRALES DE CÉLULAS GERMINALES pueden
localizarse en la región sillar. Entre ellos se encuentran los disgerminomas, que
se relacionan con diabetes insípida, pérdida visual y, en raras ocasiones,
metástasis. Los germinomas, carcinomas embrionarios, teratomas y
coriocarcinomas pueden afectar a la región parasillar y secretar hCG.
Estos tumores de células germinales producen pubertad precoz, diabetes
insípida, alteraciones del campo visual y trastornos de la sed. Muchos
pacientes tienen deficiencia de GH y talla corta.

QUISTES
De localización selar o supraselar, se describen los siguientes tipos de quistes:

QUISTES DE RATHKE: La falta de obliteración de la bolsa de Rathke durante


el desarrollo puede conducir a la formación de estos quistes que son pequeñas
formaciones (<5 mm) rodeadas de epitelio escamoso; estos quistes se
encuentran en alrededor de 20% de las autopsias. Aunque los quistes de la
hendidura de Rathke no suelen crecer y a menudo sólo se diagnostican de
manera fortuita, alrededor de la tercera parte se manifiesta durante la edad
adulta con síntomas de compresión, diabetes insípida e hiperprolactinemia por
compresión del tallo. Más raro es el desarrollo de hidrocefalia interna. La
visualización de la pared del quiste en la MRI, que permite distinguir estas
lesiones de los craneofaringiomas, facilita el diagnóstico de sospecha antes de
la intervención. El contenido del quiste oscila entre un líquido similar al LCR y
un material mucoso. Los quistes aracnoideos son raros y en la resonancia
magnética producen una imagen isointensa con relación al líquido
cefalorraquídeo.

Derivados de restos del epitelio escamoso de la citada bolsa; presentan un


contenido celular, mucoso o seroso y se manifiestan fundamentalmente en
adultos, es rara la presencia de calcificaciones.

Quistes aracnoideos.
Debidos a alteraciones del desarrollo del espacio subaracnoideo o bien
secundarios a aracnoiditis. Pueden mostrar sintomatología compresiva
(hidrocefalia) o endocrinológica. Más rara suele ser la presencia de quistes
epidermoides.

HIPERPITUITARISMO
Se produce el aumento de una o varias hormonas y su causa principal son los
adenomas. Según la hormona secretada en exceso, los hiperpituitarismos se
clasifican en:
• Acromegalia: Aumento de la hormona del crecimiento en adultos
(crecimiento de las zonas acras) y en los niños en épocas de
crecimiento produce gigantismo.
• Síndrome de Cushing: Aumento de la ACTH.
• Hiperprolactinemia: Aumento de la prolactina.
• Hipertiroidismo: Aumento de la TSH (más raro).
• Aumento de las gonadotropinas.

SÍNDROMES HIPERPROLACTINÉMICOS

Biosíntesis.
La PRL se sintetiza en las células lactotropas de la hipófisis anterior, éstas se
encuentran distribuidas por toda la hipófisis y suponen entre un 7%-30% de
todas las células.

Acciones
En humanos sólo parece desempeñar algún papel en la regulación de la
esfera reproductiva.

En la mujer, estimula la lactación en período post parto. Durante el embarazo,


junto con otras hormonas (estrógenos, insulina, lactógeno placentario,
progesterona, etc.), promueve el crecimiento y desarrollo de la mama y la
prepara para la lactación. Las acciones sobre el ovario son complejas y no
están bien definidas, aunque parece estar en relación con la síntesis de
progesterona por las células luteínicas.

En el varón, incrementa el número de receptores para hormona luteinizante


(LH) en las células de Leydig y la secreción de testosterona. Además, parece
tener también alguna acción sobre la movilidad de los espermatozoides.

Ademas, la PRL está también implicada en la regulación de la respuesta


inmune, incrementando la producción de anticuerpos Ig-A en la leche materna.
La PRL está elevada en el feto y en el recién nacido y desciende durante los
primeros meses de vida3.

El mecanismo claro de la inhibición que ejerce sobre el eje gonadal no es bien


conocido, parece ser que actúa a través de la inhibición del control hipotálamo-
hipofisario de la secreción de gonadotrofinas.

Regulación.
La PRL es producida de forma pulsátil por la hipófisis y su concentración varía a lo
largo del día. Su pico máximo suele ocurrir durante el sueño (entre las 4 y las 7
horas) y disminuye a lo largo del día. La secreción de PRL es inhibida de forma
tónica por el hipotálamo por uno o más factores (PIF). La dopamina es el PIF más
importante, se secreta en el núcleo arcuato del hipotálamo y se transporta por el sis-
tema portal a la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL a través de los receptores
D2.

Un péptido presente en la región carboxi-terminal del factor liberador de


gonadotropinas (GnRH), denominado péptido asociado a las gonadotropinas (GAP) y
el neurotransmisor ácido gammaaminobutírico (GABA) también inhiben la secreción
de PRL.

Existen también factores fisiológicos estimulantes de la secreción de PRL. El TRH


(factor estimulador de la secreción de TSH) es un potente estimulante de la PRL.
Otros factores como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) bombesina, neurotensina,
péptido histidinametionina (PHM), son también estimulantes de la secreción de PRL.

Otros factores estimuladores de la secreción de PRL son el estrés, la hipoglucemia o


el reflejo de succión incluso en mujeres no embarazadas. Este reflejo neurogénico
puede estimularse por lesiones en la pared torácica como heridas, herpes zoster,
etc. La PRL también se incrementa por acción de los estrógenos, mientras que se
inhibe por los glucocorticoides o las hormonas tiroideas (bloquean la respuesta TRH-
PRL).

SÍNDROMES HIPERPROLACTINÉMICOS

Hiperprolactinemia
Los niveles de PRL en adultos varían considerablemente. Los valores medios oscilan
entre los 13 ng/ml en mujeres y 5 ng/ml en varones. El rango de normalidad para la
mayoría de los laboratorios oscila entre los 5-25 ng/ml. La PRL se eleva tras el
estrés, es conveniente realizar varias determinaciones basales durante varios días o
bien en el mismo día con intervalos de 20 a 30 minutos. Se define como
hiperprolactinemia patológica la elevación de los niveles basa les de PRL (> 25
ng/ml) una vez excluidas causas fisiológicas de elevación de PRL.

Mecanismos fisiopatológicos de hiperprolactinemia


1.Deficiencia hipotalámica de dopamina: algunas enfermedades (tumores,
malformaciones, etc.) pueden disminuir la síntesis o liberación de dopamina por el
hipotálamo. Asimismo, algunos fármacos son capaces de deplecionar los depósitos
de dopamina (reserpina, metil-dopa). En ambas situaciones al no existir factor in-
hibidor, aumenta la síntesis de PRL.

2.Defecto en el mecanismo de transporte de dopamina a la hipófisis: sección


del tallo hipofisario (tumores, traumatismo).

3.Insensibilidad de las células lactotropas a la dopamina

a) fármacos que bloquean la acción de los receptores (metroclopamida,


haloperidol, clorpromazina, sulpiride, etc)
b) disminución del número de receptores de D2 en las células lactotropas

4.Hiperestimulación de las células lactotropas:


a) Hipotiroidismo (aumento de TRH)
b) lesiones torácicas (reflejo neurogénico)
c) estrógenos.

Causas de hiperprolactinemia
Causas fisiológicas. La PRL aumenta de forma fisiológica en diversas situaciones.
Es importante excluir dichas causas antes de establecer el diagnostico de
hiperprolactinemia patológica:

1.progresivamente en los días siguientes al nacimiento y suele ser normal a


partir del segundo mes de vida.

2.Embarazo: aumenta de forma paulatina a lo largo de la gestación, secundaria


al aumento de estrógenos por hiperplasia de las células lactotropas hipofisarias.

3.Lactancia: en las primeras semanas de lactancia la PRL está elevada debido


al estimulo que ejerce el reflejo de succión.
4.Reflejo de succión en mujeres no puérperas: es un mecanismo neurogénico y
puede también activarse por lesiones traumáticas de la pared torácica,
quemaduras o herpes zoster torácico.

5.Situaciones de estrés como la hipoglucemia, ejercicio, infarto agudo de miocar-


dio pueden causar elevación significativa de PRL.

6.Sueño: como ya se ha comentado, los niveles de PRL aumentan durante el


sueño y disminuyen a lo largo del día.

Hiperprolactinemia transitoria: se observa ocasionalmente durante la ovulación o tras


comidas hiperprotéicas.

Causas farmacológicas. La causa más frecuente de hiperprolactinemia es la inges-


ta de fármacos. Diversos fármacos aumentan la PRL por interferir con los
mecanismos de regulación fisiológica de la hormona:

1.Interfiriendo la unión de la dopamina a su receptor (neurolépticos, sulpiride, me-


toclopramida, butirofenonas).
2.Deplecionando los depósitos de dopamina (reserpina).
3.Inhibiendo la liberación de dopamina (opiaceos y derivados), o la síntesis (alfa-
metildopa, inhibidores de los receptores histaminergicos H2 como la cimetidina).
4.Estimulando la liberación de la hormona (estrógenos).
5.Otras sustancias, como el verapamilo, pueden inducir hiperprolactinemia por me-
canismos no claros.

Causas patológicas.

1. Insuficiencia renal crónica (IRC): la hiperprolactinemia es frecuente en pacientes de


ambos sexos con insuficiencia renal. Es debida a la disminución del aclaramiento
metabólico de PRL y a una disminución de la capacidad de la dopamina para inhibir
la secreción de PRL. Asimismo, se ha observado que varones con disfunción eréctil e
IRC presentan niveles más elevados de PRL que los que no presentan disfunción.
Mujeres con amenorrea-galactorrea e hiperprolatinemia normalizan menstruaciones
tras el uso de bromocriptina.
2.Cirrosis hepática: entre un 5%-30% de pacientes con cirrosis independientemente
de la etiología presentan hiperprolactinemia debida probablemente al incremento
de estrógenos.
3.Hipotiroidismo: tanto en el hipotiroidismo primario como secundario existe una
hiperprolactinemia marcada con hiperrespuesta a TRH. Se normaliza tras tratamiento
correcto con tiroxina. Es debido al incremento de la producción de TRH y a la
disminución del aclaramiento de PRL.
4.Insuficiencia suprarrenal: los glucorticoides inhiben la secreción de PRL. Por este
mecanismo puede detectarse hiperprolactinemia en pacientes con insuficiencia
suprarrenal.

5.Síndrome de ovarios poliquísticos: puede aparecer hiperprolactinemia secundaria al


aumento de estrógenos por conversión periférica de andrógenos.
Enfermedades hipotalámicas: diferentes trastornos del área hipotalámica o del tallo
hipofisario pueden producir hiperprolactinemia al destruir los núcleos productores de
dopamina o por interrupción del transporte de dopamina a través del sistema portal
hipofisario. En este grupo destacan tumores primarios como el craneofaringioma,
germinomas o gliomas o metástasis de tumores primarios como el cáncer de
pulmón y mama. También puede ser debida a enfermedades infiltrativas como la
enfermedad de Hand-Schüller-Christian, sarcoidosis o tuberculosis, traumatismos
craneoencefalicos o malformaciones arteriovenosas que provoquen sección del tallo
hipofisario, irradiación externa por disminución de la síntesis de dopamina, etc.

