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EPIGENÉTICA: METILACIÓN DEL

ADN Y CÁNCER
por Abyntek Biopharma | Ago 27, 2021 | Genética/Genómica, Investigación

Cada individuo posee una información genética o genoma único que está presente en
cada una de las células que componen el organismo. Esta información que alberga la
molécula de ADN viene determinada por la secuencia específica de los nucleótidos. 
No obstante, la secuencia de ADN no es el único factor que puede determinar o
modular la función y actividad de los genes. La expresión de los mismos está
determinada por la epigenética.

En este artículo hablamos de la metilación del ADN, un importante mecanismo

epigenético, y describimos cómo este mecanismo está alterado en las células
cancerígenas. Por último, destacamos cómo las muestras de saliva son equiparables
a las de sangre en los estudios de metilación del ADN.
LA METILACIÓN DEL ADN COMO
MECANISMO EPIGENÉTICO

La epigenética hace referencia al conjunto de mecanismos que regulan la expresión

genética sin modificar la secuencia de nucleótidos del ADN. Los mecanismos
epigenéticos se subdividen en dos tipos:

1.- Aquellos que afectan a proteínas cromosómicas causando una alteración en la

estructura del ADN o afectando a la interacción entre proteínas y ADN. Este
mecanismo implica modificaciones post-translacionales en las histonas, regulando así
el grado de empaquetamiento de la cromatina y por tanto la expresión génica.

2.- Aquellos mecanismos que implican una modificación química en la hebra de ADN.
En este caso, la metilación del ADN es uno de los más estudiados y en el que
ahondaremos en este artículo.

La metilación del ADN consiste en la adición enzimática de un grupo metilo en

la citosina y generalmente se produce en las regiones genéticas en las que existe una
gran concentración de dinucleótidos citosina y guanina (CpG). Tiene lugar en
regiones reguladoras de genes y constituye un mecanismo de represión de la
expresión génica. De esta forma, cuando un gen se expresa de forma exclusiva en
un tipo celular concreto, es probable que dicho gen se encuentre metilado en el resto
de tipos celulares. Por tanto, a pesar de que todas las células de un organismo
contienen la misma secuencia de ADN, su patrón de metilación es diferente.

Además, a diferencia de la secuencia de ADN, la cual se hereda a partir de los

gametos de los progenitores, las marcas de metilación en el ADN no se heredan de
los gametos. Esto se debe a que una vez formado el cigoto tiene lugar un proceso de
eliminación o borrado de la mayoría de estas marcas para establecerse
posteriormente d́e novó un nuevo patrón de metilación. Este patrón sienta las bases
para el desarrollo de los distintos órganos y tejidos y se genera de forma programada
durante el desarrollo embrionario. Las marcas de metilación se mantienen tras la
división celular, lo cual sirve como guía para facilitar el empaquetamiento del ADN en
forma de cromatina y constituye un mecanismo de “memoria” molecular que alberga
información acerca de los genes que han sido expresados o no en determinados tipos
celulares.

Además de las metilaciones que ocurren en el desarrollo embrionario, a lo largo de la

vida de un individuo también se producen de forma paulatina cambios en el patrón
de metilación de su genoma. Estos cambios ocurren en todas las células de nuestro
cuerpo, pero a diferente velocidad en cada tejido. Aunque es posible que factores
ambientales, como la dieta y el estilo de vida, puedan influir en estos cambios
epigenéticos, aún no conocemos en gran detalle los mecanismos subyacentes ni el
impacto que tiene cada factor en la expresión génica.

METILACIÓN Y CÁNCER

Las células cancerígenas se caracterizan, entre otras cosas, por poseer un

patrón de metilación distinto al observado en tejido sano. Se distinguen
predominantemente dos tipos de alteraciones.

· Las regiones del genoma que generalmente no están metiladas, como las islas CpG,
se observan modificadas en células cancerígenas.
conseguido es el opuesto. Inhibiendo la metilación del ADN en un modelo de cáncer
de intestino en ratón se ha conseguido reducir de forma significativa el número de
adenomas. Los resultados también han sido prometedores en modelos de cáncer de
pulmón y de mama.  Sin embargo, en el caso de determinadas leucemias, la inhibición
de la metilación resultó en la aceleración de la enfermedad.

Conocer los cambios epigenéticos que ocurren en el cáncer no es interesante

únicamente desde un punto de vista terapéutico, sino también desde el punto
de vista de diagnóstico. Los estudios de metilación del ADN se pueden realizar tanto
en biopsias de tejidos, como en biopsias líquidas (sangre, orina, esputo…). Estas
últimas, pueden contener moléculas asociadas a procesos cancerígenos, inflamación
y muerte celular, así como células tumorales circulantes (CTC). Al obtenerse de forma
no invasiva, son extremadamente útiles en aquellos casos en los que no se puede
obtener una biopsia del tejido tumoral y también como forma de monitorización de la
evolución de la enfermedad. La identificación de biomarcadores epigenéticos en
cáncer ha ido en aumento en los últimos años y con ello el desarrollo de test de
diagnóstico in vitro (IVD). Existen en la actualidad varios test que utilizan biopsias
líquidas y biomarcadores epigenéticos para la detección del cáncer. Su principal
limitación es que al basarse en la detección de ADN procedente de las células
tumorales (ctDNA) presentan una baja sensibilidad para detectar aquellos tumores se
encuentran es estadios tempranos. Esto es debido a que los niveles de ctDNA suelen
aumentar con el desarrollo del tumor. El desarrollo de test con una mayor
sensibilidad y especificidad será clave para solventar esta cuestión.  

ESTUDIOS DE METILACIÓN DEL ADN:

SANGRE VERSUS SALIVA

Tradicionalmente los estudios epigenéticos han utilizado muestras de sangre, en vez

de saliva. Sin embargo, el desarrollo de dispositivos que permiten recoger de
forma sencilla y sin personal sanitario las muestras de saliva y estabilizar el
ADN del donante, suponen una ventaja tanto para el donante como para el
investigador.

Con el fin de comprobar la utilidad de las muestras de saliva para detectar patrones
de metilación en el ADN, Murata el at., han llevado a cabo un estudio comparando
muestras de sangre y saliva procedentes de un mismo donante. Los resultados
indican que existe una alta correlación entre los patrones de metilación observados
en el ADN procedente de ambas muestras. Por otro lado, también investigaron la
metilación en ciertas regiones CpG en la que se había observado, a partir de muestras
de sangre, que existen diferencias a nivel individual. Los investigadores vieron que
dichas diferencias propias de cada individuo pueden ser también identificadas en
muestras de saliva.

Por tanto, la obtención de ADN a partir de muestras de saliva no sólo es comparable a

la sangre para su uso en estudios genéticos, sino también para el estudio del
epigenoma, y en particular, de la metilación del ADN.

REFERENCIAS

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Nakachi, Zhilei Zhao, et al. 2019. “Evaluation of the Usefulness of Saliva for DNA
Methylation Analysis in Cohort  Studies.” Neuropsychopharmacology Reports 39 (4):
301–5. https://doi.org/10.1002/npr2.12075.
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