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Cáncer Biol Med 2022. doi: 10.20892/j.issn.2095­3941.2021.0534

REVISAR

Modificación del ARN de N6­metiladenosina (m6A) en la

inmunidad tumoral

Siyi Zheng1*, Hui Han1*, Shuibin Lin2

1Centro de Medicina Traslacional, Instituto de Medicina de Precisión, Primer Hospital Afiliado, Universidad Sun Yat­sen,
Cantón 510080, China; 2Departamento de Otorrinolaringología, Centro de Medicina Traslacional, Instituto de Medicina de Precisión,
El primer hospital afiliado, Universidad Sun Yat­sen, Guangzhou 510080, China

ABSTRACTO Cada vez hay más pruebas que respaldan que la progresión del cáncer está estrechamente asociada con el microambiente del tumor y la evasión inmunitaria.
Es importante destacar que estudios recientes han revelado las funciones cruciales de los reguladores epigenéticos en la configuración del microambiente
tumoral y la restauración del reconocimiento inmunológico. La modificación de N6­metiladenosina (m6A) , la modificación epigenética más frecuente de los
ARNm de mamíferos, tiene funciones esenciales en la regulación del procesamiento y el metabolismo de sus ARN diana y, por lo tanto, afecta diversos
procesos biológicos, incluida la tumorigénesis y la progresión. Estudios recientes han demostrado las funciones críticas y los mecanismos moleculares que
subyacen a la modificación anormal de m6A en la regulación de la inmunidad tumoral. En esta revisión, resumimos los avances de la investigación reciente
sobre las funciones potenciales de la modificación de m6A en la inmunorregulación tumoral, con especial atención en los procesos antitumorales de las células
inmunes y la participación en moléculas y vías inmunes asociadas. Además, revisamos el conocimiento actual sobre la estrecha correlación entre las firmas
de riesgo relacionadas con m6A y el panorama del microambiente inmunológico tumoral, y discutimos el valor pronóstico y la eficacia terapéutica de los
reguladores de m6A en una variedad de tipos de cáncer.
PALABRAS CLAVE modificación de N6­metiladenosina (m6A) ; evasión inmune; microambiente tumoral (TME); inmunología tumoral; células inmunes

Introducción Se ha confirmado que ocurren 100 modificaciones postranscripcionales

La epigenética, definida como cambios hereditarios y potencialmente
reversibles en la expresión genética que ocurren sin alteraciones en la
secuencia del ADN, ha recibido una atención cada vez mayor en las
últimas décadas1. Los fármacos epigenéticos, como los inhibidores
de la ADN metiltransferasa y los inhibidores de la histona desacetilasa,
se han utilizado para restaurar niveles aberrantes de modificaciones
epigenéticas y se han aplicado en el tratamiento clínico de una variedad
de tumores2. De manera análoga a las modificaciones del ADN y las
histonas, se ha demostrado que las modificaciones del ARN regulan la
expresión génica en el nivel postranscripcional y se han convertido en
un importante foco de investigación en los últimos años3. Más que
*Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.
Correspondencia a: Shuibin Lin
Correo electrónico: linshb6@mail.sysu.edu.cn
en los ARN celulares. Entre ellos, la N6­metiladenosina (m6A),
identificada por primera vez en la década de 1970, es la modificación
más abundante en la mayoría de los ARNm eucariotas4. El rápido
desarrollo de métodos de secuenciación por inmunoprecipitación de
ARN ha descubierto el panorama de modificación de m6A en todo el
transcriptoma. La deposición de la modificación m6A no es aleatoria,
sino que ocurre principalmente en secuencias RRACH (donde R = A o
G, y H = A, C o U) y se concentra cerca del codón de terminación, 3
´UTR y los exones internos largos5. La modificación m6A regula una
variedad de funciones biológicas, incluido el desarrollo tisular6, los
ritmos circadianos7, la respuesta al daño del ADN8 y la determinación
del sexo9. Los estudios acumulados indican que los niveles aberrantes
de metilación de m6A contribuyen a la tumorigénesis y la progresión
del cáncer. Por lo tanto, apuntar a los reguladores m6A desregulados ,
de manera similar a otros reguladores epigenéticos, puede proporcionar
una estrategia potencial atractiva para la terapia del cáncer.

ID ORCID: https://orcid.org/0000­0002­7065­614X La interacción entre el cáncer y el sistema inmunológico es

Recibido el 26 de septiembre de 2021; aceptado el 7 de febrero de 2022; complicada. Durante la progresión del tumor, las células cancerosas
publicado en línea el 8 de marzo de 2022. pueden evadir la vigilancia inmune del huésped y debilitar el sistema inmunológico.
Disponible en www.cancerbiomed.org
©2022 Biología y medicina del cáncer. Licencia Creative Commons
respuesta a través de diversos mecanismos, incluida la disminución de
Atribución­No Comercial 4.0 Internacional la expresión de antígenos asociados a tumores o la promoción
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la formación de un microambiente inmunoinflamatorio. Aunque se ha
demostrado que la inmunoterapia contra el cáncer es eficaz en una amplia
gama de tipos de cáncer, sólo un subconjunto de pacientes con cáncer
muestra respuestas clínicas, porque los puntos de control inmunológico
pueden estar desregulados o secuestrados como mecanismo de resistencia
inmune. Por lo tanto, revelar nuevos mecanismos moleculares sobre la
resistencia inmune de los tumores puede mejorar la eficacia de la
inmunoterapia tumoral.
En los últimos años, se ha demostrado que los fármacos epigenéticos,
como los inhibidores de las ADN metiltransferasas y las histonas
desacetilasas, revierten eficazmente la supresión inmunitaria. Esos
inhibidores epigenéticos funcionan a través de varios mecanismos, como
mejorar la expresión de antígenos asociados a tumores, componentes de
las vías de procesamiento y presentación de antígenos, inhibidores de
puntos de control inmunitarios, quimiocinas y otros genes inmunitarios2.
Estudios recientes han revelado la correlación entre m6A
metilación e inmunidad tumoral, ampliando así la comprensión de la
metilación de m6A y la regulación inmune tumoral, y mejorando la eficacia
de la terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico y superando la
resistencia inmune.
En esta revisión, nos centramos en la interacción entre la modificación
de m6 A, el mantenimiento funcional del sistema inmunológico y el
panorama del microambiente inmunológico del tumor, para proporcionar
una base teórica para comprender la interacción entre la modificación de
m6 A y la inmunidad antitumoral. . Además, destacamos la promesa de
combinar la focalización de los reguladores m6 A y la inmunoterapia para
restaurar el reconocimiento inmunológico y la inmunogenicidad para el
tratamiento eficaz de los cánceres.
Composición del complejo ARN m6A
metilasa
Más allá de la modificación epigenética del ADN y las histonas, la
modificación del ARN se ha convertido gradualmente en un importante
foco de investigación. Se han producido más de 170 modificaciones químicas del ARN.
sido identificado10. m6A es la modificación interna más prevalente y
reversible en los ARN mensajeros y no codificantes de los mamíferos. La
evidencia emergente indica que los niveles anormales de m6A están
fuertemente asociados con el inicio y la progresión del tumor en varios
tipos de cánceres. La modificación de m6A está regulada dinámicamente
por metiltransferasas (“escritores”) y desmetilasas (“borradores”), y es
reconocida por varios lectores. Las funciones atribuidas a m6A cubren casi
todos los aspectos del procesamiento de ARNm, desde el empalme pre­
ARNm, la exportación, la traducción y estabilidad (Figura 1)11.
Zheng et al. Modificación del ARN m6A en la inmunidad tumoral
En particular, los "escritores" están compuestos por un complejo de
metiltransferasa multicomponente que deposita modificaciones de m6A .
En este complejo se identificaron inicialmente la metiltransferasa similar a
3 (METTL3), la metiltransferasa similar a 14 (METTL14) y la proteína
asociada al tumor de Wilms 1 (WTAP)12,13. Entre ellos, METTL3 es la
metilasa clave que cataliza la metilación, transfiriendo un metilo de la S­
adenosina metionina (SAM) al resto de adenina de la diana. METTL14
forma un heterodímero con METTL3 y estabiliza la interacción METTL3­
ARN.
ción al proporcionar una plataforma para la unión de ARN12,13. Se ha
descubierto que METTL3 promueve la traducción de ciertos oncogenes en
el cáncer de pulmón humano14. Curiosamente, METTL3 recluta el
complejo de iniciación de la traducción para apuntar a los ARNm mediante
la interacción directa con eIF3b. La interacción METTL3­eIF3h es
requerido para mejorar la traducción, la formación de polirribosomas
densamente empaquetados y la transformación oncogénica15.
De manera similar, WTAP ayuda en la localización de heterodímeros en
placas nucleares, facilitando así el reclutamiento del complejo en objetivos
de ARN específicos16. Además de estos tres componentes principales,
también se ha identificado que VIRMA/HAKAI/ZC3H13 forma parte del
complejo de metiltransferasa completo17. A diferencia de otros complejos
de metiltransferasa, METTL16 es un “escritor” de m6A recientemente
descubierto , que se une a una variedad de ARN no codificantes18
e interactúa con el pre­ARNm, regulando así el proceso de empalme19.
La eliminación de la modificación m6A se realiza mediante desmetilasas
denominadas "borradores" de m6A . La primera desmetilasa, proteína
asociada a la masa grasa y la obesidad (FTO), se descubrió en mamíferos
en 200820. Hasta la fecha, solo se han encontrado 2 enzimas de
desmetilación m6A en eucariotas. El homólogo 5 de AlkB (ALKBH5), el
segundo "borrador" identificado, ha estado implicado en la eliminación
reversible de grupos metilo de la modificación m6A específicamente. El
descubrimiento de los "borradores" ha aportado otra dimensión al estudio
de la epigenómica del ARN.
Mecánicamente, el exclusivo dominio de bucle largo C­terminal en FTO le
permite desmetilar el ADN o ARN monocatenario metilado. FTO elimina
específicamente las marcas m6A de los motivos GGACU y RRACU
mediante actividad de desmetilación oxidativa. Además, la desmetilación
mediada por ALKBH5 es fundamental para el empalme del ARN21. La
regulación dinámica de m6A por metiltransferasas y desmetilasas
proporciona una capa adicional de regulación de la expresión génica a
nivel postranscripcional.
Varios "lectores" de m6A reconocen específicamente los residuos de
m6A y posteriormente ejercen funciones biológicas en el metabolismo del
ARN y múltiples procesos biológicos. el m6a
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Cáncer Biol Med Vol 19, No 4 Abril 2022 387