7.Tumores hipofisarios diferentes al prolactinoma: los tumores productores de


hormona del crecimiento (GH) secretan PRL hasta en un 40%. En la enfermedad
de Cushing hay aumento de PRL hasta en un 23%. En el síndrome de Nelson existe
hiperprolactinemia hasta en un 50%. Este hallazgo se ha intentado explicar
porque exista en el tumor secreción simultánea de PRL, GH y hormona
adrenocorticotropa (ACTH), si bien en macroadenomas hipofisarios con extensión
suprasellar puede existir hiperprolactinemia por compresión del tallo hipofisario.

8.Prolactinomas.

Hiperprolactinemia idiopática: se define como incremento de los niveles de PRL (entre


25-100 ng/ml) sin causa morfológica aparente (tomografía computarizada [TC] o
resonancia magnética [RM] normales). Se requiere haber descartado cualquier
causa fisiológica, farmacológica o patológica de la elevación de PRL. En ocasiones
podría tratarse de pequeños microprolactinomas no visibles por la técnicas de
imagen o bien ser debida a una disfunción hipotálamo hipofisaria no muy bien
definida.

El seguimiento a largo plazo en estos pacientes muestra que un tercio de los mis-
mos normalizan PRL, entre 10%-15% presentan elevación de los niveles de PRL y en
el resto la PRL permanece sin cambios. En raras ocasiones podría evolucionar hacia
un microprolactinoma y sería excepcional la evolución hacia macroprolactinoma. El
seguimiento durante dos a seis años de un grupo de 199 pacientes evidencia
desarrollo de microprolactinoma en 23 y ningún macroprolactinoma.

Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia


Son variables, dependiendo del sexo, edad, etiología de la hiperprolactinemia y
tiempo de evolución. De forma general la hiperprolactinemia produce
hipogonadismo en ambos sexos por inhibición de la secreción de gonadotropinas.
En la mujer se manifiesta:

Alteraciones menstruales (oligomenorrea (embarazo y lactancia) o


farmacológicas croprolactinoma no es conocido. Datos o amenorrea). En
algunos casos pueden de hiperprolactinemia (reseña detallada de recogidos de
varias series publicadas de presentarse ciclos menstruales normales, si los
antecedentes farmacológicos previos). Pacientes con microadenoma observados
bien estos son anovulatorios.

Galactorrea. Su presencia es variable (30%-80%) No es patognomónica de


hiperprolactinemia ya que se presenta en mujeres con niveles de PRL normal y
hasta en un 50% de mujeres premenopáusicas sanas. Sin embargo, la
presencia de amenorrea y galactorrea indica hiperprolactinemia en el 75% de
los casos. La galactorrea no guarda relación con el nivel de PRL, por lo que no
debe considerarse como marcador de hiperprolactinemia.

Infertilidad. Debido a la anovulación. Un 5% de las mujeres infértiles son


hiperprolactinémicas. Como consecuencia del hipogonadismo y del
hipoestrogenismo crónico pueden aparecer: disminución de la libido, sequedad
vaginal y dispareunia, disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia y/o
osteoporosis) 27,28, en algunos casos la hiperprolactinemia produce
estimulación de la producción de andrógenos adrenales con aparición de
hirsutismo, acné o seborrea.

En el varón los síntomas más frecuentes son: disfunción eréctil, disminución de


la líbido, infertilidad, la ginecomastia es excepcional, la galactorrea es poco
frecuente (14%-30%), como consecuencia del hipogonadismo puede aparecer
osteoporosis29, pueden aparecer síntomas inespecíficos como obesidad,
astenia, adinamia, etc.

Diagnóstico diferencial de hiperprolactinemia


Debe realizarse una historia clínica detallada para descartar causas fisiológicas
(embarazo y lactancia) o farmacológicas de hiperprolactinemia (reseña
detallada de los antecedentes farmacológicos previos).

Una vez descartadas éstas, deberán investigarse causas patológicas de


hiperprolactinemia secundarias: enfermedades sistémicas como las ya
reseñadas (IRC, cirrosis hepática, hipotiroidismo, etc.) o enfermedades del área
hipotálamo-hipofisarias (tumores hipotalámicos, malformaciones
arteriovenosas, enfermedades infiltrativas etc.).
Acromegalia
Es el síndrome clínico producido por la hipersecreción crónica de la hormona
del crecimiento que se inicia después del cierre de la epífisis.
Inicio de la enfermedad es insidiosos, y el curso progresivo: El comienzo de los
síntomas y el diagnóstico oscila entre los 7- 10 años.

Etiología
1. Hipersecreción de GH:
La causa más frecuente de la hipersecreción de GH son los adenomas de las
células somatotropas, aunque en raras ocasiones puede deberse a otras
lesiones extrahipofisarias. Además de los adenomas secretores de GH típicos,
otros adenomas mixtos de células mamosomatotropas y células precursoras
eosinófilas pueden secretar tanto GH como PRL. En los pacientes con
adenomas de células precursoras acidófilas, las manifestaciones de la
hiperprolactinemia (hipogonadismo y galactorrea) predominan sobre signos
clínicos menos evidentes de la acromegalia. A veces existen tumores
plurihormonales que, además de GH, secretan ACTH, la subunidad alfa de las
hormonas glucoproteínicas o TSH. Los enfermos con una silla turca
parcialmente vacía pueden mostrar hipersecreción de GH debida a un pequeño
adenoma secretor de esta hormona, situado en el borde comprimido del tejido
hipofisario; algunos de estos casos pueden corresponder a necrosis
espontánea de tumores que previamente tenían mayor tamaño. Sólo en raras
ocasiones los tumores secretores de GH se originan en restos de tejido
hipofisario ectópico de la nasofaringe o de los senos de la línea media

2. Aumento de IGF-I: El exceso de GH estimula la producción de IGF. I


que causa de las manifestaciones clínicas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las variables manifestaciones de hipersecreción de GH y IGF-I aparecen


lentamente y a menudo transcurren 10 años o más antes de que se establezca
el diagnóstico clínico.

El crecimiento óseo acral excesivo causa abombamiento frontal, aumento del


tamaño de manos y pies, crecimiento de la mandíbula con prognatismo y
ampliación del espacio entre los incisivos inferiores. En los niños y
adolescentes, el inicio de la hipersecreción de GH antes de que se hayan
cerrado las epífisis de los huesos largos provoca gigantismo hipofisario.

El crecimiento de los tejidos blandos produce aumento del grosor de la


almohadilla del talón, hace que los anillos aprieten y que el paciente deba
comprar zapatos y guantes más grandes; los rasgos faciales adquieren un
aspecto tosco característico, con nariz grande y carnosa.

Otras manifestaciones clínicas frecuentes son hiperhidrosis, voz profunda y


cavernosa, piel grasienta, artropatía, cifosis, síndrome del túnel del carpo,
debilidad y fatiga de los músculos proximales, acantosis nigricans y fibromas
péndulos cutáneos. Se produce visceromegalia generalizada con
cardiomegalia, macroglosia y aumento de tamaño del tiroides.

DIAGNÓSTICO

• CLÍNICO: La clínica es insidiosa y el diagnóstico de sospecha clínica a


los 5 a 10 años.

• BIOQUÍMICO: Niveles elevados de IGF- I y GH tras sobrecarga oral de


glucosa.

• DIAGNÓSTICO: Resonancia magnética de silla turca.

SÍNDROME DE CUSHING

El exceso crónico de glucocorticoides, de cualquier origen, produce un conjunto de


síntomas y signos que conocemos como síndrome de Cushing.

Etiopatogenia y fisiopatología

En la mayoría de los pacientes este síndrome es de causa yatrogénica por la


administración prolongada de glucocorticoides. En el resto de los casos es la
consecuencia de alteraciones en la hipófisis, adrenales y, más infrecuentemente, por
secreción ectópica de adrenocorticotropa (ACTH) o CRH. La enfermedad de Cushing
se define como un tipo específico de síndrome de Cushing, y es debida a una
excesiva secreción de ACTH por un tumor hipofisario. En individuos normales la CRH
hipotalámica estimula la síntesis y liberación de ACTH hipofisaria y de otros péptidos
relacionados con la propiomelanocortina (POMC). El incremento en las concentra-
ciones plasmáticas de ACTH estimula la corteza adrenal para aumentar la síntesis
de cortisol. Los niveles aumentados de cortisol modulan la síntesis y secreción
hipotalámica de hormona liberadora de adrenocorticotropa (CRH), bloquean los
efectos agonistas de CRH y otros secretagogos sobre las células hipofisarias
corticotropas e inhiben la síntesis de POMC, ACTH y otros péptidos relacionados
con la POMC. La secreción de ACTH es pulsátil y, aunque la frecuencia de pulsos
permanece constante, su amplitud varía de forma circadiana. Las concentraciones
de ACTH son más altas a primeras horas de la mañana y más bajas en las últimas
horas de la tarde. Sin embargo, múltiples estímulos estresantes pueden aumentar
la secreción ACTH y, en consecuencia, la secreción de cortisol.

Las diferentes causas de síndrome de Cushing se agrupan en las formas ACTH


de pendiente y ACTH-independiente. Dejando al margen las formas yatrogénicas, la
enfermedad de Cushing, la hipersecreción hipofisaria de ACTH es la principal causa
de este síndrome, originando el 65%-70% de los casos. Aunque el tumor es con
frecuencia difícil de demostrar, casi todos los pacientes con enfermedad de
Cushing tienen un adenoma hipofisario y pocos casos presentan hiperplasia de
células corticotropas. Los tumores son normalmente microadenomas y en menos de
un 5% constituyen macroadenomas. Las concentraciones de ACTH son más altas
en pacientes con macroadenomas y su grado de supresión con dosis altas de
dexametasona es menor. La administración de hexarelina, un péptido liberador de
hormona de crecimiento (GRP) que estimula la secreción de ACTH en individuos
normales, produce una respuesta exagerada de ACTH y cortisol en pacientes con
microadenomas pero no con macroadenomas. La causa de esta diferencia entre
micro y macroadenomas no se conoce. Los episodios secretores de ACTH están
aumentados en su amplitud y duración en la enfermedad de Cushing, aunque no su
frecuencia, y el ritmo circadiano de ACTH habitualmente se pierde. Las concentra-
ciones aumentadas de ACTH, solas o en combinación con otros factores de creci-
miento, originan una hiperplasia adrenocortical bilateral e hipersecreción de cortisol.
En consecuencia, el ritmo circadiano de secreción de cortisol también se
encuentra alterado. Las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol por la
mañana pueden ser normales, pero se encuentran aumentadas, casi siempre,
durante la tarde. El aumento en la tasa de secreción de cortisol ocasiona un
aumento en su eliminación urinaria y también en la de 17-hidroxicorticosteroides (17-
OHCS). La secreción de ACTH se incrementa más que la de cortisol, lo que sugiere
que la corteza adrenal es relativamente insensible al exceso de ACTH. La actividad
relativa de las enzimas implicadas en la biosíntesis de cortisol no cambia y, por lo
tanto, la producción y excreción de precursores de cortisol aumenta
proporcionalmente.

