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H. Wang y col. Heliyon 9 (2023) e22201

Figura 5.La asociación entre la expresión de CD36 y la inmunidad. (A) La asociación de la expresión de CD36 con la puntuación inmune. (B) La asociación
de la expresión de CD36 con la abundancia de células inmunes. (C). Correlación de Spearman entre CD36 y células inmunes. (D) La asociación de la
expresión de CD36 con el microambiente tumoral. *pag<0,05, **p<0,01, ***p<0,001. ****pag<0,0001.

Muchos cánceres se deben principalmente a una mutación sin sentido (Figura 1D), por lo que modificar el gen CD36 puede ser un método prometedor
para tratar el cáncer. Además, combinados con los resultados del análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, estos resultados muestran el valor
pronóstico de CD36 en cuatro tipos de cáncer. Entre ellos, el CD36 altamente expresado predijo que la SG de los pacientes con BLCA, BRCA y LUSC era
desfavorable, mientras que la de los pacientes con KIRC era favorable. Estos resultados indican que CD36 tiene un valor pronóstico importante en la
supervivencia de pacientes con BLCA, BRCA, LUSC y KIRC (Figura 2,Figura S2yFigura S3). Con base en estas observaciones, podemos reconocer el papel
de CD36 en la carcinogénesis y el desarrollo del cáncer de LUSC y la correlación entre CD36 y la supervivencia del paciente.
Los análisis de enriquecimiento con KEGG y GO revelaron el mecanismo molecular de CD36. Los resultados mostraron que CD36 y sus genes relacionados
estaban enriquecidos principalmente en vías de señalización inmune y metabólica (Higos. 3 y 4). Esto es consistente con resultados de investigaciones anteriores [28–
32]. Nuestro análisis de enriquecimiento muestra que CD36 puede desempeñar un papel cancerígeno o anticancerígeno en los tumores al regular las señales
inmunes y del metabolismo energético.
El microambiente inmune tumoral (TME) es una parte importante de la biología tumoral.33]. El microambiente inmunológico del tumor es una estructura
compleja compuesta de células inmunes, células endoteliales, fibroblastos y otras sustancias que juega un papel importante en la progresión del tumor.34]. La
interacción entre las células cancerosas y los componentes de TME es beneficiosa para el escape inmunológico de los tumores, lo que eventualmente conduce a la
activación, proliferación e invasión de las células cancerosas, lo que se relaciona con la recurrencia de los tumores y la supervivencia de los pacientes.35,36]. Nuestra
investigación muestra que la expresión de CD36 está significativamente relacionada con los niveles de infiltración de monocitos, células asesinas naturales
CD56bright, células T CD4 de memoria efectoras, células B de memoria, células auxiliares tipo 17, eosinófilos y neutrófilos (figura 5). Se confirmó el papel del CD36 en
las células inmunitarias, lo que aumentó la posibilidad de utilizar CD36 para la inmunoterapia contra el cáncer.

El papel y el valor pronóstico de CD36 en el carcinoma de células escamosas de pulmón se confirmaron mediante secuenciación de ARN en masa. A continuación,
verificamos aún más el papel de CD36 en el carcinoma de células escamosas de pulmón mediante la integración de datos de scRNA-seq. Estudios anteriores han
demostrado que CD36 puede controlar el crecimiento tumoral reprogramando el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos.37]. La mayoría de las células
mieloides que se infiltran en tumores sólidos son macrófagos asociados a tumores (TAM), también conocidos como macrófagos en el microambiente de los tumores
sólidos. Los TAM están relacionados con el mal pronóstico de los pacientes con cáncer. Los TAM son funcionalmente equivalentes al fenotipo de macrófagos tipo M2,
pero no completamente equivalentes. Promueven la inmunosupresión del microambiente y el crecimiento tumoral.38]. Las formas más comunes de macrófagos son
M1 y M2. Como fuente de energía rápida, es más probable que los macrófagos M1 utilicen la glucólisis para producir una gran cantidad de ácido láctico. Por otra
parte, los macrófagos M2 suelen proliferar. Una importante fuente de energía es la fosforilación oxidativa de los ácidos grasos para producir una gran cantidad de
ATP.39]. Los estudios han demostrado que los TAM producidos a partir de melanoma humano y cáncer colorrectal absorben una gran cantidad de lípidos a través del
CD36, un impulsor clave del metabolismo energético celular, y mantienen la oxidación acelerada de los ácidos grasos. La fosforilación de STAT6 promueve la
producción de MRC1, TGM2, ARG1 y otros genes, y el aumento de la oxidación de ácidos grasos ayuda a los TAM a mantener su fenotipo de macrófagos similar a M2
y promover la proliferación tumoral.40]. Nuestra investigación muestra que CD36 se expresa en macrófagos y participa en la regulación de la diferenciación de
macrófagos (figura 7). Esto confirmó el papel de CD36 en el metabolismo inmunológico y aumentó la posibilidad de utilizar CD36 para la inmunoterapia contra el
cáncer.
Nuestra investigación indica una correlación significativa entre la alta expresión de CD36 y el mal pronóstico en pacientes con carcinoma de células escamosas de
pulmón. Por lo tanto, seleccionamos varios compuestos moleculares pequeños de la base de datos CTD que pueden regular negativamente la expresión de CD36,
incluidos alitretinoína, acetato de retinol, diosbulbina B, estradiol, dexametasona, acetilenoestrógeno y colesterol. Mediante el acoplamiento molecular, se demostró
que estos pequeños compuestos moleculares se pueden combinar de manera estable con CD36 (Figura 8). El ácido aliretinoico (ácido 9-cis retinoico) es un retinoide
totalmente agonista único que puede unirse a los seis receptores de retinoides conocidos (RAR-α, -β, -γ y RXRα, -β, -γ). Los estudios han demostrado que la
alitretinoína se puede utilizar para tratar la dermatitis crónica de las manos y otras enfermedades.41]. El estradiol es un estrógeno importante, también conocido
como 17β-estradiol. Es uno de los estrógenos clave producidos naturalmente en humanos y otros mamíferos. Más del 95% del estradiol presente en la sangre se une
a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y a la alúmina, que a menudo se utiliza para tratar enfermedades relacionadas con la reducción de
estrógenos.42]. La dexametasona es un esteroide sintético que se utiliza en la práctica clínica desde hace muchos años por sus propiedades antiinflamatorias,
antialérgicas e inmunosupresoras. Además, la dexametasona se ha utilizado durante mucho tiempo para prevenir y tratar las náuseas y los vómitos provocados por
la quimioterapia.43]. El colesterol es una parte integral de la membrana de las células eucariotas y una molécula clave en el control de la fluidez de la membrana, el
tejido y otros parámetros físicos y químicos. Al estabilizar la estructura de la membrana para resistir lesiones, también desempeña un papel regulador en la
resistencia a los antibióticos y la respuesta inmune celular a los virus.44]. Se encontró un fármaco dirigido a CD36 mediante acoplamiento molecular. Sin embargo,
cómo hacer que el fármaco se dirija al cáncer es un desafío. Investigaciones recientes muestran que se pueden utilizar una serie de materiales innovadores para
administrar medicamentos a las células tumorales apropiadas y reducir los efectos secundarios de los medicamentos en las células. Por ejemplo, los medicamentos
se administran a las células u órganos diana correspondientes a través de nanomateriales.45], sistemas de aptámeros [46], y sistemas de administración coloidal [47]
para reducir los efectos secundarios tóxicos de las drogas.
En este estudio, primero revelamos en detalle la correlación entre la expresión de CD36 y el pronóstico clínico y la infiltración de células inmunes del carcinoma
de células escamosas de pulmón, lo que puede ayudar a comprender mejor el papel de CD36 en la aparición del carcinoma de células escamosas de pulmón y
proporcionar una nueva Perspectiva para la inmunoterapia del carcinoma de células escamosas de pulmón. Por último, analizamos fármacos dirigidos al gen CD36, lo
que proporcionó nuevos conocimientos para el tratamiento dirigido del carcinoma de células escamosas de pulmón. Sin embargo, todavía existen algunas
limitaciones en este estudio y no hemos explorado posibles factores de confusión que podrían influir en la expresión de CD36 y el pronóstico del cáncer. Estos
factores incluyen variables del estilo de vida como el tabaquismo y la dieta, así como condiciones comórbidas como la diabetes y la hipertensión. Por lo tanto, es
necesario discutir más a fondo la influencia de estos factores de confusión.