Exportación
empalme

HNRPC YTHDC1
YTHDC1

Escritores Borradores Lectores

Procesando
HNRNPA2B1

Núcleo

IGF2BP
YTHDF1/3
METTL3

YTHDF2
YTHDF3
YTHDC2
Degradación

Traducción
Lectores

IGF2BP
Estabilización

Citoplasma

Figura 1 Descripción general de la modificación del ARN N6­metiladenosina (m6A) . La modificación de m6A está modulada por “escritores”, “borradores” y
“lectores” de m6A . Los “escritores” de m6A son complejos de metilasa que incluyen METTL3, METTL14, ZC3H13, RBM15, VIRMA, HAKAI, WTAP y METTL16.
Los “borradores” son desmetilasas (FTO, ALKHB5) que eliminan grupos metilo. Los ARN que contienen m6A son reconocidos por los "lectores", que participan
en múltiples procesos del metabolismo del ARN, como el procesamiento primario de miARN, el empalme alternativo, la estabilización, la traducción y la degradación del ARNm.

Los "lectores" se dividen en varias familias de proteínas: familia de dominio y participar en la iniciación y elongación de la traducción28.

de homología YT521­B (YTH), proteínas de unión a ARNm del factor de Además, se ha revelado que YTHDC2 regula la estabilidad del ARNm

crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2BP) y ribonucleoproteínas nucleares dirigido a m6A y recluta la maquinaria de degradación del ARN. Se ha
heterogéneas (HNRNP). YTHDF2, el primer "lector" reconocido, disminuye demostrado que la eliminación de YTHDC2 aumenta las transcripciones

la estabilidad de los transcritos específicos y promueve la degradación de modificadas con m6A29. Además, YTHDC1 contribuye al empalme y

los ARNm mediante el reclutamiento del complejo CCR4­NOT deadenilasa22. exportación de ARN26. Al promover la inclusión de exones en ARNm

Posteriormente, se descubrieron más proteínas del dominio YTH, incluidas específicos mediante el reclutamiento del factor de empalme de pre­ARNm

proteínas de la familia del dominio YTH (YTHDF1 y YTHDF3) y proteínas SRSF3 (SRp20) mientras se bloquea la unión del ARNm de SRSF10

que contienen el dominio YTH (YTHDC1 y YTHDC2)23­26. Otros estudios (SRp38), YTHDC1 regula el empalme de ARNm y, en consecuencia,

han indicado que YTHDF3 promueve la traducción y degradación de los media la transferencia de "ARNm específicos" desde el núcleo al
transcritos de m6A a través de diferentes mecanismos, como regulando su citoplasma30.

propia traducción de ARNm y aumentando su expresión proteica27, además Huang et al.31 han proporcionado pruebas convincentes de que, a

de interactuar con los ribosomas. diferencia de la función promotora de la descomposición del ARNm de

YTHDF2, las IGF2BP (una familia distinta de “lectores” de m6 A que preferentemente

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reconoce miles de transcripciones de ARNm modificado con m6A a través
de la secuencia de consenso GG(m6A)C : promueve la estabilidad y la
traducción del ARNm de una manera dependiente de m6A, lo que afecta
globalmente la producción de expresión génica.
Además, la modificación de m6A cambia la estructura secundaria del ARN,
promueve la unión de HNRNPC y HNRNPA2B1 y otros lectores de la
familia de proteínas ribosómicas heterogéneas nucleares, y participa en el
procesamiento primario de microARN y el empalme alternativo32.
En resumen, los "escritores" y los "borradores" determinan los niveles
de m6A en transcripciones específicas; estas modificaciones son
interpretadas por los “lectores” y desempeñan funciones en múltiples
funciones biológicas y diversos procesos en el destino del ARN, incluido
el procesamiento primario de miARN, el empalme alternativo y la
estabilización, traducción y degradación del ARNm.
Modificación de m6A implicada en células inmunitarias.
En las últimas décadas, se ha demostrado ampliamente que la metilación
de m6A desempeña funciones complejas en la homeostasis del sistema
inmunológico, como el reconocimiento y la respuesta a patógenos
invasores y ARN endógenos exógenos o aberrantes33­35. Varias
investigaciones han demostrado la interferencia entre los reguladores de
m6A y su regulación en la biología general de las células inmunitarias. De
hecho, los estudios indican cada vez más que la metilación del ARN m6A
está asociada con vías oncogénicas intrínsecas del tumor. En esta sección,
revisamos los avances recientes en la comprensión de las funciones de
la regulación de la modificación de m6A , centrándonos en los procesos
antitumorales de las células inmunes tanto innatas como adquiridas,
incluidos macrófagos, células dendríticas, linfocitos y células asesinas
naturales. .
Modificación de m6A en macrófagos.
Los macrófagos son mediadores cruciales de la homeostasis tisular que
tienen funciones fagocíticas, de presentación de antígenos y de secreción
de citocinas. En diferentes microambientes tisulares y
citocinas, los macrófagos pueden polarizarse en 2 fenotipos: macrófagos
tipo 1 (M1) y macrófagos tipo 2 (M2)36,37. En el microambiente tumoral
(TME), M2 tiene propiedades protumorales38, mientras que M1 participa
en la promoción de la inmunidad antitumoral39. Estudios recientes han
demostrado que la modificación m6A participa en la regulación de la
polarización de los macrófagos. STAT1 es el principal factor de
transcripción que regula la polarización de los macrófagos en M1. METTL3
aumenta la estabilidad transcripcional y la expresión del ARNm de STAT1
en un
Zheng et al. Modificación del ARN m6A en la inmunidad tumoral
manera dependiente de m6A, promoviendo así la polarización de los
macrófagos40.
Curiosamente, investigaciones recientes han sugerido que METTL3 es
necesario para la inmunidad innata mediada por macrófagos.
Mecánicamente, la deficiencia de METTL3 disminuye significativamente la
modificación m6A del ARNm de IRAKM, disminuyendo así su degradación,
lo que resulta en niveles más altos de IRAKM y suprime la activación de
los macrófagos a través de la vía de señalización TLR441.
De manera similar, un estudio reciente ha revelado una función
supresora de tumores no intrínseca a las células de METTL3: se ha
descubierto que la ablación de METTL3 en macrófagos contribuye a la
formación de un microambiente inmunosupresor, que incluye una mayor
infiltración de células T reguladoras (Treg), y menos células Th1 y células
IFN­γ+CD8+ , facilitando así el crecimiento tumoral y la metástasis.
Mecánicamente, el agotamiento de METTL3 altera la traducción de
SPRED2 mediada por YTHDF1, mejorando así la activación de NF­κB y
STAT3 a través de la vía ERK. Además, la pérdida de METTL 3 perjudica
la eficacia terapéutica del bloqueo de PD­1 en tumores B1642. Más allá
de la pérdida de METTL3, una deficiencia de Mettl14 o Ythdf2 en
macrófagos promueve la acumulación de ARNm de EBI3 de una manera
dependiente de m6A, lo que desencadena la disfunción de las células T
CD8+, previene la infiltración de células T CD8+ y acelera la progresión
del tumor43.
En general, estos estudios ilustran que la modificación de m6A en
macrófagos podría servir como un objetivo prometedor para la inmunoterapia
tumoral.
Modificación m6A en células dendríticas.
Las células dendríticas (DC), otro tipo de células presentadoras de
antígenos implicadas en la respuesta inmunitaria, vinculan la inmunidad
innata y adaptativa. Las CD interactúan con las células T tanto en los
ganglios linfáticos tisulares como en el TME, promoviendo así la activación funcional44.
Generalmente se acepta que la desregulación de la activación inmune
mediada por DC está estrechamente asociada con varias condiciones
patológicas. Las vacunas DC también han sido una estrategia prometedora
para el tratamiento del cáncer en los últimos años. La exploración de los
mecanismos reguladores del epitranscriptoma m6A ha aumentado la
comprensión de la función de DC mediada por m6A y ha respaldado la
explotación traslacional de la inmunoterapia tumoral basada en m6A.
Recientemente, se ha informado que la modificación del ARN m6A
involucrada en las CD es crítica para los efectos de la inmunidad antitumoral.
La pérdida de YTHDF1 en las CD mejora la presentación cruzada de
antígenos tumorales y la activación cruzada de las células T CD8+ in vivo.
Mecánicamente, YTHDF1 aumenta la traducción.
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Cáncer Biol Med Vol 19, No 4 Abril 2022 389