La hipercortisolemia crónica inhibe la secreción hipotalámica de CRH y la secreción


de ACTH por las células corticotropas no adenomatosas que se atrofian. Además, las
células adenomatosas presentan un set point más alto para el sistema de
retroalimentación negativa de cortisol. Esta característica es clínicamente
importante, porque permite la utilización de la supresión con dexametasona para
distinguir entre secreción hipofisaria y ectópica de ACTH. Cuando las glándulas
adrenales son marcadamente hiperplasias secretan, proporcionalmente, más cortisol
en respuesta a una determinada concentración de ACTH. Esta respuesta puede
limitar la secreción de ACTH originando la denominada “autosupresión”. Este
fenómeno es especialmente pronunciado en pacientes con hiperplasia adrenal
macronodular severa en los que las concentraciones de ACTH no superan los 15
pg/ml. Estos pacientes pueden diagnosticarse equivocadamente de síndrome de
Cushing ACTH-independiente5. Otras causas de síndrome de Cushing ACTH-
dependiente son los síndromes por secreción ectópica de ACTH y CRH por una amplia
variedad de tejidos tumorales en los que el diagnóstico diferencial con la enfermedad
de Cushing puede plantear problemas diagnósticos.

Manifestaciones clínicas. Síntomas de sospecha


La enfermedad de Cushing se presenta con los síntomas y signos propios del
hipercortisolismo y el exceso de andrógenos adrenales. El diagnóstico es
frecuentemente difícil porque ninguna de estas manifestaciones es patognomónica
de la enfermedad. Algunas de ellas (obesidad, hipertensión, intolerancia a la
glucosa, etc.) son comunes en pacientes sin hiperfunción adrenal. Un dato clínico
importante para sospechar hipercortisolismo es el desarrollo simultáneo y la gravedad
progresiva de varias de estas manifestaciones. Los principales síntomas y signos
del síndrome de Cushing se relacionan en la con su frecuencia relativa. La gravedad
de estas manifestaciones viene determinada por factores como el grado y duración
del hipercortisolismo, la presencia o ausencia de hiperandrogenismo, la causa del
hipercortisolismo y los síntomas derivados del propio tumor. La enfermedad de
Cushing es cinco a seis veces más frecuente que el síndrome de Cushing causado
por tumores adrenales benignos o malignos. Así, su incidencia se estima en 5-25
casos por millón de habitantes y año. La característica más común de los pacientes
con síndrome de Cushing es la obesidad centrípeta, que afecta a la cara, cuello,
tronco y abdomen. Por el contrario, las extremidades pueden estar adelgazadas.
Esta redistribución de la grasa origina una serie de signos típicos como la “cara de
luna llena”, la “jiba de búfalo” y las almohadillas grasas supraclaviculares. Múltiples
manifestaciones dermatológicas se han descrito es estos pacientes y algunas son
relativamente específicas. Éstas incluyen atrofia cutánea y facilidad para la
aparición de hematomas ante pequeños traumas por pérdida del tejido subcutáneo.
Las estrías violáceas, por fragilidad de la piel, son más comunes en pacientes
jóvenes, característicamente anchas y localizadas fundamentalmente en abdomen y
flancos. Otras lesiones dermatológicas incluyen la susceptibilidad aumentada a
infecciones micóticas y la hiperpigmentación inducida por aumento en las
concentraciones de ACTH. Este último hallazgo ocurre fundamentalmente en pa-
cientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH, más raramente en la en-
fermedad de Cushing y nunca en los tumores adrenocorticales. La disfunción
menstrual es común en las mujeres con síndrome de Cushing, afectando hasta al
80% de las mismas. Estas alteraciones se correlacionan con el aumento en los
niveles séricos de cortisol y el descenso en las concentraciones de estradiol. Los
signos de hiperandrogenismo son más comunes en mujeres con carcinomas
adrenales que secretan grandes cantidades de precursores androgénicos. Los signos
de exceso de andrógenos son usualmente leves en pacientes con síndrome de
Cushing ACTH-dependiente y no se presentan en mujeres con adenomas adrenales.
La debilidad y atrofia de la musculatura proximal son muy comunes en estos pa-
cientes y están originadas por los efectos catabólicos del exceso de glucocorticoides
sobre la musculatura esquelética. Además, la osteoporosis es un hallazgo frecuente
en el síndrome de Cushing debido a la disminución de la absorción intestinal de calcio,
la alteración de la formación ósea y el aumento de la resorción ósea. La evaluación
densitométrica confirma esta complicación y en los casos más graves pueden
producirse fracturas por fragilidad, predominantemente vertebrales. Dentro de los
trastornos metabólicos la intolerancia a la glucosa es frecuente en el síndrome de
Cushing. En su patogenia interviene la estimulación de la neoglucogénesis por
cortisol y el aumento de la resistencia a la insulina favorecida por la obesidad. No
obstante, la hiperglucemia franca se presenta sólo en el 10%-15% de los pacientes,
habitualmente en aquellos con historia familiar de diabetes mellitus tipo 2. La
enfermedad cardiovascular, en particular la hipertensión diastólica, es la principal
causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. La patogenia de la hipertensión
es multifactorial, relacionándose con un aumento de la sensibilidad vascular
periférica a los agonistas adrenérgicos, incremento en la producción hepática de
sustrato de renina y la activación de los receptores del túbulo renal tipo 1 por el
hipercortisolismo. En ocasiones, como consecuencia de la hiperproducción de
mineralcorticoides, puede detectarse hipopotasemia. Además, se ha descrito una
frecuencia aumentada de episodios tromboembólicos y tromboflebitis posiblemente
por una alteración en los factores de la coagulación. Las manifestaciones
psiquiátricas aparecen hasta en el 50% de los pacientes, independientemente de
su etiología, y su desarrollo se ha relacionado con el hipercortisolismo per se. Los
síntomas más comunes son labilidad emocional, ansiedad, depresión y, más
raramente, crisis de pánico y trastornos paranoides. Otra manifestación frecuente
es el insomnio, que aparece precozmente en el transcurso de la enfermedad y se
relaciona con las concentraciones elevadas de cortisol sin ritmo circadiano. Los
síntomas clínicos originados directamente por el adenoma hipofisario productor de
ACTH, como cefalea o alteraciones visuales, son infrecuentes por el pequeño
tamaño que en general presentan estos tumores.

Diagnóstico
La posible presencia de un síndrome de Cushing se sugiere por la presencia de cier-
tos síntomas y signos, pero debe ser confirmada mediante pruebas bioquímicas es-
pecíficas. Estas pruebas deben ser realizadas sólo ante un alto índice de sospecha
de hipercortisolismo porque sus resultados pueden ser confusos y conducir a
conclusiones erróneas. Se pueden establecer tres pasos en la evaluación diag-
nóstica de los pacientes con sospecha de síndrome de Cushing:
1. Determinar la presencia de hipercortisolismo.
2.Determinar si el hipercortisolismo es ACTH-dependiente o ACTH-independiente.
3.Establecer la causa del hipercortisolismo ACTH-dependiente (adenoma hipofisario
secretor de ACTH frente a tumor no hipofisario secretor de ACTH o síndrome de
ACTH ectópico).
HIPOPITUITARISMO

El hipopituitarismo es la deficiencia de una o varias hormonas hipofisarias (es


un déficit parcial o completo) y su etiología es múltiple, resultante de la
afectación de la hipófisis o del hipotálamo. Recordemos que el eje hipotálamo-
hipofisario-órgano diana forma un sistema coordinado en donde la señal que
llega al hipotálamo estimula o inhibe la secreción hormonal de la hipófisis
anterior, siendo estas hormonas a su vez órgano-específicas. La hipófisis
produce una determinada hormona que es específica del órgano -diana, el cual
a su vez segrega una hormona circulante que tiene un efecto modulador sobre
el hipotálamo y/o hipófisis. Es lo que ha llegado a denominarse sistema de
retroalimentación negativa o de circuito cerrado.
El hipopituitarismo puede clasificarse en primario, secundario o terciario según
el nivel de afectación (3ario a nivel de hipotálamo; 2ario a nivel de hipófisis y
1ario a nivel del órgano diana).

1. ETIOLOGIA GENERAL DEL HIPOPITUITARISMO

La causa más frecuente de hipopituitarismo es el tumor hipofisario (adenoma


en el adulto y craneofaringioma en el niño). La incidencia de los tumores
hipofisarios en EE UU varía de 0,2 a 2,8 por 100.000 habitantes y la
prevalencia estimada de los tumores sintomáticos es de 22,517. Le sigue en
frecuencia el Síndrome de Seehan o la necrosis hipofisaria postparto (durante
el embarazo o en el postparto otra causa de hipopituitarismo en la mujer es la
hipósitis linfocitaria autoinmune).

1.1. ADENOMAS HIPOFISARIOS

Representan el 10-15% de los tumores intracraneales (50-80% de los


tumores hipofisarios). Son generalmente de crecimiento lento y raramente
metastatizan, aunque pueden ser localmente invasivos. Se clasifican según el
tamaño y el grado de invasión así como por el tipo histológico los de < 10 mm
de diámetro son microadenomas o adenomas de clase I, son habitualmente
silentes y son encontrados en autopsias, pueden desarrollarse más
frecuentemente en mujeres (anticonceptivos). Los mayores de 10 mm de
diámetro o macroadenomas afectan a varones en el 60% de los casos y un
30% o más presenta déficit de una o varias hormonas y el déficit predominante
es el de la hormona de crecimiento (GH). El
hipopituitarismo puede presentarse en adenomas hipofisarios secretores y
no secretores (existe una hiper o hipoproducción hormonal). Los
macroadenomas invaden estructuras vecinas; si la silla turca está intacta son
de clase II, cuando producen ensanchamiento de la silla turca son de clase III y
los que presentan invasión y destrucción: clase IV. Los macroadenomas tienen
tendencia a producir síntomas por su tamaño.
Ambos micro y macroadenomas pueden ser activos hormonalmente. El
adenoma también puede ser clasificado según el tipo histológico, los
prolactinomas son el subtipo histológico más frecuente (33%) seguidos
por los somatotropos, corticotropos, y de células nulas.

1.2. FISIOPATOLOGIA DEL ADENOMA HIPOFISARIO

Los adenomas hipofisarios presentan tendencia a hemorragia y


necrosis (9,5% a 15.8% según las series quirúrgicas). La causa clara de
la hemorragia es incierta pero algunos autores aducen que un rápido
crecimiento hace que el suministro de sangre no sea suficiente y pro-duzca
isquemia y posteriormente hemorragia o fragilidad de los vasos
tumorales. La hemorragia puede expandirse por el espacio subaracnoideo
y producir irritación meníngea; sin embargo en los -microadenomas (<
10 mm y que afectan predominantemente a mujeres 90%), el déficit
suele ser de gonadotropinas. La mayor parte de los microadenomas no
progresa a macroadenomas. En la mayoría de los pacientes con adenomas
plurihormonales, la acromegalia es el síndrome clínico predominante.
El 15% de los tumores hipofisarios son adenomas plurihormonales
(GH+PRL). Así el exceso de prolactina produce galactorrea e hipogonadismo,
los tumores secretores de TSH causan hipertiroidismo, los secretores de ACTH
causan enfermedad de Cushing o síndrome de Nelson; los tumores secretores
de gonadotropinas causan paradójicamente hipogonadismo. Los mecanismos
por los cuales los tumores hipofisarios causan hipopituitarismo, que puede ser
parcial o completo, incluyen la compresión mecánica de la glándula hipofisaria
por el tumor, o del tallo hipofisario y determinan alteraciones del campo visual
por compresión del quiasma óptico o invasión del seno cavernoso o de los
pares craneales con las alteraciones neurológicas subsiguientes; por
interferencia del flujo del tallo hipofisario que deja de transportar los factores
hipotalámicos, la vasopresina (ADH, AVP) y la
oxitocina que se producen en las neuronas del hipotálamo y que se almacenan
en la hipófisis posterior también pueden afectarse. El hipopituitarismo puede
ser reversible si se consigue la exéresis del tumor o con tratamiento
farmacológico como en el caso de los prolactinomas con agonistas de la
dopamina. Sin embargo en los casos de destrucción amplia de tejido
hipotalámico o hipofisario es poco probable la restitución funcional y es
necesario instaurar una terapia hormonal de sustitución.