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Figura 6.Análisis unicelular: (A) Se identificaron siete tipos de células mediante la anotación del gen marcador. (B) Se identificaron tres tipos de células mediante la anotación del gen
marcador. (C) Se identificaron seis tipos de células mediante la anotación del gen marcador. (D) Se identificaron cuatro tipos de células mediante la anotación del gen marcador. (E)
La abundancia de 10 tipos de células en secuencia de ARN a granel: CIBERSORT anotó diez tipos de células en la cola TCGA. (*PAG<0,05; **PAG<0,01; ***PAG<0,001;
* * * * PAG<0,0001).

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Figura 7.Expresión diferencial de CD36 en diferentes tipos celulares y análisis pseudotemporal de macrófagos: (A) Expresión diferencial de CD36 en 7 tipos celulares.
(B) Expresión diferencial de CD36 en macrófagos M1 y M2. (C – D) Según el pseudotiempo de los macrófagos, la población celular se dividió en tres estados de
diferenciación diferentes. (E) Expresión de genes marcadores de macrófagos a lo largo de la pseudosecuencia. (F) La expresión de CD36 en toda la secuencia
pseudotemporal.

Aprobación ética y consentimiento para participar.

No aplica.

Consentimiento para publicación

No aplica.

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Figura 8.Posible terapia farmacológica (A) Alitretinoína (B) Acetato de retinol (C) Diosbulbina B (D) Estradiol (E) Dexametasona (F) Estrógeno acetileno (G) Colesterol.

Declaración de disponibilidad de datos

Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual están disponibles en el repositorio de UCSC y en la base de datos GEO,
incluidos TCGA-PANCAN, GSE18842, GSE127465 y GSE73403.

Fondos

Esta investigación fue apoyada por el Programa de apoyo a la capacitación de personal de alto nivel de Yunnan (YNWR-QNBJ-2020-243), el proyecto
conjunto médico de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming (número de subvención KUST-PE2022005Y) y el Proyecto del Fondo Especial para
el gobierno central líder local. Desarrollo Científico y Tecnológico (202207AB110015).

Declaración de contribución de autoría CRediT

Hui Wang:Investigación, Redacción – borrador original, Metodología.Jianyu Pang:Metodología, Visualización.Shuojie Zhang:

Visualización.Qianyu:Metodología.Yongzhi Chen:Visualización.Lulin Wang:Metodología.Miaomiao Sheng:Adquisición de financiación,
redacción: revisión y edición.Juhua Dan:Metodología, Redacción – revisión y edición.Wenru Tang:Análisis formal, Adquisición de fondos,
Metodología, Redacción – revisión y edición.

Declaración de intereses contrapuestos

Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia ni relaciones personales conocidas que pudieran haber influido
en el trabajo presentado en este artículo.

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Agradecimientos

Gracias a los pacientes que proporcionaron datos clínicos para este estudio médico.

Apéndice A. Datos complementarios

Los datos complementarios de este artículo se pueden encontrar en línea enhttps://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e22201.

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