de transcripciones de proteasa lisosomal con modificación m6A . Además, Un informe reciente de Ma et al.51 ha indicado que YTHDF2 regula

la eficacia terapéutica de la inmunoterapia con bloqueo del punto de control positivamente la actividad antitumoral y antiviral de las células NK.

PD­L1 es mayor en ratones Ythdf1–/– que en ratones de tipo salvaje, lo que Brevemente, YTHDF2 promueve la secreción de perforina, granzima B e

indica que YTHDF1 es un objetivo terapéutico potencial en la inmunoterapia IFN­γ y disminuye la metástasis del melanoma. El agotamiento de YTHDF2

antitumoral45. en las células NK perjudica significativamente la inmunidad antitumoral y

antiviral de las células NK in vivo. Además, se ha demostrado que YTHDF2

Modificación m6A en linfocitos. mantiene la homeostasis y la maduración.

ción de células NK. Posteriormente, un estudio relacionado reveló un papel

Dos tipos de linfocitos son fundamentales en respuestas inmunitarias fundamental de la metilación de m6A mediada por METTL3 en la ostasis

específicas: los linfocitos T (células T) y los linfocitos B (células B). doméstica y la inmunidad antitumoral de las células NK. En ese estudio, los

La investigación sobre la participación de la modificación m6 A en el ratones con depleción condicional de Mettl3 en las células NK mostraron

desarrollo de linfocitos y la tumorigénesis aún se encuentra en etapas tempranas. una progresión tumoral agravada y una supervivencia más corta,
Sin embargo, los estudios se han centrado en la interferencia entre la acompañada de una infiltración suprimida y funciones de inmunovigilancia

metilación del ARN m6 A y las anomalías en la ostasis doméstica de los tumoral deterioradas de las células NK en el TME52 . En general,

linfocitos. Por ejemplo, un estudio de Li et al.46 ha demostrado que la Estas observaciones han aclarado el papel de la modificación m6A .

deleción de METTL3 en células T CD4+ inhibe la activación catión en la inmunidad antitumoral de las células NK, destacando nuevas

de la vía de señalización IL­7/STAT5, que está asociada con la diferenciación funciones biológicas de la modificación de m6A en la regulación inmune

y el desarrollo de las células T y contribuye al desequilibrio de la homeostasis tumoral en las células NK.
de las células T vírgenes. Además, otro estudio ha descubierto los efectos

de la metilación de m6 A en Tregs, lo que sugiere que la deficiencia de

Modificaciones de m6A implicadas en la evasión inmune
METTL3 en Tregs contribuye a una expresión elevada de genes Socs que
del tumor.
se dirigen a la vía de señalización IL­2/STAT547. Además, la deficiencia de

YTHDF1 en las CD intensifica los primeros pasos de preparación de las Generalmente, según las diferentes características del TME, la evasión

células T contra los neoantígenos tumorales. Además, la respuesta inmune tumoral se puede dividir en 2 tipos con o sin fenotipo de células T

antitumoral está completamente anulada en ratones Ythdf1–/– que carecen inflamadas. El primer tipo comprende células T infiltrantes y un perfil extenso

de células T CD8+, lo que resalta la participación de la modificación m6 A de citoquinas debido a la activación del sistema inmunológico. Este tipo

en la regulación de las células T CD8+ y la tumorigénesis. De manera resiste el ataque inmunológico a través de vías supresoras del sistema

similar, se ha demostrado que la modificación del ARN m6 A controla el inmunológico. Este último tipo carece de células T infiltrantes y muestra un

desarrollo temprano de las células B. Más recientemente, un estudio ha escape inmunológico por evasión del sistema inmunológico53. Las células

indicado que la eliminación de METTL14 específicamente en las células B tumorales pueden crear un microambiente de supresión inmunoinflamatoria

conduce a defectos graves en el desarrollo de las células B en ratones, con para evitar la vigilancia inmunológica o debilitar el sistema inmunológico.

inhibición de la proliferación de células pro­B inducida por la interleucina­7 y

bloqueo de la proliferación de células pro­B de grande a pequeña. Transición respuesta. Además, el TME regula la progresión tumoral y la resistencia a

de células B48. Estos estudios han demostrado las importantes funciones los medicamentos mediante la alteración de la adhesión célula­célula y de

reguladoras de la modificación de m6 A en las células T o B, así como su la matriz extracelular y la modulación de las respuestas inmunitarias.

implicación en la progresión tumoral. Esta sección se centra en las modificaciones de m6A involucradas en

la regulación de las moléculas inmunes asociadas y las vías inmunes

Modificación de m6A en células NK asociadas a los tumores involucradas en la formación del entorno inmune
del tumor y la evasión inmune del tumor, así como la resistencia a los

Las células asesinas naturales (NK), las células linfoides innatas medicamentos.

predominantes, son mediadores críticos de la inmunidad del huésped

contra células cancerosas e infectadas por virus49. En general, las células Reguladores m6A implicados en la expresión de
NK liberan moléculas citotóxicas que inducen apoptosis o piroptosis. moléculas inhibidoras inmunitarias.
Además, las células NK mejoran las funciones de otras células inmunitarias