1.3. CRANEOFARINGIOMAS
Son tumores derivados de restos embrionarios de la bolsa de Rathke. La
mayoría supraselares (por encima de la silla turca) y un 15% intraselares. Son
quísticos o poliquísticos. Habitualmente, en los niños, se manifiestan por signos
de hipertensión intracraneal por la hidrocefalia (cefaleas, vómitos y edema de
papila) talla baja (disminución de la velocidad de crecimiento) y síntomas
oftalmológicos. En adultos aparecen molestias visuales, cefalea,
hipogonadismo, deterioro mental y cambios de la personalidad,
hiperprolactinemia y diabetes insípida. El diagnóstico se sospecha se realiza
por la existencia de calcificaciones difusas por encima de la silla turca en la Rx
de cráneo (dato que aparece en 80-90% de los niños y < 50% de los adultos).
El tratamiento es la biopsia y la resección parcial, seguido de radioterapia
convencional pero a pesar de ser histológicamente benigno, por su localización
y su alta tasa de recurrencias el pronóstico suele ser malo.

1.4. APOPLEJIA HIPOFISARIA

La destrucción brusca que ocurre como consecuencia de la hemorragia o el


infarto del tejido hipofisario, es lo que se denomina apoplejía hipofisaria;
habitualmente ocurre en caso de un tumor hipofisario no diagnosticado
previamente. Su aparición puede ser aguda y dramática, con desarrollo de
déficits neurológicos importantes y puede ser fatal sin la descompresión
neuroquirúrgica o subaguda (días o meses). La hemorragia suele ocurrir en el
10%-15% de los adenomas pituitarios, aunque la mayoría de éstas son
silentes. Muchas veces la apoplejía hipofisaria es el síntoma de presentación
del tumor. En el caso de hemorragia tras radioterapia, ésta suele aparecer en
las primeras 3 semanas. El diagnóstico se hace con TC donde existe una
hiperdensidad del hematoma dentro del adenoma o hipodensidad del infarto o
por RNM.

1.4.1. Clínica de la apoplejía hipofisaria

La clínica habitual es de cefalea brusca de localización retroorbitaria o frontal


aunque puede también ser difusa, pérdida de agudeza visual sobre todo
hemianopsia bitemporal por compresión del quiasma, pudiendo a la larga
producir atrofia óptica, ceguera y oftalmoplegía, parálisis de los pares craneales
III y/o IV y/o VI además de alteración del sensorio desde letargia, estupor hasta
coma, siendo la alteración mental severa una indicación de descompresión
neuroquirúrgica urgente. También puede presentar signos meníngeos (debido
en parte a la presencia a veces de sangre en el espacio subaracnoideo o
también relacionados con el aumento de presión intracraneal. La hemiparesia
es muy rara (sólo un 4% de los pacientes) por atrapamiento de la arteria
carótida interna dentro del seno cavernoso con isquemia hemisférica
resultante. Ocasionalmente pueden verse hiperreflexia o reflejo extensor
plantar. Otros síntomas debido a compresión o invasión de estructuras vecinas
son anosmia (n. olfatorio), epistaxis por erosión o hemorragia dentro del seno
esfenoidal o rinorrea de líquido cefalorraquídeo. Atrapamiento de la rama
oftálmica del nervio trigémino en el seno cavernoso con próptosis y edema
palpebral, finalmente la compresión del hipotálamo puede producir alteración
de la autorregulación simpática con anomalías en la termorregulación,
respiración, tensión arterial y en el ritmo cardiaco. La fiebre es un hallazgo poco
frecuente presente en un 2,4% de los pacientes.

Aparte estos signos y síntomas, pueden aparecer numerosas endocrinopatías


de tipo transitorio o permanente. Secundariamente produce insuficiencia
adrenal que debe ser tenida en cuenta ya que de no ser tratada puede llevar a
hipotensión y shock. En el Síndrome de Seehan o necrosis hipofisaria
postparto, el hipopituitarismo resultante puede establecerse inmediatamente o
tardíamente (después de varios días) dependiendo de la cuantía de tejido
afecto a consecuencia de la hemorragia e hipovolemia postparto, donde como
primer síntoma existe la imposibilidad para la lactancia; la insuficiencia adrenal,
el hipotiroidismo y la amenorrea suelen ser otros de los síntomas clásicos;
pudiendo presentarse además una diabetes insípida.

La insuficiencia adrenal aguda encontrada en el 2/3 de estos pacientes (por


déficit de ACTH) es la alteración endocrina más amenazante para la vida. La
terapia suplementaria con Corticoides debe ser instaurada en todo paciente
con sospecha de apoplejía hipofisaria. Posteriormente se podrá llevar a cabo
un estudio más exhaustivo de las demás deficiencias una vez superada la fase
aguda.
La clínica es pues variable e impredecible, en la mayoría de las formas
benignas puede existir cefalea y alteraciones visuales. En la forma fulminante,
el curso clínico es dramático: ceguera, coma e inestabilidad hemodinámica
pueden tener lugar en unas pocas horas. En este caso un diagnóstico rápido es
esencial y la descompresión neuroquirúrgica es también esencial para
preservar la visión y a menudo la vida (la muerte puede ocurrir por una
combinación de factores incluida la insuficiencia adrenal aguda). La apoplejía
debe ser considerada en este caso una emergencia.
La recuperación de la funcionalidad depende de la duración y severidad de los
síntomas. Alteraciones del estado mental se resuelven rápidamente con la
descompresión quirúrgica. Los trastornos visuales también suelen mejorar tras
la cirugía, si existe isquemia prolongada del tracto óptico el pronóstico será
variable. La oftalmoplegía frecuentemente remite sin intervención quirúrgica
aunque la recuperabilidad es a menudo incompleta. Los trastornos
endocrinológicos residuales son la regla y aunque es frecuente el
panhipopituitarismo, puede también ocurrir la deficiencia selectiva de una o
varias hormonas.

1.4.1.1. Principales signos y síntomas de la apoplejía hipofisaria


Cefalea, alteración de la agudeza visual, parálisis oculares, náuseas y vómitos,
alteración del estado mental, meningismo, hemiparesia, fiebre.

1.4.1.2. Disfunción endocrina de la apoplejía hipofisaria

Hipogonadismo, déficit de GH, hiperprolactinemia, insuficiencia adrenal aguda,


diabetes insípida.

1.4.2. Diagnóstico diferencial de la apoplejía hipofisaria

La apoplegía hipofisaria puede simular un gran número de procesos


intracraneales y el diagnóstico dificil de realizar. Las 2 alternativas diagnósticas
más importantes son la hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSA) y la
meningitis bacteriana. El infarto de mesencéfalo (oclusión de la arteria basilar)
o la trombosis del seno cavernoso, aunque menos frecuentes, también deben
ser tenidos en cuenta. La HSA cursa también con cefalea brusca, alteración del
nivel de conciencia (el tiempo entre la instauración de la cefalea y la alteración
del estado mental suele ser más corta en la HSA) y signos meníngeos. Cuando
aparece la parálisis del tercer par craneal va a favor de la apoplejía y los
déficits unilaterales ocurren en ambos procesos. El resangrado también. Los
estudios de laboratorio no son útiles para diferenciarlos: la punción lumbar (PL):
los hematíes y xantocromía pueden verse en la apoplejía.

Los estudios de imagen son los más útiles para demostrar el ensanchamiento
de la silla turca o destrucción ósea, la angiografía en el aneurisma es sólo útil si
se demuestra que el sangrado es activo porque existe un 7-4% de co-
ocurrencia entre los aneurismas cerebrales y los adenomas pituitarios. La RNM
y la TC son probablemente más útiles en demostrar una masa selar aún
cuando la hemorragia aguda no es obvia. La diferenciación con la meningitis
bacteriana es dificil a causa de los signos meníngeos, la alteración del estado
mental, la fiebre, y la cefalea. Si aparecen la oftalmoplegía y la hemiparesia,
van más a favor de la apoplejía.

La pleocitosis y la proteinorraquia pueden existir en ambos con lo cual la PL no


sirve. De nuevo hay que acudir a la RNM y la TC. De todas maneras existen
casos descritos de apoplejía hipofisaria con meningitis estéril en la cual el
diagnóstico fue de exclusión por el fracaso a la antibioterapia. El diagnóstico se
realiza con la TC con administración de contraste intravenoso (alta sensibilidad)
y muestra una alta densidad o una glándula no homogénea, siendo el método
más útil en caso agudo (24-48 h) con o sin evidencia de HSA; ocasionalmente
se visualiza un anillo realzado o fluido de alta densidad, sin embargo no existen
datos patognomónicos en la TC. La RNM es especialmente útil para detectar la
hemorragia en el caso subagudo (4 días-1 mes) la hemorragia pituitaria menos
de 7 días aparece típicamente como una zona hipointensa en T1 y T2 pero con
aumento de la señal en la periferia del tumor en T1 a los 7-14 d.
1.4.3. Tratamiento de la apoplejía hipofisaria

El tratamiento es médico y quirúrgico. Es mandatorio administrar corticoides


(p.e. hidrocortisona 100 mg iv inicialmente, luego cada 6-8 h antes de la
cirugía, debido a la alta incidencia de insuficiencia adrenal aguda. Hay que
monitorizar el estado hidroelectrolítico para evidenciar si existe diabetes
insípida. La terapia sustitutiva hormonal no suele ser necesaria en la fase
aguda, pero se pueden monitorizar el hipogonadismo y las hormonas tiroideas.
La descompresión neuroquirúrgica vía transesfenoidal es el tratamiento
definitivo de la apoplejía hipofisaria; las indicaciones absolutas para la cirugía
incluyen la rápida progresión de los síntomas. La pérdida visual severa es una
indicación relativa, dependiendo de la duración de los síntomas. La mayoría de
los pacientes con alteración del estado mental y alteración visual severa se
resuelven también con tratamiento médico y es por ello objeto de controversia
para el debate. La presentación subaguda y subclínica requieren habitualmente

sólo observación (es lo más aceptado). Hay evidencias recientes de que la


rápida descompresión puede restaurar la función pituitaria parcial o
definitivamente y disminuir la necesidad de terapia hormonal a largo plazo.

1.5. CIRUGIA DE LA HIPOFISIS

Durante el período postoperatorio de la cirugía de la hipófisis puede


presentarse un hipopituitarismo parcial o completo y reversible o no
dependiendo al menos de los tres factores siguientes: el tamaño del tumor, el
grado de destrucción del tejido hipofisario y por supuesto la habilidad del
neurocirujano para extirpar el tumor sin comprometer la función normal de la
hipófisis. En el caso de hipofisectomía total, aparece generalmente un
panhipopituitarismo incluido la diabetes insípida, a diferencia de la extirpación
selectiva del tumor donde el déficit hormonal suele ser transitorio, pudiendo
recuperar posteriormente la hipófisis toda su funcionalidad. Es necesario pues
un estudio hormonal completo en el postoperatorio para determinar los cambios
funcionales y los profesionales implicados deben informar no sólo del riesgo
quirúrgico sino también de los déficits hormonales potenciales y del posible
tratamiento hormonal sustitutivo postquirúrgico.