innatas y adaptativas mediante la secreción de varias citocinas y El ligando de muerte programada 1 (PD­L1) es una molécula inhibidora
quimiocinas50. inmune primaria expresada en células tumorales que promueve
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evasión inmune. En los últimos años, las terapias de bloqueo de puntos
de control inmunológico que bloquean la proteína de muerte celular
programada 1 (PD­1) y PD­L1 han demostrado un enorme beneficio en
pacientes con diversos tipos de tumores. La respuesta de bloqueo de
PD­1/PD­L1 se asocia con numerosas características del microambiente
inmune tumoral y trínseco
tics54,55; como resultado, una proporción considerable de pacientes no
muestra respuesta o desarrolla resistencia a la terapia de bloqueo de
PD­1/PD­L1. Por lo tanto, una mayor comprensión del mecanismo
molecular de la regulación de PD­1 puede ayudar a mejorar la eficacia
terapéutica del bloqueo de los puntos de control.
En comparación con ratones Ythdf1­/­ no tratados o anti­PD­L1­
Se ha descubierto que los ratones WT tratados y los ratones Ythdf1­/­­
tratados con inmunoterapia de bloqueo del punto de control PD­L1
muestran una regresión tumoral más completa, lo que sugiere que
YTHDF1 es un objetivo potencial en la inmunoterapia antitumoral.
Además, Wang et al.56 han demostrado que, en el carcinoma colorrectal
y el melanoma, el agotamiento de METTL3 y METTL14 mejora la
respuesta a la terapia de bloqueo anti­PD­1 mediante la estabilización
del ARNm de Stat1 e Irf1. Estos hallazgos han aumentado la conciencia
sobre la función de la metilación del ARN en respuesta al tratamiento
anti­PD­1 y sugirieron a METTL3/14 y YTHDF1 como posibles objetivos
terapéuticos en la inmunoterapia de bloqueo del punto de control anti­
PD­1.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la inhibición de FTO en el
melanoma suprime la tumorigenicidad y aumenta los niveles de m6A en
PD­1, CXCR1 y SOX10, lo que mejora la descomposición de estos
ARNm dirigidos a m6A por parte de YTHDF2. Más importante aún, in
vivo, el bloqueo selectivo de FTO restaura la respuesta de IFN­γ y
aumenta la sensibilidad al tratamiento terapéutico anti­PD­157. De
manera similar, Tsuruta et al.58 han revelado que la ARN N6­
metiladenosina desmetilasa FTO regula la expresión de PD­L1 en células
de cáncer de colon. El agotamiento de FTO disminuye la expresión de
PD­L1 de una manera independiente de la señalización de IFN­γ.
Este resultado ha proporcionado nuevos conocimientos sobre la
regulación de la expresión de PD­L1 mediante la modificación del ARN.
Un estudio reciente también ha indicado que en el colangiocarcinoma
intrahepático, el ALKBH5 trínseco del tumor inhibe la citotoxicidad de las
células T al mantener la expresión de PD­L1 en las células tumorales.
Además, ALKBH5 disminuye la infiltración de células supresoras
derivadas de mieloides en el microambiente inmunológico del tumor, y ALKBH5­PD­L1­
eje regulador ha sido confirmado59. En conjunto, estos estudios han
identificado que FTO y ALKBH5 son objetivos directos de PD­1 o PD­L1,
y han revelado un nuevo mecanismo regulador de PD­L1 que implica la
modificación epigenética del ARNm. Más importante aún, estos hallazgos
proporcionan una base para mejorar sustancialmente
Zheng et al. Modificación del ARN m6A en la inmunidad tumoral
la eficacia terapéutica de la terapia de bloqueo de puntos de control y la
inhibición de la evasión inmune del tumor.
Más allá de PD­L1, CD47 es un receptor clave expresado en células
tumorales y participa en el escape inmunológico en el TME. CD47 es una
glicoproteína transmembrana bien conocida por su señal de "auto/no
comer" en las células normales. Mecánicamente, la interacción entre
CD47 y la proteína alfa reguladora de señales de macrófagos (SIRPα)
inhibe la fagocitosis por parte de los macrófagos. También se ha
informado que el nivel de CD47 se correlaciona con la invasión y la
metástasis en diversas neoplasias malignas, incluidas la leucemia, el
linfoma, el mieloma múltiple y varios tumores sólidos, como el cáncer de
mama y el carcinoma hepatocelular (CHC)60. Más recientemente, Fan et al.61
han revelado la regulación de la expresión de CD47 en HCC.
Mecánicamente, METTL3/IGF2BP1 regula positivamente la expresión de
CD47 de manera dependiente de m6 A, y se ha descubierto que la EMT
mediada por CD47 contribuye a la ablación por microondas.
Metástasis inducida en CHC. Estos hallazgos arrojan nueva luz sobre la
diafonía entre la modificación CD47 y m6 A.
Modificación de m6A implicada en vías de
señalización asociadas al sistema inmunitario.
Además de las moléculas inmunoinhibidoras mencionadas anteriormente,
varias vías de señalización inmunoasociadas también regulan el
microambiente inmunológico del tumor. Aquí, resumimos la interferencia
entre la modificación de m6A y las moléculas clave en las vías de
señalización inmunoasociadas, y discutimos las posibles estrategias
terapéuticas relacionadas.
Vía de señalización HIPPO/YAP
La vía de señalización HIPPO desempeña un papel crucial en la
preparación de respuestas inmunes apropiadas a virus, bacterias y varios
factores cancerígenos para el mantenimiento de la homeostasis, entre
los cuales la proteína reguladora central proteína asociada a Sí (YAP)
participa en la inmunorregulación tumoral.
Cuando YAP se encuentra en un estado de fosforilación baja, funciona
como un coactivador transcripcional que promueve la expresión del gen
objetivo. El YAP activado es beneficioso para reclutar macrófagos
asociados a tumores62.
En las células de cáncer de próstata y de cáncer ductal pancreático,
la alta expresión de YAP regula positivamente la secreción de la
quimiocina CXCL5, promueve el reclutamiento de MDSC y protege a
las células tumorales de la eliminación inmune63,64, mientras que la
fosforilación y la inactivación de YAP conducen a una disminución . en el
número y la actividad de Treg, promoviendo así efectos antitumorales65.
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Cáncer Biol Med Vol 19, No 4 Abril 2022
Además, YTHDF2 orquesta la dicotomía transición/proliferación epitelial­
mesenquimatosa a través de la señalización HIPPO/YAP, lo que sugiere
que YTHDF2 tiene un valor potencial como objetivo para el cáncer de
páncreas66. Estos hallazgos demuestran que YTHDF2 participa en la
evasión inmunitaria de tumores.
La activación de YAP es crucial para la progresión del cáncer, y se ha
demostrado que las transcripciones de lncRNA modificadas con m6A
regulan la activación de YAP en el cáncer colorrectal (CCR). En el tejido
del CCR, la expresión de YTHDF3 está elevada. YTHDF3 reconoce
GAS5 que contiene m6A y acelera su degradación, activando así aún
más la vía de señalización YAP en CRC67. Además, Zhang et al.68 han
descubierto una nueva vía relacionada con cir cRNA_104075 que
estimula YAP en HCC y han proporcionado nueva evidencia de que la
modificación de m6A en YAP 3´UTR participa en la aparición y desarrollo
de HCC.
Más recientemente, estudios han demostrado que la modificación de
m6A regula la expresión de YAP y puede tener una importancia clínica
potencial en el diagnóstico y pronóstico de varios tipos de tumores, como
el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). En NSCLC,
METTL3 aumenta la estabilidad y la eficiencia de la traducción de YAP
mediante la regulación positiva de los niveles de YAP m6A y el
reclutamiento de YTHDF1/369. De manera similar, otro estudio ha revelado
que, en NSCLC, ALKBH5 modula la expresión de YAP mediada por
YTHDF eliminando modificaciones de m6A en YAP e inhibe la actividad
de YAP a través del eje miR107/lats2, suprimiendo así el crecimiento
tumoral y la metástasis70. Por lo tanto, la regulación eficaz de los niveles
de YAP m6A puede ser una posible estrategia terapéutica para el NSCLC.
En general, en varios estudios se ha informado que la modificación de
m6A está implicada en la progresión tumoral y la metástasis a través de la
vía de señalización HIPPO.
Vía de señalización WNT/β­catenina
De manera similar a la vía de señalización HIPPO/YAP, la vía de
señalización WNT/β catenina desempeña un papel fundamental en el
mantenimiento de la homeostasis celular y la regulación funcional de
varias células inmunitarias. También regula los mecanismos de
inmunovigilancia en el TME bajo diversas condiciones fisiológicas. Las
alteraciones en esta vía están asociadas con la desregulación de la
respuesta inmune antitumoral. Se ha observado una activación anormal
de la vía de señalización WNT/β­catenina en una amplia gama de tumores
sólidos de tipos de infiltración inflamatoria no de células T, como el cáncer
de vejiga71, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello72, el
cáncer de ovario epitelial73 y el CCR74 . , más allá del melanoma
metastásico. En células tumorales con alta expresión de β­catenina y
activación del WNT
391
vía, la secreción de CCL4 disminuye y el reclutamiento de CD en el TME
por CCL4 se bloquea, lo que plantea un obstáculo para la infiltración de
células T en el TME75. En general, la vía de señalización WNT es
esencial para la progresión y la supervivencia del tumor, incluso en
presencia de una respuesta inmune antitumoral76.
Recientemente, se ha revelado una expresión anómala de los
reguladores m6A en cánceres con activación anormal del
Vía de señalización WNT. Por ejemplo, en el CCR, YTHDF1 reconoce y
promueve la traducción de FZD9 y WNT6 metilados, aumentando así la
expresión de β­catenina y la activación anormal de la vía de señalización
WNT/β­catenina.
La eliminación de YTHDF1 inhibe significativamente el desarrollo de
CRC77. De manera similar, METTL3 se dirige a CTNNB1 en el toma de
hepatoblastos. Mecánicamente, la metilación de las transcripciones de
CTNNB1 por METTL3 aumenta la expresión de β­catenina, que participa
en la regulación de la inmunidad tumoral, aumentando así la proliferación
y tumorigenicidad de las células de hepatoblastoma78. Además, en los
tejidos y líneas celulares de osteosarcoma, en comparación con las células
de tejido normal, METTL3 se expresa más intensamente, regula el nivel
de m6A de LEF1 y activa la vía de señalización WNT/β­catenina,
desempeñando así un papel fundamental en la progresión del
osteosarcoma79. . Además, en el CHC, YTHDF1 promueve la producción
traduccional del ARNm de FZD5 de una manera dependiente de m6A y
facilita la progresión del CHC, actuando así como un oncogén a través
de la vía de señalización WNT80.
Eficacia terapéutica y pronóstica de los
reguladores m6A .
Actualmente, los tratamientos contra el cáncer a menudo incluyen cirugía,
quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia, aunque se ha demostrado
que la resistencia a la terapia es consecuencia de múltiples factores,
como la variabilidad individual en la sensibilidad a los fármacos, la
ubicación del tumor, el linaje de los tejidos, la agresividad del tumor y la
sensibilidad intracelular. alteración molecular81. La razón principal del
fracaso en la eliminación de los tumores es la falta de comprensión integral
del mecanismo molecular subyacente a la resistencia terapéutica.
La respuesta de bloqueo de PD­1 está asociada con numerosos
características del microambiente inmune tumoral e intrínseco al tumor
características54,55; como resultado, una proporción considerable de
pacientes no muestra respuesta o presenta resistencia a los medicamentos.
Por lo tanto, la búsqueda de biomarcadores que predigan la respuesta a
la inmunoterapia y la identificación de pacientes que puedan beneficiarse
del tratamiento podría guiar estrategias de inmunoterapia más efectivas
y el desarrollo de objetivos terapéuticos prometedores.
Machine Translated by Google