1.6. RADIOTERAPIA HIPOFISARIA

Está indicada como tratamiento complementario en caso de resección tumoral


incompleta o como tratamiento primario si la cirugía está contraindicada. Su
objetivo es impedir el mayor crecimiento tumoral y al mismo tiempo la secreción
hormonal. Es también necesario un estudio hormonal previo y posterior a la
utilización de esta técnica (algunos autores preconizan a los 3 meses y
posteriormente revisión anual). Las diferentes técnicas usadas son el haz de
protones, la radiación gamma o los implantes de Itrium 90, de Au-198.
Mencionar además de los pacientes con neoplasias de cabeza, cuello o
nasofaringe que han sido tratados con radioterapia pueden también desarrollar
déficits endocrinos que impliquen al hipotálamo, la hipófisis o el tiroides. Las
dosis usadas en radioterapia son habitualmente del orden de 5.000 rad; si se
exceden los 8.000-9.000 rad puede llegar a causar hipopituitarismo.

1.7. SINDROME DE LA SILLA TURCA VACIA

Es el ensanchamiento de la silla turca. Es primario cuando el espacio


subaracnoideo supraselar se hernia a través del diafragma selar incompleto y
la silla turca se rellena de LCR dentro de un saco revestido por aracnoides;
desplazándose entonces la hipófisis que es aplastada hacia un lado y
conservando habitualmente su función. Se visualiza con TC o RNM o
Cisternografía con metrizamida. El defecto del diafragma de la silla turca puede
ser congénito o tras cirugía o radioterapia. El Síndrome de la silla turca será
secundario cuando el ensanchamiento de la silla turca ocurra por adenomas
hipofisarios, tumores o quistes hipotalámicos, estados de hipertensión
intracraneal, aneurismas etc. La clínica del hipopituitarismo varía dependiendo
del grado de ensanchamiento de la silla turca siendo a veces sólo necesario
tranquilizar al enfermo.

1.8. MENINGIOMA

De las neoplasias intracraneales, el meningioma es el tumor benigno más


frecuente (20%) afecta más a mujeres entre la 5. ª y 6.ª década. A pesar de ser
benignos, clínicamente se comportan como malignos. Aparte los síntomas
neurológicos de Hipertensión intracraneal y de focalidad pueden producir
clínica de hipopituitarismo. Suelen calcificarse y a veces son visibles en la
radiografía simple de cráneo, pueden además producir ensanchamiento de la
silla turca y es necesario practicar una angiografía para descartar una
formación aneurismática ya que en la TC captan homogéneamente el contraste
(también captan contraste en la TC: glioma óptico, craneofaringioma, tumor
germinal, metástasis hipotalámicas o del tallo hipofisario, aneurisma,
granuloma sarcoideo, histiocitosis y no captan contraste: tumores dermoide,
epidermoide y quiste aracnoideo).

1.9. ANEURISMA DE ARTERIA CAROTIDA INTERNA

Los aneurismas de la región selar producen ensanchamiento de la silla turca


apareciendo como un área hiperdensa en la RNM y es necesario realizar una
angiografía carotidea o de sustracción digital (la trombosis del aneurisma
puede dificultar la diferenciación con un tumor hipofisario en la TC). La clínica
deriva de la compresión por el aneurisma o de la hemorragia con destrucción
de la hipófisis.
1.10. ENFERMEDADES INFILTRATIVAS

Las enfermedades granulomatosas que pueden afectar el hipotálamo o la


hipófisis y por ello causar hipopituitarismo son la sarcoidosis, el granuloma
eosinófilo (más frecuente en niños), el granuloma de células gigantes, la
granulomatosis de Wegener. La hipofisitis linfocitaria es otra enfermedad
infiltrativa que puede presentarse por primera vez durante la gestación o el
postparto, siendo característica la existencia de linfocitos y células plasmáticas
en el infiltrado y puede acompañarse de otras enfermedades autoinmunes. La
hemocromatosis se caracteriza por el depósito selectivo de hierro en las células
gonadotropas produciendo hipogonadotropismo e hipotiroidismo entre otras.
Los tumores metastásicos que más frecuentemente pueden afectar al
hipotálamo o a la hipófisis son los de mama y de pulmón (el implante
metastásico puede ser inicialmente en la hipófisis posterior y producir una
diabetes insípida).

Numerosos agentes infecciosos pueden causar hipopituitarismo como la


tuberculosis y la sífilis entre otros. Las infecciones de por sí causan raramente
hipopituitarismo, es más por la bacteriemia secundaria o la formación de un
absceso hipofisario.

1.11. TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO (T.C.E.)

Los pacientes que sufren un T.C.E. pueden presentar manifestaciones clínicas


de hipopituitarismo en el período postraumático inmediato e incluso varios
meses o años después, independientemente del mecanismo desencadenante
del traumatismo e incluso con o sin afectación de la base del cráneo. Los
déficits hallados suelen ser de GH y gonadotropinas, seguidos en frecuencia
por déficit de ACTH, déficit de TSH e hiperprolactinemia y diabetes insípida
(esta última en un 40% de los hipopituitarismos postraumáticos y con especial
riesgo cuando existen fracturas temporoparietales y con fractura de la base del
cráneo y de la silla turca).

2. CLINICA GENERAL DEL HIPOPITUITARISMO

La clínica del hipopituitarismo es también variable, dependiendo de la extensión


y del grado de severidad del déficit hormonal, desde una simple astenia hasta
cuadros agudos de insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo etc.
La mayoría de los enfermos con hipopituitarismo tienen déficit de más de una
hormona. La clínica va a depender del tipo o grado del déficit hormonal y de la
rapidez de su instauración. Generalmente la clínica es anodina y de aparición
lenta (el hipopituitarismo completo requiere la destrucción de al menos el 90%
de la hipófisis), con excepción del hipopituitarismo postquirúrgico y del
secundario a una apoplejía hipofisaria. El orden de afectación de las hormonas
hipofisarias es el siguiente: 1. º GH 2. º PRL 3.º LH y FSH 4.º TSH 5.º ACTH.
Las manifestaciones clínicas provocadas por el déficit de ACTH y TSH pueden
constituir una amenaza para la vida y requerir actuación inmediata al contrario
de las demás hormonas.

Además una importante reducción de los requerimientos de insulina en un


diabético insulindependiente puede hacernos sospechar en el desarrollo de un
hipopituitarismo: esta reducción obedece a la pérdida de GH y ACTH que son
antagonistas de la insulina.; también la existencia de una diabetes insípida y
deficiencias hormonales asociadas de la hipófisis anterior nos sugiere
afectación del hipotálamo. A pesar de todo ello, la diferenciación entre
afectación hipotalámica e hipofisaria es poco útil ya que la terapéutica irá
dirigida en cualquier caso a la sustitución hormonal.

3. DIAGNOSTICO DEL HIPOPITUITARISMO

Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo dependen del tipo y grado del
déficit así como la rapidez de su instauración. Cabe citar por ejemplo el déficit
parcial de corticotropina donde el nivel de cortisol basal es normal y
posteriormente aparece la insuficiencia adrenal cuando por una enfermedad
intercurrente o un acto quirúrgico, la secreción de ACTH no puede aumentar y
llegar a sus valores normales. Es más fácil la detección del déficit completo
porque nos lo revelan los niveles hormonales del órgano-diana y de la
correspondiente hormona específica hipofisaria. Para el caso del déficit parcial
se hace necesario a veces recurrir a pruebas dinámicas para detectarlo. En
cuanto al diagnóstico del hipopituitarismo en general, hay que insistir en
algunas reglas: en que no se puede predecir el tipo de hormona deficitaria en el
caso de un tumor de determinado tamaño. Recordar también que el déficit de
GH es el más frecuentemente encontrado en la mayoría de los pacientes con
hipopituitarismo y que el diagnóstico de carcinoma hipofisario se puede realizar
sólo cuando existan metástasis a distancia (independientemente de la
histología) y el que no haya lesión por TC o RNM no excluye el
hipopituitarismo.
Entre las alteraciones cutáneas asociadas al hipopituitarismo, cabe citar: –
alteraciones de la pigmentación: palidez (disminución de la MSH) y amarillento
por alteración en el metabolismo de los carotenos; pérdida del vello terminal,
alteraciones ungueales, onicólisis, estriación longitudinal, coloración parda.

4. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL HIPOPITUITARISMO

En el diagnóstico diferencial del hipopituitarismo hay que considerar:


la Anorexia nerviosa (se conserva el vello pubiano y axilar y los niveles
hormonales de GH, Cortisol y hormonas tiroideas son normales); el
hipogonadismo primario (nos permite descartarlo la determinación de FSH y de
LH); el síndrome de Schmidt (cuya diferenciación se realiza en base a la
clínica, los niveles hormonales y autoanticuerpos organoespecíficos y que
incluye una combinación de Insuficiencia suprarrenal, insuficiencia gonadal,
hipoparatiroidismo y tiroiditis linfocitaria, los trastornos autoinmunes presentan
niveles hormonales hipofisarios aumentados debido a la afectación de los
órganos diana); el síndrome de Fanconi (también presenta
panhipopituitarismo); la distrofia miotónica (con insuficiencia primaria de
gonadotropinas, hipotiroidismo y anomalías de la GH); la hepatopatía crónica
(el fallo hepático o cualquier estado de malnutrición pueden presentar síntomas
similares tales como astenia, alteración de la conciencia, disminución
de la líbido y sin embargo los niveles hormonales ser normales).
En conclusión, la clínica del hipopituitarismo es a veces similar al déficit del
órgano diana excepto por las excepciones hechas anteriormente.
Así sucesivamente nos referiremos a la insuficiencia suprarrenal, al
hipotiroidismo, al coma hipotiroideo, al hipogonadismo central, a los déficits
hormonales de GH, de prolactina, a la hiperprolactinemia y a la patología de la
neurohipófisis con la diabetes insípida como patología fundamental que tiene
interés en Medicina Intensiva.

El hipopituitarismo es una entidad tratable. Es posible que un paciente en


este estado pueda llevar una vida normal mientras la terapia hormonal de
sustitución sea apropiada y cuando concurran enfermedades intercurrentes
donde habitualmente no es necesario ajustar las dosis salvo para los
glucocorticoides. De todas maneras, el seguimiento de estos pacientes deberá
llevarse a cabo a largo plazo o durante toda la vida.
Además es importante una monitorización cuidadosa en todos los casos y
sobre todo tras la cirugía de la hipófisis, de la cirugía de la región supraselar y
tras un traumatismo craneoencefálico severo por la alta in-cidencia de
trastornos endocrinológicos que afectan a la hipófisis anterior y/o a la
neurohipófisis y que pueden llevar a situaciones agudas y a veces emergentes
que son identificables por la disponibilidad actual de medios y que no admiten
demora en nuestra actuación como intensivistas.

SÍNDROME INAPROPIADA DE SECRECIÓN


DE TSH.
Concepto
La hipersecreción hormonal en la mayoría de los casos obedece a un aumento
de la proliferación celular y a una alteración de la normal cadencia de
producción hormonal, tanto basal como tras estímulos específicos, que en la
mayoría de las situaciones desatienden un control de señales fisiológico y
establecido.
Podría existir la expresión de un gen que modificara la proliferación celular y la
secreción hormonal; (expresión del gen Pit-1).