392 Zheng et al. Modificación del ARN m6A en la inmunidad tumoral

La evidencia emergente indica que en múltiples tipos de cáncer, los respuestas más prometedoras a la inmunoterapia anti­PD­L1.

reguladores m6 A están fuertemente asociados con la resistencia adquirida Posteriormente, mediante el desarrollo de los cinco reguladores m6A como

a la terapia, incluida la quimiorresistencia adquirida, la radiorresistencia y la una firma de riesgo pronóstico en el adenocarcinoma de pulmón, otro estudio

resistencia a la inmunoterapia81. Por ejemplo, en el melanoma y el CCR, ha demostrado de manera similar que los pacientes con adenocarcinoma de

ALKBH5 regula la respuesta a la terapia anti­PD­1 modulando los niveles de pulmón de alto riesgo, en lugar de bajo riesgo, tienen niveles significativamente

lactato y suprimiendo la infiltración de células inmunitarias en el TME. más altos de PD­L1, una menor proporción de CD8+ células T y una mejor

Mecánicamente, ALKBH5 regula la expresión de Mct4/Slc16a3 y el contenido respuesta a la terapia de bloqueo de puntos de control, lo que indica que
de lactato en el TME, suprimiendo así la composición de las células Treg estos cinco reguladores m6A están altamente correlacionados con los niveles

infiltrantes de tumores, así como de las MDSC, y finalmente regulando la de infiltración inmune y la respuesta de bloqueo de puntos de control

respuesta de la inmunoterapia PD­182. En otro ejemplo, LILRB4 objetivo de inmune88. Se han realizado estudios similares en cáncer de mama y

FTO en AML promueve la evasión inmune83. En el melanoma, la inhibición adenocarcinoma ductal pancreático además de los tipos de tumores

de FTO suprime la tumorigenicidad y aumenta los niveles de m6 A en PD­1, anteriores. He et al.89 clasificaron a 775 pacientes con cáncer de mama en

CXCR1 y SOX10, lo que mejora la descomposición de estos ARNm dirigidos 2 subgrupos y revelaron que el grupo con alta metilación mostró una mayor

a m6 A por parte de YTHDF2. Más importante aún, el bloqueo selectivo de expresión de células T CD8+ infiltrantes de tumores y células NK activadas,

FTO restaura la respuesta de IFN­γ y sensibiliza el tratamiento con terapia pero menos PD­L1, PD­L2, TIM3, y CCR4 que los pacientes en el grupo de

anti­PD­1 in vivo57. metilación de ARN más baja. Además, los tumores con puntuaciones altas

de m6A se caracterizan por una infiltración inmune disminuida y agotamiento

Estudios recientes han demostrado consistentemente que la firma de de las células T en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático90.

riesgo relacionada con m6A (“ puntuación de m6A”), definida por múltiples Brevemente, otros análisis en carcinoma de células escamosas de cabeza y

reguladores de m6A que varían según los tipos de cáncer, puede cuello y cáncer de esófago han relacionado la puntuación m6A con el

desarrollarse como un factor de pronóstico independiente para la resistencia panorama del microambiente inmunológico del tumor, confirmando así que

adquirida a la terapia contra los inhibidores de puntos de control inmunológico. la puntuación m6A es adecuada para el desarrollo como objetivo

La integración de múltiples patrones de modificación de reguladores m6A inmunoterapéutico y biomarcador de pronóstico viable91,92.

para evaluar e identificar diferentes paisajes de TME ha revelado que la

modificación de m6A es importante para dar forma a diferentes paisajes de En conjunto, cada vez hay más evidencia que demuestra que los

TME. Por ejemplo, en el cáncer gástrico, los patrones de modificación de patrones de modificación de m6A en una variedad de tipos de cáncer tienen

m6A mediados por múltiples reguladores de m6A están altamente un papel indispensable en las características generales de infiltración de

correlacionados con varios procesos biológicos asociados al sistema TME y en los fenotipos de evasión inmune. Una evaluación integral de los

inmunológico, lo que conduce a la aparente heterogeneidad y complejidad patrones de modificación de m6A a través de sus interacciones con múltiples

de las características de infiltración de células inmunes en el microambiente reguladores de m6A en pacientes individuales no solo mejoraría la

inmunológico del cáncer gástrico84. Otro estudio demostró la correlación comprensión del panorama inmunológico del tumor sino que también

entre la modificación de m6A y el panorama inmunológico en ccRCC y proporcionaría conocimientos novedosos sobre las estrategias

verificó que la puntuación de m6A es un factor de pronóstico independiente inmunoterapéuticas actuales. Dirigirse a los reguladores m6 A o a los genes

para la respuesta al tratamiento de bloqueo de PD­1 en pacientes con ccRCC asociados al fenotipo m6 A para restaurar el nivel de modificación de m6A y

avanzado85. revertir la infiltración aberrante de células TME puede proporcionar terapias

Además, después del análisis sistemático de 21 reguladores de m6A en antitumorales eficaces para pacientes con cáncer.

muestras de carcinoma adrenocortical de las bases de datos TCGA y GEO,

Jin et al.86 identificaron 3 patrones de modificación de m6A con diversos Conclusiones y perspectivas
resultados clínicos, lo que demuestra que los grupos de m6A están

fuertemente asociados con la infiltración inmune en el carcinoma En los últimos años, amplios estudios epigenéticos han aumentado

adrenocortical. . Más recientemente, Xu et al.87 han confirmado una gradualmente el conocimiento sobre el papel fundamental de la metilación

diferencia significativa en los niveles del regulador m6A entre pacientes con de m6A y sus mecanismos moleculares subyacentes en los cánceres.

carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC) alto y bajo. En Actualmente, se ha demostrado que las modificaciones de m6A desempeñan

comparación con los pacientes con LUSC de bajo riesgo, los pacientes con funciones cruciales en el metabolismo, la resistencia a los medicamentos y

LUSC de alto riesgo tienen tasas significativamente más bajas de ALKBH5, la metástasis en una variedad de tumores malignos. Amplios esfuerzos de

METTL3, HNRNPC y KIAA1429, y muestran investigación centrados en los reguladores m6A han confirmado que apuntar
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Cáncer Biol Med Vol 19, No 4 Abril 2022 393