Fisiopatología
Muy poco se conoce de la génesis de estos tumores productores de TSH
(TSHoma).
Aplicar aquí modelos de familiares observados en la neoplasia tipo I
(hiperparatiroidismo por adenoma o hiperplasia asociado a hiperinsulinismo por
afectación de células beta y a una alteración de células hipofisarias
mayormente PRLomas, pero también GH-omas), parece aventurado. No
obstante, pudieran ser etapas de una misma y compleja enfermedad situación,
que condujera a la formación lenta de un adenoma hipersecretor.
Para ello, desde una permisiva mutación cromosómica inicial, se induciría un
desequilibrio para el crecimiento celular y la consiguiente hipersecreción
hormonal. A partir de este inicio, factores de crecimiento y transformaciones de
células a nivel hipofisario se describen junto a genes mutantes, la confluencia
de factores “permisivos” y la “inhibición” de un hipotético control (gen represor
del crecimiento tumoral), que transformaría células normales en hipertróficas
hiperplásicas y por fin en adenomatosas1
En esta figura se explica la multifactorialidad e historia natural de esta
fisiopatología. Donde la confluencia de factores “permisivos” y la “inhibición” de
un hipotético control (gen represor del crecimiento tumoral), que transformaría
células normales en hipertróficas hiperplásicas y por fin en adenomatosas.

Epidemiología clínica
Según Beck-Peccoz et al es menor del 1% de todos los adenomas-tumores
hipofisarios y recientemente cercano al 2%, como causa general de un
hipertiroidismo primario o secundario.
En otro capítulo de la monografía, nosotros mismos nos referimos al
encubrimiento de presentación que se puede llevar a cabo sobre un nódulo
incidental (incidentaloma), que aparece en una exploración mediante
resonancia magnética (RM) craneal, y que posteriormente en un estudio
detenido hormonal y seriado por un especialista, se determina que es debido a
sobreproducción de TSH. Su prevalencia en las escasas series es igual para
ambos sexos.
Otras veces su hallazgo “coincide” con un diagnóstico de hipotiroidismo
primario, o un síndrome de resistencia de tipo hipofisario a las hormonas
tiroideas periféricas. En ambos casos, junto a los aspectos generales de
definición, un análisis del diagnóstico diferencial nos tiene que deslindar esta
patología7.
Así mismo, y en otros casos raros, su presentación coincide con
hiperproducción de PRL, y junto a la elevación de TSH, también coincide con
hiperplasia-adenoma de este grupo celular. La coincidencia con
sobreproducción de GH, de FSH y LH, o sea, las formas mixtas, no tiene una
prevalencia constatada, también por su escasa presentación, pero debe ser
tenida en cuenta. Digamos, de forma general, que su prevalencia todavía es
muy estimativa y ronda un caso por millón de personas, y en muchas
referencias bibliográficas todavía se conserva la descripción del síndrome de
secreción “inadecuada o inapropiada” de la TSH

Anatomía patológica
Diagnóstico final nos lo sirve la inmunohistoquímica, donde no necesariamente
las células productoras sean teñidas en todos los casos con material de
comprobación celular que contenga TSH (artefactos que modifican la fijación
de los antigenos o a las glucoporteinas), por lo que mejor seria utilizar
anticuerpos altamente específicos que den positividad para subunidades alfa y
beta de la TSH, con patrones histológicos de variable impregnación de los
colorantes.
Identificación de subunidades(morfología microscopía electrónica):
Células policlonales elongadas
Retículo endoplasmático dilatado
Aparato de Golgi pequeño
La presencia de múltiples gránulos de secreción que tienden a emerger del
plasmalema (diagnóstico definitivo).
Asociado la coproducción de otras hormonas (sobre un 25%-30% de todas las
series), como la LH y la FSH, con la PRL y con la GH.

Manifestaciones clínicas
Los “TSH-omas” deben definirse como tumores secretores de una hormona
glucoproteica, que se asocian en general al binomio clínico de “secreción
inadecuada de TSH” y de hipertiroidismo en la mayoría de los casos.
Muchos de ellos aparecen a veces como cuadros silentes. Otros se concentran
entre pacientes con enfermedad de Graves.
La falta de utilización para detección de la medida de TSH ultrasensible (de
nuevo perdido en las clínicas por su precio, que no por su extraordinaria
precisión), han hecho desaparecer de las series clásicas los TSHomas, que
coincidían con el uso previo de antitiroideos, I-131 o la tiroidectomía, por
cuadros de hiperfunción con mala evolución y recidiva de un hipertiroidismo
aparentemente “normal” en su evolución, que era seguido en las consultas
habituales de un área o de un hospital.
Hemos comentado que una parte son silentes.
En otros, el aumento de la TSH confirmado con la presencia de una masa en
región selar puede ser expresión en la RM de un microadenoma (30%), de un
macroadenoma (30%), o incluso con extensión
extraselar en hasta otro 30%-35% de los casos observados en las distintas
series.
Por lo tanto, y en estos casos, no es excluible en la clínica habitual que parte
de los pacientes acudan ya con algunos trastornos visuales por invasión de la
zona quiasmática y seno cavernoso5,6,10.
La mayor parte de los pacientes relatan un síndrome clínico de hipertiroidismo,
al que podríamos llamar “síndrome guía” del TSH-oma. Además, puede existir
un bocio con igual ratio de presentación entre hombres y mujeres, como
comentamos anteriormente, siendo la mayor parte de las veces de carácter
difuso, pero la presencia de nódulos por palpación, o por ecografía, también se
describe como no infrecuente.
Un hallazgo clínico que se repite en las series estudiadas para esta revisión es
la coincidencia sobre el síndrome clínico del hipertiroidismo. Estos pacientes,
aunque ya hayan sido largamente tratados (sobre todo los macroadenomas)
con antitiroideos y con recidivas frecuentes en su evolución, llegan incluso a la
administración del I-131 terapéutico, o a la tiroidectomía subtotal.
También se describe la presentación ocasional y de curso silente (< 5%). El
paciente fue sometido a técnicas de imagen en la zona hipofisaria por otras
causas y después se estudio un nódulo hipofisario que, como comentamos
anteriormente, se identificó o clínica, o incluso inmunohistoquímicamente, como
TSH-oma.

Pruebas de laboratorio y diagnóstico


Por su cuadro clínico de hipertiroidismo recidivante, no hay que descartar la
cefalea o los trastornos visuales.
La TSH ultrasensible (rangos entre 1,13 y 393 mU/l) se detecta el 30%-45%
La medida de formas libres de T4 y T3 en sangre
La ausencia de anticuerpos antirreceptor de TSH
La medida de la subunidad alfa de la TSH ( en tolos los pacientes pero se
diagnostica entre el 60% y el 80% de los casos en las series mayores.)
Al mismo tiempo, hay que asegurar si se tratará de un adenoma puro (sólo
productor de TSH), o mixto. La determinación basal y/o a veces dinámica de
estudio para GH, gonadotropinas y prolactina es obligada.
Como se observa en la tabla 1, cuando recogemos información de series y
casos aislados, puede analizarse la minoritaria importancia, pero real, de estas
cosecreciones. Existe una propuesta de clasificación lógica para estos tumores,
usada por los grupos de Brenner-Gati y de Faglia, citados por Beck-Peccoz5,
que se basa en la hiperproducción de TSH y no sobre la confirmación
inmunohistoquímica. Así, el tipo IA agruparía todos los TSHomas, el IA1 los que
coinciden sin otras cosecreciones de hormonas hipofisarias, y el IA2 sería el
que agrupará todas las positivas para estas coincidencias de cosecreción. Por
último, separa de forma precisa el TSH-oma cuando coincide con aumentos de
GH (IA2a), de PRL (IA2b), de FSH/LH (IA2c) o muy eventual de hormona
adrenocorticotropa (ACTH) (IA2d).
Otros puntos propuestos en varias series vienen dados por la medida de la
proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG) que, como
demostramos en su tiempo, se modifica en la disfunción tiroidea.

La prueba TRH-TSH puede estar frenada, aparece en series con una respuesta
estadísticamente inferior a laesperada o también puede tener una respuesta
paradójicamente normal, junto al uso, ya comentado, de cocientes que
expresen la relación molar entre subunidad alfa/TSH basal11,14. La fórmula es:
subunidad alfa en microgr/l, dividida por el nivel de TSH en miliUI/l (subunidad
alfa [mcg/l]/TSH[mUI/l]) y multiplicado por 10, como factor de corrección. Rango
normal entre 1,5 y 24,5, con ciertos grados de solapamiento para la ratio en
TSH-omas, que puede ser entre 3,5 y 2416. La mayoría de las veces ofrece
unas diferencias suficientes y claras para el diagnóstico (80%- 85%). Tanto
SHBG, como la relación subunidad alfa/TSH, deben estar elevadas en el TSH-
oma.

En la gradación diagnóstica de las escasas series revisadas con número


significativo, el primer lugar en el valor de mayor sensibilidad al diagnóstico lo
ocupa el índice subunidad alfa/TSH (83%), después la elevación de la
subunidad alfa (75%), que se sigue por el aplanamiento o falta de respuesta de
la TSH a la TRH exógena (71%) y, por último, la TSH elevada (43%), siempre
que los pacientes evaluados tengan un tiroides íntegro.
En pacientes que han recibido un tratamiento previo, muy habitual por otra
parte, la prueba TRH-TSH es menos sensible (64%), pero muy específica
(100%). Al referirse a la especificidad, la disminución de respuesta en la TRH-
TSH ocupa un 96%, la TSH basal elevada un 88%, y la elevación del índice
subunidad alfa/TSH un 65%.
Por último, la supresión clásica con triyodotironina, o la reciente incorporación
del octreotrido a las pruebas de estudio, aportan resultados variables y deben
ser contrastados con series más extensas.

Diagnóstico diferencial
Síndrome de resistencia periférica a hormonas tiroideas (SRPHT) (una
hipersecreción de hormonas tiroideas de origen no tumoral, con tendencia
familiar (dominante) principalmente en primer grado, que además puede
presentarse o tener historias clínicas coincidentes con un hipertiroidismo).
El cuadro clínico es muy variable, pues puede pasar inadvertido, o detectarse
en un niño con un retraso de crecimiento; a veces, otros acuden con síntomas
de hipotiroidismo.
La existencia de bocio, hipercolesterolemia, disminución del cociente
intelectual, o un síndrome de hipertiroidismo también se han descrito, con
variaciones individuales, donde incluso es posible observar signos y síntomas
de hiperfunción e hipofunción tiroidea en un mismo individuo.
En este SRPHT, la prueba de la TRH-TSH puede tener una respuesta
exagerada. No suelen estar elevados los niveles de SHBG.
El cociente molar de la subunidad alfa de la TSH/TSH ultrasensibles no está
elevado, y la misma subunidad alfa también está baja o normal, pero en
algunas series se confirman, para los niveles inferiores, ciertos solapamientos.
Puede existir con TSH en el rango normal y desde luego no vamos a encontrar
ni en la tomografía computarizada (TC), ni en la RM lesiones hipofisarias de
adenoma. Nosotros hemos utilizado la clásica supresión con hormonas
tiroideas de la TSH plasmática con buenos resultados. Así, hemos encontrado
un frenaje en el SRPHT y una falta de respuesta en el TSH-oma. Este aspecto
se puede, además, complementar con la medida de la subunidad alfa como ya
hemos comentado.

ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPÓFISIS

Fisiología de la arginina vasopresina

La hormona antidiurética o argininavasopresina (AVP) es un péptido de nueve


aminoácidos. Se sintetiza junto con la oxitocina, en las neuronas
magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo
como prehormonas. Cada una de estas prehormonas se sintetiza junto con una
proteína, que la transporta hasta la hipófisis posterior, denominada neurofisina.
La AVP y su neurofisina (neurofisina II (NPII)) se sintetizan en una sola cadena
proteica, que se desensambla en los granos secretores de la neurona, para
volverse a unir en tetrámeros de hormonaproteína transportadora, antes de su
secreción independiente en la neurohipófisis.

El gen de la AVP-NPII está localizado en el cromosoma 20.


La AVP se distribuye por todo el espacio extracelular, no ligada a proteínas por
su bajo peso molecular. Su aclaramiento, por unión a sus receptores y por su
metabolismo hepático y excreción renal, es muy rápido (30-40 minutos). La
AVP circulante se une a sus receptores, que son de dos tipos: V1 que se hallan
en el tejido muscular liso, asociados al sistema fosfo-cálcico, y receptores V2,
situados en las membranas de las células de los túbulos colectores renales. A
través de los receptores V1 la AVP ejerce su acción presora, disminuyendo el
gasto y la frecuencia cardíacos, a través de una acción directa y potenciando
los reflejos barorreceptores.
Por los receptores V2 la AVP ejerce su acción principal, la de conservar el agua
corporal, estimulando la reabsorción de agua a nivel de los túbulos colectores
renales.
Estos receptores están acoplados a una proteína G estimuladora del sistema
adenilciclasa, que al aumentar el AMPc intracelular, permite la síntesis de
proteínas que forman canales o poros en la superficie de las células tubulares,
que aumentan su permeabilidad osmótica al agua. Estas proteínas se conocen
como
aquaporinas. En los túbulos colectores renales se hallan las aquaporinas tipo 2
(AQP2).
La AVP se segrega en respuesta a múltiples estímulos, con mecanismos
complejos de interacción cuya exposición superaría los límites de este
resumen, siendo los principales la osmolalidad plasmática (Osm p) y el
volumen plasmático circulante, aunque también influyen la presión arterial, el
estímulo orofaríngeo y la náusea, y distintos mediadores químicos:
prostaglandinas, neurotransmisores como las catecolaminas, hormonas como
el péptido natriurético atrial, la angiotensina o la endotelina, fármacos
(vincristina, ciclofosfamida, clofibrato clorpropamida) y tóxicos, como la nicotina
o la morfina. En el individuo normal la Osm p está regulada entre unos límites
estrechos (285-295 mOsm/kg). Ante la deshidratación, las células
osmorreceptoras, cuya situación en el cerebro no está clara, pero que
probablemente sean hipotalámicas, detectan cambios en la concentración de
solutos plasmáticos (del 2%-3% en la osmolalidad extracelular) a los que son
impermeables, apareciendo cambios en el volumen y en la actividad eléctrica
de estas células de modo que aumentos de osmolalidad provocan la liberación
de AVP por la neurohipófisis, mientras que su disminución la inhibe. El umbral
de Osm p para la secreción de AVP se sitúa sobre los 280 mOsm/kg. Si el
radioinmunoanálisis (RIA) es muy sensible se pueden detectar concentraciones
de AVP por debajo de esta Osm p. La AVP plasmática (AVP p) aumenta en
función de la Osm p según la siguiente proporción, calculada por Robertson:
Concentración AVP p = 0,38 (Osm p – 280)
Un aumento de 0,9 pmol/l de AVP p provoca un aumento de 200 mOsm/kg en
la osmolalidad urinaria. La máxima concentración urinaria se produce con un
rango de Osm p entre 290-292 mOsm/kg, con una concentración de AVP p de
4,6-5,5 pmol/l.

Los cambios de volumen plasmático los detectan los barorreceptores, situados


en el lecho de venas pulmonares, de la aurícula derecha (receptores de baja
presión) y en los senos carotídeos y en el arco aórtico (receptores de alta
presión). Los receptores de baja presión, a través del vago, detectan
disminuciones en la presión sobre la pared vascular, por disminución del
volumen circulante (aprecian cambios sobre un 5%-10% del volumen
circulante), interrumpiendo los impulsos inhibitorios del vago sobre el
hipotálamo, liberándose AVP. Al contrario, los aumentos de volumen,
acompañados de aumentos de la presión arterial estimulan los barorreceptores
de alta presión, que a través del nervio glosofaríngeo aumentan la inhibición de
los núcleos hipotalámicos.

En el individuo sano la osmolalidad urinaria varía entre 100-1.200 mOsm/kg,


dependiendo de la necesidad de conservar o eliminar agua libre. Para
restablecer la Osm p debe existir un aumento de la ingesta de líquidos, por lo
que cuando la Osm p sobrepasa los 290 mOsm/kg el individuo experimenta
sed. La sed es estimulada por muchos de los mismos estímulos que liberan
AVP. El umbral osmótico para la sed en los humanos se encuentra en
aumentos del 2%-3% de la Osm p normal, valor por encima del que se precisa
para la secreción de AVP. Las neuronas reguladoras de la sed son también
hipotalámicas y por ello muchos de los procesos que desencadenan
alteraciones en la secreción de AVP se acompañan de alteraciones de la sed,
lo que complica el cuadro clínico.

DIABETES INSÍPIDA
Concepto
Es un síndrome poco frecuente (prevalencia 3/100.000 personas),
caracterizado por la excreción de grandes volúmenes deorina diluida. La
poliuria (definida como una diuresis igual o superior a los 3 l/día) puede
alcanzar los 18 l/ día (>50 ml/kg de peso), cuando los pacientes no sufren
ninguna restricción en la ingesta hídrica.
La osmolalidad sérica suele ser normal, y aumenta rápidamente si el paciente
no puede beber para reponer la pérdida acuosa.
La diabetes insípida (DI) responde a cuatro grandes mecanismos patogénicos:
al déficit de secreción de AVP, denominado DI central (DIC), neurógena o
hipotalámica; a la insensibilidad renal al efecto antidiurético de la AVP, con lo
que no se concentra la orina (DI nefrogénica, DIN); a la ingesta excesiva de
agua, que inhibe la secreción de AVP y desencadena poliuria secundaria, lo
que se conoce como polidipsia primaria y, por último, al aumento del
catabolismo de la AVP, en la denominada DI gestacional. Cada uno de estos
mecanismos obedece a múltiples causas que se resumen en la tabla 1.
La poliuria con nicturia y el aumento de la sed, con necesidad de una ingesta
hídrica constante (polidipsia), a menudo de agua fría o muy fría, son las
manifestaciones clínicas por las que el paciente acostumbra a consultar. La
presentación del cuadro varía según el mecanismo patogénico.
En la DIC el inicio suele ser brusco, asociado a un desencadenante.
Cuando el paciente puede beber sin limitaciones, en la exploración física no se
observan alteraciones significativas, que no dependan de la enfermedad
causal. Cuando los pacientes sufren alteraciones de la conciencia o de los
mecanismos de la sed o se trata de niños, que no regulan su ingesta líquida,
aparecen los signos de deshidratación.
La característica del laboratorio más remarcable es la hipostenuria (densidad
urinaria inferior a 1,01 con una osmolalidad urinaria menor de 300 mOsm/kg.

clasificación etiopatogénica de la diabetes insípida


mecanismo
tipo de DI etiología
fisiopatologico
cirugia hipotalamica
traumatismo craneal o
metastásico
granulomas
infecciones
isquemia
adquirida
aneurisma del seno
disminución de Neurógena cavernoso
la secreción AVP o central hematoma
toxicos
autoinmune
malfomraciones congénitas
autosómica dominante
(gen AVP-NPII)
genetica
sindrome DIDMOAD
sindrome de WOLFRAN
toxicos:litio
diselectrolitemia
obstrucción de vías
adquirida vascular isquémica
disminucion de neoplasia
nefrogénica
la respuesta a la AVP infiltracion
granulomas
ligada X (gen AVP 2)
genetica autosómica recesiva
(gen AQP2)
infecciones
toxica: litio,
carbamacepina
dipsógena autoinmune: esclerosis
ingesta acuosa polidipsia
múltiple
excesiva primaria
traumatismos
granulomas
neurosis
psicógena
piscosis
metabolismo
exacerbado DI gestacional
de AVP

• DIDMOAD: DIABETES MELLITUS ATROFIA DEL NERVIO OPTICO Y


SORDERA

Diabetes insípida central


Es un síndrome poliúrico debido a una secreción insuficiente de AVP. Este
defecto de secreción puede ser total o parcial. Según Reeves las
características propias de la enfermedad son la existencia de una orina
persistentemente diluida en presencia de un estímulo potente (osmótico o no)
para la secreción de AVP, con ausencia de enfermedad renal intrínseca y con
capacidad de aumentar la osmolalidad urinaria si se administra AVP exógena.
La DI central puede responder a tres mecanismos desencadenantes: la
ausencia de secreción de AVP ante ninguno de los estímulos conocidos; a un
umbral osmótico más elevado para la liberación de AVP o a la alteración de los
osmorreceptores que impida la liberación de AVP por cambios de Osm p, pero
no por hipovolemia o deshidratación. Si la liberación de AVP frente a los
distintos estímulos es menor a la habitual, la DI se denomina parcial.

Las causas de la DIC son múltiples (tabla 1). La incidencia de cada proceso
varía según las series, pero mayoritariamente se debe a procesos traumáticos,
inflamatorios, golpes de calor, postquirúrgicos, tumorales o es idiopática. En los
niños son frecuentes las malformaciones. Las formas idiopáticas parecen
afectar más a varones que a mujeres y deben seguirse durante años, ya que
en ocasiones las lesiones hipotálamo- hipofisarias aparecen mucho más tarde
que la DI. Las formas postraumáticas o postquirúrgicas de DIC suelen
evolucionar en tres fases: una primera fase de DI con poliuria e hipernatremia
de aparición a las pocas horas del evento, que por el edema impide la
liberación de AVP, una fase de recuperación de unos cuatro días, posiblemente
provocada por el paso al torrente sanguíneo de la AVP residual de las neuronas
lesionadas y, por último, una DI permanente, por la muerte axonal y defecto
persistente en la secreción de AVP.

La DIC familiar es un trastorno raro de herencia autosómica dominante, debido


a distintas mutaciones (>20) en el gen que codifica la AVP-NPII, que afectan no
al propio péptido hormonal sino a la región de unión con la NPII o a la misma
neurofisina. Los afectados presentan una orina hipotónica incluso en
situaciones de hiperosmolalidad plasmática, pero responden a la
administración de AVP exógena. En los estudios anatomopatológicos de estos
casos se observa una disminución en el número de neuronas magnocelulares,
por degeneración o disgenesia. La variabilidad de la presentación clínica puede
depender del genotipo. Existen heterocigotos de mutaciones puntuales, que
presentan DIC. En principio, los heterocigotos presentan un gen sano capaz
de producir la AVP-NPII intacta, pero probablemente falla la capacidad de
dimerización de las moléculas, que se acumulan en la hipófisis posterior, y dan
lugar a la imagen brillante en T1 en la resonancia magnética nuclear (RMN),
que no se evidencia en la DIC no familiar. El cúmulo de estas proteínas
mutadas acaba con la muerte selectiva de las neuronas magnocelulares y por
ello aparece la clínica, progresivamente desde las primeras semanas de vida,
en algunas ocasiones. Puede realizarse el diagnóstico prenatal si existen
antecedentes.