Los reguladores de m6A desregulados son una estrategia atractiva para la tratamientos más eficaces para pacientes con cáncer y proporcionar nuevos

terapia del cáncer. En los últimos años, se han desarrollado gradualmente conocimientos sobre la modificación del ARN m6 A en el cáncer.

inhibidores específicos de moléculas pequeñas de la modificación de m6A . Nuestra revisión está limitada por la insuficiencia de estudios que proporcionen

En los últimos años, se han identificado y utilizado inhibidores de moléculas detalles de la conexión directa entre el TME y m6A.

pequeñas dirigidos a FTO, como el producto natural rhein93 y el ácido metilación. Deben explorarse más a fondo los mecanismos moleculares

meclofenámico94, para regular niveles aberrantes de m6 A. Sin embargo, se han subyacentes a cómo estos reguladores m6A interactúan entre sí en una variedad
descubierto inhibidores más eficaces y selectivos, incluidos FB23, FB23­295, de cánceres y cómo regulan la respuesta inmune antitumoral. En primer lugar,

CS1, CS283 y FTO­0496. Además, un estudio ha identificado dos inhibidores será esencial el establecimiento de una tecnología de secuenciación más estable

dirigidos a ALKBH5, 2­[(1­hidroxi­2­oxo­2­feniletil)sulfanil] y sensible. Hasta la fecha, la tecnología de secuenciación m6A no puede

alcanzar el nivel de una sola célula. Sin embargo, será necesario un mapa

ácido acético y 4­{[(furan­2­il)metil]amino}­1,2­diazinano­3,6­diona, mediante ómico de metilación del ARN a nivel unicelular para descubrir la interacción

cribado virtual de alto rendimiento. detallada entre la epigenética del ARN y la inmunología tumoral. En el futuro,

La eficacia de estos compuestos ha sido validada sobre la base de la proliferación un mapa ómico de modificación de m6A a nivel unicelular de células inmunes en

suprimida observada en 3 líneas celulares de leucemia97. Recientemente, tejidos tumorales, tejidos adyacentes y ganglios linfáticos debería permitir

Yankova et al.98 han descubierto que STM2457, un inhibidor eficaz y selectivo avances adicionales.

de METTL3, muestra efectos antileucémicos prometedores. Además, STM2457

ejerce efectos en un modelo PDX y un modelo primario de ratón. En resumen, En resumen, la metilación de m6A está estrechamente asociada con la

centrarse en múltiples reguladores m6 A debería contribuir a establecer supresión inmunológica y la progresión tumoral (Figura 2). Una mejor comprensión

de la interferencia entre

Inmunidad antitumoral modificación m6A Evasión inmune tumoral

Transcripción objetivo célula inmune Célula cancerosa

Polarización ESTADÍSTICA1
PD­L1
mes
IRAKM Melanoma
Activación PD­1 CXCR1 SOX10
SPRED2

PD­L1
Cáncer de colon

PD­L1
CPI
proteasas lisosomales

presentación cruzada corriente continua

CD47

SOCS
Treg célula T
Eficacia terapéutica

tardbp “ reguladores m6A”

NK
Antitumoral/Antiviral SHP­2

Valor pronóstico

FTO METTL3 ALKBH5 YTHDF1 YTHDF2

Figura 2 Regulación clave de la modificación de m6A en la inmunidad tumoral. Como se muestra, la modificación de m6A está implicada en la inmunidad antitumoral
y en la evasión inmune del tumor. La metilación de m6A juega un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis y la función de las células inmunitarias.
Además, los patrones de modificación de m6A tienen un papel indispensable en la infiltración general de TME y el fenotipo de evasión inmune. La estrecha correlación
entre las firmas de riesgo relacionadas con m6A y el panorama del microambiente inmunológico tumoral respalda el valor pronóstico y la eficacia terapéutica de los
reguladores de m6A en una variedad de tipos de cáncer.
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Li y col. Cáncer molecular (2022) 21:76

https://doi.org/10.1186/s12943­022­01558­0

REVISAR Acceso abierto

Dirigido a la modificación del ARN m6 A para

la inmunoterapia contra el cáncer
Xinxin Li1†, Shoubao Ma2†, Youcai Deng3 , Ping Yi4* y Jianhua Yu2,5,6*

Abstracto
La N6 ­metiladenosina (m6 A) es la modificación epigenética más abundante del ARN, y su desregulación impulsa programas aberrantes
de transcripción y traducción que promueven la aparición y progresión del cáncer. Aunque la regulación genética defectuosa resultante
de m6 A a menudo afecta a las redes oncogénicas y supresoras de tumores, m6 A también puede modular la inmunogenicidad del
tumor y las células inmunes involucradas en las respuestas antitumorales. Comprender este concepto contradictorio puede ayudar al
diseño de nuevos medicamentos dirigidos a m6 A para mejorar potencialmente los resultados de las inmunoterapias contra el cáncer.
Aquí, proporcionamos una descripción general actualizada y completa de cómo las modificaciones de m6 A afectan intrínsecamente a las
células inmunes y cómo las alteraciones en las modificaciones de m6 A de las células tumorales afectan extrínsecamente las respuestas
de las células inmunes en el microambiente tumoral (TME). También revisamos estrategias para modular la inmunidad antitumoral
endógena y discutimos el desafío de remodelar el TME. Las estrategias incluyen: combinar inhibidores específicos y eficientes contra los
reguladores de m6 A con bloqueadores de puntos de control inmunológico; generar un sistema de edición de genes m6 A programable
eficaz que permita la manipulación eficiente de sitios m6 A individuales; establecer un sistema de modificación de m6 A eficaz para mejorar
las respuestas inmunitarias antitumorales en células T o células asesinas naturales; y el uso de nanopartículas que se dirigen
específicamente a los macrófagos asociados a tumores (TAM) para administrar ARN mensajero o pequeño ARN de interferencia de
moléculas relacionadas con m6 A que repolarizan los TAM, permitiéndoles remodelar el TME. El objetivo de esta revisión es ayudar al
campo a comprender cómo las modificaciones de m6 A dan forma intrínseca y extrínseca a las respuestas inmunes en el TME para que se
pueda diseñar y desarrollar una mejor inmunoterapia contra el cáncer.

Palabras clave: Microambiente tumoral, Inmunoterapia del cáncer, Epigenética, N6 ­metiladenosina, modificación de m6 A, reguladores de
m6 A

Fondo Se han identificado modificaciones en los ARN celulares,

Estudios recientes sobre modificaciones del ARN han revelado
que el ARN no es simplemente un intermediario entre el ADN y
la proteína o una molécula efectora [como el ARN ribosomal
(ARNr) y el ARN de transferencia (ARNt)] sino que también
desempeña funciones importantes en la regulación génica
postranscripcional. [1]. Hasta la fecha, más de 100 tipos de sustancias
*Correspondencia: yiping@cqmu.edu.cn; jiayu@coh.org
†
Xinxin Li y Shoubao Ma contribuyeron igualmente a este trabajo.
2
Departamento de Hematología y Trasplante de Células Hematopoyéticas, Centro
Médico Nacional City of Hope, Los Ángeles, CA, EE. UU.
4
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Tercer Hospital Afiliado de la Universidad
Médica de Chongqing, Chongqing 401120, República Popular China
La lista completa de información del autor está disponible al final del artículo.
incluidos N1 ­metiladenosina (m1 A), N6 ­metiladenosina (m6
A), 5­metilcitosina (m5 C), N7 ­metilguanosina (m7 G),
metilaciones de la tapa de ARN, pseudouridina y uridilación [2].
Entre ellas, m6 A, que se forma cuando la adenosina se metila
en la posición nitrógeno­6, es la modificación interna del ARN
más abundante y conservada [1]. Más recientemente, la
químicas
identificación de la metiltransferasa, la desmetilasa y las
proteínas de unión que instalan, eliminan o reconocen m6 A ha
revelado funciones no apreciadas de m6 A en casi todos los
aspectos del metabolismo del ARN, así como en diversos
procesos fisiológicos y patológicos [3, 4] . ].

© El Autor(es) 2022. Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite usar, compartir,
adaptar, distribuir y reproducir en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al original. autor(es) y la fuente, proporcione un
enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en
la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la
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Li y col. Cáncer molecular (2022) 21:76 Página 2 de 16

Fig. 1 Descripción general de la modificación m6 A en el ciclo de vida del ARNm. El complejo de metilación m6 A, que consta de la proteína central similar a la metiltransferasa
3 (METTL3) y sus adaptadores (escritor), agrega m6 A a los ARN diana en el núcleo. Las dos desmetilasas principales (borrador), la masa grasa y la proteína
asociada a la obesidad (FTO) y el homólogo 5 de alkB, la ARN desmetilasa (ALKBH5), borran la modificación de la metilación en el núcleo. m6 A es reconocido por
diversos lectores, como YTHDC1, HNRNPC/G y HNRNPA2B1, que median varios procesos postranscripcionales, incluido el empalme de ARN y el procesamiento de
miARN en el núcleo. En el citoplasma, m6 A se une a diferentes proteínas lectoras específicas, como IGF2BP, PRRC2A, YTHDF1/2/3 e YTHDC2, que median en
la estabilidad, la traducción y la descomposición del ARNm. Figura creada con BioRender.com

Estudios recientes han revelado que la modificación de m6 A
moduló la activación y la infiltración de células inmunes en el
microambiente tumoral (TME) y, por lo tanto, puede afectar la
eficacia de la inmunoterapia. Por lo tanto, la modificación m6 A es
un objetivo potencial para la inmunoterapia contra el cáncer que
quizás podría complementar las terapias con inhibidores de puntos
de control inmunológico y el receptor de antígeno quimérico (CAR).
Terapia con células T, que ha mejorado drásticamente la
supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer [5,
6]. Aquí, proporcionamos una descripción general actualizada y
completa de la modificación m6 A en las células inmunes y las
respuestas inmunes antitumorales asociadas en el TME. Además,
discutimos el valor terapéutico potencial de apuntar a los
reguladores m6 A para la inmunoterapia contra el cáncer.
Regulación de la modificación m6 A.
El proceso de modificación del ARN m6 A está regulado
dinámica y reversiblemente por tres tipos de enzimas: m6 A
metiltransferasas (“escritores”), m6 A desmetilasas (“eras ers”) y
proteínas de unión m6 A (“lectores”) [7]. Juntas, estas enzimas
aseguran la expresión y traducción normales de los ARN [8, 9]. La
regulación y funciones de los reguladores m6 A se resumen en la
proteína asociada (WTAP), subunidades asociadas a
metiltransferasa m6 A tipo vir (VIRMA) y proteína 13 que contiene
el dominio CCCH con dedo de zinc (ZC3H13) [10].
METTL3 es la subunidad catalítica predominante del complejo
escritor, pero su actividad catalítica se ve reforzada por METTL14,
un activador alostérico [11, 12]. WTAP, un componente regulador
del complejo, recluta el complejo METTL3/METTL14 para formar
un núcleo catalítico en un ARN objetivo [13]. RBM15, un socio
interactivo de WTAP, es una proteína adaptadora que recluta el
complejo escritor m6 A en regiones de ARNm ricas en U [14].
VIRMA, otra subunidad importante del complejo escritor, puede
situar la modificación m6 A en el 3′UTR cerca del codón de
terminación [15]. ZC3H13 controla la metilación nuclear de m6 A
combinándose con otros cofactores, como WTAP y RBM15 [16].
Este complejo de escritores generalmente instala la modificación
m6 A en una secuencia de ARN específica y consensuada,
RRACH (R=G o A; H=U, A o C), que a menudo se encuentra en
regiones no traducidas (UTR) 3′, largas. exones y codones de
terminación cercanos [17, 18].
Los borradores eliminan la decoración m6 A del ARN eliminando
la adenosina [19]. son la masa grasa e dos borradores principales

Fig. 1. y la proteína asociada a la obesidad (FTO) y la dioxigenasa alkB

La instalación de m6 A está catalizada por un gran complejo de homólogo 5 dependiente de alfa­cetoglutarato (ALKBH5) [20, 21].
escritura, que consta de 3 similares a la metiltransferasa. Ahora está claro que los borradores pueden tener diferentes
(METTL3), similar a la metiltransferasa 14 (METTL14), efectos biológicos dependiendo de qué ARN objetivo específicos
Proteína 15 con motivo de unión a ARN (RBM15), tumor de wlms 1 desmetilan. Sin embargo, ¿qué
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Li y col. Cáncer molecular (2022) 21:76
Las causas que conducen a esta selectividad aún se desconocen y
deben abordarse.
Varios lectores diferentes reconocen las decoraciones m6 A de los
genes diana. Según su ubicación, los lectores se pueden dividir en
lectores nucleares y lectores citoplasmáticos. Los lectores nucleares,
que constan del dominio YTH que contiene 1–2 (YTHDC1, YTHDC2),
miembros de la familia heterogénea de ribonucleasas nucleares
(HNRNP) (HNRNPA2B1, HNRNPC, HNRNPG) y la proteína de retraso
mental x frágil (FMRP), desempeñan múltiples funciones. en la
modulación del empalme de ARNm, el silenciamiento epigenético, la
exportación nuclear de ARNm, la regulación del ARN no codificante y el
cambio de estructura del ARN [22­25]. Los lectores citoplasmáticos
afectan la estabilidad, la traducción y la degradación del ARNm, e
incluyen YTHDC2, la familia de dominios YTH 1–3 (YTHDF1,
YTHDF2, YTHDF3), las proteínas de unión a ARNm del factor 2 similar
a la insulina (IGF2BP) y las proteínas de unión a ARNm del factor 2
similar a la insulina (IGF2BP). bobina rica en espiral 2A (PRRC2A)
[26­28].
Papel de la modificación m6 A en las células inmunitarias.
Es ampliamente conocido que la modificación intrínseca de m6 A
regula el destino de las células tumorales al dirigirse a genes específicos
en diferentes cánceres [29, 30]. Sin embargo, pocos estudios se han
centrado en cómo la modificación m6 A regula las funciones antitumorales
de las células inmunitarias. Aquí resumimos los hallazgos recientes.
Células asesinas naturales
Las células asesinas naturales (NK) son células inmunes linfoides
innatas con funciones importantes en la vigilancia inmune del cáncer
debido a su capacidad para reconocer y matar directamente las células
cancerosas [31, 32]. Nuestro grupo informó por primera vez sobre las
funciones multifacéticas de la metilación de m6 A mediada por YTHDF2
de m6 A y es en células NK, que es importante para el lector
fundamental para la inmunidad [33]. mantener la homeostasis, la
maduración, la supervivencia mediada por la interleucina (IL)­15 y la
actividad antitumoral y antiviral de las células NK porque regula varios
genes diana posteriores, incluido el transductor de señales y el activador
de la transcripción 5 (STAT5), la Eemesodermina (Eomes) y Tardbp
[33]. Posteriormente, Chen et al. observaron que los niveles de ARNm
del escritor m6 A METTL3 disminuyeron en las células NK infiltrantes
de tumores de ciertos pacientes con cáncer.
Utilizando modelos de ratón, también demostraron que la eliminación de
METTL3 reducía la hiporespuesta de las células NK a la IL­15, promovía
la progresión tumoral y la metástasis al atacar la proteína tirosina
fosfatasa­2 (SHP­2) que contiene el dominio SH2 [34] . Como tanto el
escritor de m6 A METTL3 como el lector YTHDF2 regulan positivamente
la inmunidad antitumoral de las células NK, la metilación de m6 A
mediada por METTL3 e YTHDF2 podría ser reguladores importantes de
la inmunidad antitumoral y la homeostasis de las células NK (Fig. 2A)
[34]. Sin embargo, las funciones efectoras y los mecanismos reguladores
de otros reguladores m6 A en las células NK permanecen
estar determinado.
Página 3 de 16
Macrófagos
Los macrófagos son células fagocíticas del sistema inmunológico innato
y participan principalmente en el reconocimiento, la fagocitosis y la
degradación de patógenos y células tumorales [35].
Los macrófagos están muy implicados en el inicio y la progresión del
tumor. Específicamente, los macrófagos asociados a tumores (TAM) en
el TME son muy plásticos y pueden cambiar sus funciones para inhibir
o promover la progresión tumoral en respuesta a diferentes estímulos
ambientales [36]. Se percibe que la activación de TAM antitumorales
clásicos (tipo M1) o la polarización de TAM protumorales (tipo M2) en
TAM M1 son fuerzas inhibidoras contra varios cánceres [36, 37 ] .
Recientemente, Yin et al. descubrió que METTL3 en macrófagos ayuda
a regular la progresión tumoral. La ablación del macrófago METTL3
promovió el crecimiento tumoral y la metástasis pulmonar [38]. También
reformó el TME al mejorar la infiltración de TAM similares a M1 y M2,
alterando su homeostasis y reclutando células T reguladoras (Treg) en
los sitios tumorales [38]. El agotamiento de METTL3 en macrófagos
también redujo la eficacia de la terapia de bloqueo de la proteína de
muerte celular programada 1 (PD­1), lo que sugiere una función inmune
relevante para los macrófagos METTL3 [38]. Este hallazgo fue
respaldado por el trabajo de Tong et al. quienes descubrieron que los
macrófagos deficientes en METTL3 producían niveles subnormales de
factor de necrosis tumoral (TNF)­α cuando se estimulaban con
lipopolisacárido (LPS) in vitro [39]. La ablación de METTL3 en
macrófagos también aumentó la susceptibilidad a la infección bacteriana
y el crecimiento tumoral [39]. Cuando Dong et al. Al caracterizar los
TAM mediante secuenciación de ARN unicelular (scRNA­seq),
encontraron que los macrófagos C1q+ expresaban un conjunto de
ligandos inmunomoduladores y que sus funciones estaban reguladas
por METTL14. Además, la deficiencia de METTL14 en macrófagos
inhibió la función antitumoral de las células T CD8+ y promovió el
crecimiento tumoral [40]. En contraste con las funciones positivas de los
escritores de m6 A en los macrófagos, la desactivación del lector de
m6 A YTHDF2 promueve que los macrófagos expresen citocinas
inflamatorias inducidas por LPS, como IL­6, TNF­α, IL­1β e IL­12, lo que
sugiere que YTHDF2 desempeña un papel regulador negativo en las
respuestas inflamatorias de los macrófagos inducidas por LPS [41]. En
conjunto, estos hallazgos resaltan las complicadas funciones de los
reguladores de m6 A en los macrófagos y sugieren que METTL3/14 y
YTHDF2 pueden ser objetivos potenciales para la inmunoterapia contra
el cáncer (Fig. 2B).
Células dendríticas
Las células dendríticas (DC) son importantes células presentadoras de
antígenos (APC) que actúan como un puente entre las respuestas
inmunes innatas y adaptativas [42, 43]. Las CD pueden captar antígenos
tumorales en el fagosoma para presentarlos en moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II (MHC­II) o transportar los
antígenos.
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Fig. 2 Mecanismos que regulan la modificación de m6 A en células inmunes. A METTL3 (un escritor) y YTHDF2 (un lector) regulan positivamente la supervivencia y la
inmunidad antitumoral de las células NK al apuntar respectivamente a Ptpn11, STAT5 o Tardbp. B METTL3 en macrófagos promueve la producción de citoquinas
proinflamatorias como TNF­α e IL­6 al atacar a Irakm (un inhibidor de TLR4) o Spred2 (un inhibidor de la vía ERK), remodelando así el TME e inhibiendo la progresión
del tumor. La metilación de m6 A mediada por METTL14 aumenta la degradación de Ebi3 en macrófagos, lo que promueve la activación de las células T CD8+ e
inhibe el crecimiento tumoral. C YTHDF1 en células dendríticas (CD) mejora la traducción de ARNm que codifican proteasas que pueden degradar antígenos
dentro de los lisosomas. Sin YTHDF1, la traducción de proteasas lisosomales disminuye, favoreciendo la presentación cruzada de antígenos y promoviendo más respuestas
de células T CD8+ contra tumores. D En las células T CD4+ , METTL3 inhibe la expresión de las proteínas de la familia SOCS (SOCS1, SOCS3 y CISH), que inhiben JAK,
mejorando así la activación de JAK/STAT5 mediada por IL­7 para, en última instancia, promover la homeostasis y diferenciación de CD4+. Células T. METTL3 también
reduce la estabilidad del ARNm de Tcf7, promueve la expresión de los reguladores de las células T foliculares auxiliares (Tfh) y, posteriormente, mejora la maduración
funcional de las células Tfh. ALKBH5 disminuye la modificación de m6 A en el ARNm del ligando 2 de quimiocina con motivo de interferón­γ y CXC, lo que aumenta la
estabilidad de sus ARNm y aumenta la expresión de sus proteínas en las células T CD4+. E METTL3 en células T reguladoras (Treg) reduce la estabilidad del ARNm de
Socs mediante la modificación de m6 A. Esto activa la señalización de IL­2/STAT5 e inhibe la secreción de citoquinas efectoras de células T, disminuyendo la respuesta
antitumoral de las células T efectoras, como las células T CD8+, en el TME. Figura creada con BioRender.com