Un tercio de los casos de síndrome DIDMOAD (DI, diabetes mellitus, atrofia del
nervio óptico y sordera) o de Wolfram presentan DIC.

Fisiopatológicamente cualquier lesión en la neurohipófisis puede resultar en


una disminución de la secreción de AVP. Esta disminución comporta, a su vez,
la disminución de la osmolalidad urinaria y la poliuria, inicialmente leve, que
conlleva una deshidratación hipertónica, que estimula la secreción residual de
AVP por la neurohipófisis, en un intento de corregir el balance hídrico. Si la
destrucción de la neurohipófisis es total, la compensación falla, y aparecen los
mecanismos que estimulan la sed para prevenir la deshidratación.

Éstos frenan la posible secreción residual de AVP en las formas parciales. La


poliuria comporta una reducción en la capacidad de concentración máxima de
la orina, por desaparición del gradiente medular, que es la fuerza para la
reabsorción de agua libre en el túbulo colector, lo que puede interferir la
respuesta a la AVP exógena.
La DIC mantiene la variación diurna de la diuresis (el flujo urinario nocturno es
la mitad del diurno), aunque ambos flujos estén muy elevados. Al disminuir la
ingesta hídrica nocturna y aumentar la hipertonicidad sérica, aumenta la
concentración urinaria. Por ello las muestras aisladas de orina al despertar no
sirven para el diagnóstico de DI.

Diabetes insípida nefrogénica

En este tipo de DI existe una falta de respuesta a la acción de la AVP en los


túbulos colectores renales. Esta falta de respuesta puede ser idiopática u
obedecer a causas adquiridas o genéticas. Entre las causas adquiridas más
frecuentes están los trastornos hidroelectrolíticos graves (hipercalcemia o
hipopotasemia) y los fármacos (sales de litio, demeclocilina, amfotericina,
aminoglucósidos, contrastes yodados o cisplatino). Otras causas son las
enfermedades renales como la poliquistosis, enfermedades infiltrativas o la
tuberculosis y la anemia falciforme o el mieloma múltiple. El trastorno parece
hallarse en los mecanismos postreceptor, que regulan la permeabilidad
hidrosmótica del epitelio tubular. La función renal puede ser normal. La forma
de presentación en los procesos no genéticos suele ser larvada.
La retirada del fármaco, excepto en el caso del litio o la corrección del
desequilibrio electrolítico mejoran el cuadro. En el caso de los procesos renales
la evolución está sujeta a la de la enfermedad de base.

Las sales de litio, a las dosis terapéuticas para los accesos maníacos, pueden
por acción central, desencadenar polidipsia y poliuria secundaria y, por otro
lado, actuando a nivel renal desencadenar una DIN en el 10%-20% de los
pacientes. Este efecto es independiente de la dosis administrada, duración del
tratamiento y de la litemia, dependiendo probablemente de la sensibilidad
individual.

Las formas congénitas de la DI nefrogénica son raras y están causadas por


mutaciones que inactivan bien al gen del receptor V2 de la AVP (AVPR2),
localizado en el cromosoma X (Xq28) o bien al gen que codifica la aquaporina
renal (AQP2), localizado en el cromosoma 12(12q13).

Existen varias decenas de mutaciones descritas en el gen AVPR2 y por lo


menos cinco en el de AQP2. Las mutaciones más frecuentes descritas en
diferentes etnias son las del gen AVPR2, que ligadas al sexo afectan
únicamente a los varones, con una resistencia a la AVP casi total en muchos de
los casos. Las mutaciones del gen de la AQP2 tienen una herencia autosómica
recesiva. Parece que la mutación impide que las aquoporinas lleguen a formar
los canales para el agua en la membrana, ya que quedan retenidas en el
retículo endoplasmático celular. Solo los homocigotos están afectados por una
DIN total. El diagnóstico prenatal es posible y permite evitar las graves
deshidrataciones, a menudo letales o con secuelas, a las que están expuestos
los recién nacidos afectados.

En la DIN, la AVP p aumenta en respuesta a la elevación de la osmolalidad


sérica, pero la sensibilidad renal a las concentraciones fisiológicas de AVP está
parcial o totalmente inhibida. Las formas parciales, pero no las totales,
responden a niveles de AVP p elevados. Los efectos sobre el balance hídrico
son superponibles a los de la DIC, con concentraciones urinarias disminuidas,
aumento de la diuresis y una deshidratación hipertónica leve en las formas
parciales, que se agravan en las totales.

Diabetes insípida gestacional


Durante una gestación normal se altera el dintel de la sed y el de secreción de
AVP, se acelera el metabolismo de la AVP y disminuye la respuesta tubular a la
AVP. Todo ello puede desencadenar una DI clínica o alterar una DI, central o
nefrogénica, previa estabilizada. Se presentan poliurias masivas.
Tras el parto el cuadro remite en unas semanas a su estado previo al
embarazo.
Se detectan cifras disminuidas de AVP circulante debidas a la presencia de
vasopresinasas placentarias circulantes, aunque la AVP puede detectarse
normal por RIA, por fragmentos biológicamente inactivos circulantes.
Por el contrario, la lactancia estimula la secreción de AVP, por lo que las formas
de DIC parcial suelen mejorar en este período.

Polidipsia primaria
La polidipsia primaria psicógena se asocia frecuentemente a psicosis
esquizofrénicas y a las fases maníacas de los trastornos bipolares. El paciente
presenta, por su alteración psicológica, la necesidad de una ingesta de líquidos
compulsiva y continuada, de hasta 20 l/d, que inicialmente provoca una ligera
disminución de la Osm p, con disminución de la natremia, lo que inhibe la
secreción de AVP y conlleva la poliuria. Sin embargo, si el paciente continúa
bebiendo de modo incontrolado desaparece la capacidad para la concentración
máxima de orina, aunque la secreción y acción de la AVP sean normales y
puede aparecer una intoxicación acuosa grave, con hiponatremia, confusión,
coma e incluso muerte. No se agrava por los fármacos antipsicóticos, excepto
con las sales de litio.
La polidipsia primaria dipsógena se asocia a enfermedades y tratamientos
farmacológicos que afectan el sistema nervioso central (infecciones,
granulomas, desmielinizantes, sales de litio, carbamacepina, entre las más
frecuentes), aunque la causa más frecuente es idiopática. En la polidipsia
dipsógena la causa de la ingesta excesiva de líquidos se debe a una reducción
del dintel osmótico para la sed, de modo que el estímulo para beber persiste,
aunque la Osm p esté por debajo del dintel necesario para inhibir la AVP. Ello
comporta una diuresis constante, que deja al paciente en estado de sed,
polidipsia y poliuria continuadas. Si la ingesta de líquidos se mantiene, la
osmolalidad sérica y la natremia se mantienen normales, al igual que la acción
y secreción de la AVP.

Diagnóstico de la diabetes insípida


El diagnóstico diferencial debe realizarsecon otros síndromes poliúricos-
polidípsicos como la diabetes, trastornos electrolíticos como la hipercalcemia y
la hipopotasemia, la fase poliúrica de una insuficiencia renal, la poliuria por
fármacos diuréticos o la ingesta acuosa excesiva.
Si la clínica es completa no es difícil distinguir entre los diferentes tipos de DI.
En los casos dudosos, formas parciales o en aquellos que ya han iniciado
tratamiento sin un diagnóstico claro, pueden practicarse varias pruebas
diagnósticas, basadas en la capacidad renal para concentrar orina tras un
estímulo osmótico, que se describen a continuación. La prueba de la sed,
descrita por Miller et al en 1970, se basa en interrumpir la ingesta de líquidos
unas horas antes de la prueba (catorce horas si la poliuria es moderada y no
más de dos horas si es intensa), para aumentar la deshidratación intracelular y
estimular la secreción de AVP. Ésta provocará la retención acuosa, con
aumento progresivo de la osmolalidad urinaria hasta 800-1.400 mOsm/kg,
punto de máxima capacidad de concentración, a partir del cual la osmolalidad
urinaria es constante y mucho mayor que la plasmática.

Tras esta deshidratación se administran 5 U de AVP subcutánea, que en el


individuo normal no son capaces de aumentar más del 9% los valores de
osmolalidad urinaria. En los pacientes con DIC la osmolalidad urinaria máxima
es baja y siempre muy inferior a la plasmática, aumentando tras la AVP como
mínimo un

50% en las formas totales y más del 10% las parciales. La DIN parcial puede
presentar aumentos de la osmolalidad de hasta el 45% y la polidipsia primaria
no aumenta más del 9%. Esta prueba debe realizarse bajo control, con
determinaciones horarias de la Osm p y urinaria. La infusión de suero salino
hipertónico al 3% o al 5% durante 2 h (0,05 ml/kg/min) permite alcanzar cifras
de Osm p lo suficientemente elevadas para estimular la AVP en las formas de
DI parciales. La determinación de la AVP plasmática por RIA, con relación a la
Osm p y urinaria, aclara el diagnóstico. La AVP estará elevada o muy elevada
en la DIN o en la polidipsia, tras la infusión de salino hipertónico. En la DIC es
indetectable y en la DIC parcial la concentración de AVP es muy variable.

En pacientes con manifestaciones clínicas importantes e hipertonicidad


plasmática, estas pruebas no están indicadas, ya que pueden resultar
peligrosas. Así mismo, debe suspenderse la prueba inmediatamente si en su
desarrollo aparece un estado hiperosmolar o signos de depleción de volumen.
La prueba terapéutica, con la administración de análogos de la AVP se utiliza
en el diagnóstico diferencial de la DIC, la DIN y la polidipsia dipsógena. Si el
tratamiento a dosis habituales corrige la clínica, sin producir intoxicación
acuosa, la DI es neurógena, si la poliuria se corrige, pero no la polidipsia o
aparece hipotonicidad plasmática se trata de una polidipsia psicógena. La DIN
no experimenta ningún cambio. Otras exploraciones obligadas en la DIC son
los estudios morfológicos con RM de la región hipotalámo-hipofisaria. Además
de permitir evidenciar la causa del proceso, en las formas idiopáticas y
adquiridas la imagen brillante de la neurohipófisis en T1 desaparece, aunque
puede persistir en las formas parciales. Las formas de DIC congénita, las
nefrogénicas, polidipsia y gestacional presentan una imagen normal.

Por último, en algunos laboratorios pueden medirse las concentraciones de


AQP2 en orina, lo que indica la actividad de la AVP sobre los túbulos renales.
La concentración es baja en la DIC y DIN, pero en el primer caso aumenta tras
la administración de dDAVP, aunque sólo se ha estudiado en formas familiares
de DIN. En la polidipsia primaria la AQP2 es normal.

BIBLIOGRAFÍA

 KASPER Huser, BRAUNWALD Longo, FAUCI Jameson. Encefalopatía

Hepática, PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA DE HARRISON , 16ava

edición, Mc Graw Hill, Madrid.

 Argente Alvarez, Semiología Básica, Primera Edición. Editorial

Panamericana,.

 Revista medicine, 10 edición, capítulo :Actualizaciones endocrinológicas