al citosol para la presentación del MHC clase I (MHC­I) [44]. moléculas coestimuladoras (CD80, CD86) y citocinas
Una mayor presentación cruzada de antígenos de CD a inflamatorias (IFN­γ, IL­12), lo que induce tolerancia inmune y
linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+ permite un reconocimiento prolonga la supervivencia del aloinjerto en el trasplante de
más preciso y una destrucción eficiente de las células corazón de ratón [47]. Esto sugiere que METTL3 ayuda a
mantener las propiedades maduras de las CD. Por el contrario,
tumorales por parte de las células T CD8+ [45]. Recientemente, METTL3­
Se descubrió que la modificación mediada por m6 A promueve Han et al. informaron que el lector m6 A YTHDF1 regula
la activación y maduración de las DC, lo que hace que negativamente las respuestas inmunes antitumorales de las
presenten nuevos antígenos y, por lo tanto, activen las células CD [48]. Específicamente, YTHDF1 mejoró la traducción de
T [46]. El mecanismo subyacente fue la mejora de la eficiencia los ARNm que codifican proteasas lisosomales, que pueden
de traducción de CD40, CD80 y la proteína adaptadora que degradar antígenos en los lisosomas. Sin YTHDF1, la
contiene el dominio del receptor Toll/inter leucina­1 (TIR) traducción de las proteasas lisosomales disminuyó,
(TIRAP) por parte de METTL3, lo que conduce a la secreción favoreciendo la presentación cruzada de antígenos y
de citocinas proinflamatorias [46] . Las CD silenciadas con promoviendo más respuestas de CTL contra tumores (Fig.
METTL3 tienen niveles de expresión reducidos de MHC­II, 2C) [48].
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células T
Las células T se desarrollan en el timo y, cuando maduran, migran a
órganos periféricos y constituyen la base del sistema inmunológico
adaptativo [49].
Las células T ofrecen una protección importante contra la infección
viral y las células tumorales [50]. Generalmente se clasifican en dos
grupos dependiendo de si su receptor de superficie celular es CD4 o
CD8 [51]. El agotamiento de METTL3 en las células T CD4+ altera la
homeostasis y la diferenciación de las células T al regular negativamente
la activación de STAT5/supresor de la señalización de citoquinas
(SOCS) mediado por IL­7.
(Figura 2D) [52]. Curiosamente, el agotamiento de METTL3 suprime
la función y la estabilidad de las células Treg al inhibir la señalización
de IL­2/STAT5 y promover la secreción de citoquinas de las células T
efectoras, lo que resulta en una mejora de las respuestas inmunes
antitumorales en el TME (Fig. 2E) . )
[53]. Las células T foliculares auxiliares (Tfh) son células CD4+ especializadas.
Subconjunto de células T fundamental para la inmunidad humoral [54].
Yao et al. informaron que la ablación condicional de METTL3 en células
T CD4+ amortiguó la diferenciación de Tfh y la maduración funcional,
inhibiendo aún más la respuesta de anticuerpos de las células B al
alterar la estabilidad del ARNm de Tcf7 modificado con m6 A (Fig. 2D)
[55]. Un estudio muy reciente demostró que la deficiencia de ALKBH5
disminuyó la estabilidad del ARNm y la secreción de proteínas del
ligando de quimiocina 2 con motivo IFN­γ y CXC (CXCL2) en células T
CD4+, aliviando así la encefalomielitis autoinmune experimental (Fig.
2D) [56]. Como IFN­γ es una citocina antitumoral importante y ALKBH5
tiene un efecto positivo sobre la expresión de IFN­γ en la autoinmunidad,
ALKBH5 puede tener el potencial de regular positivamente el efecto
antitumoral de las células T CD4+ . Por lo tanto, las diferentes funciones
de la modificación m6A en las células T pueden depender de los tipos
de células y los contextos celulares y esto merece una mayor
investigación.
Papel de la modificación m6 A en la remodelación del tumor.
microambiente
El TME desempeña un papel importante en la progresión del cáncer
y afecta significativamente la capacidad de respuesta a la inmunoterapia
[57, 58]. En los últimos años, hay pruebas convincentes que indican
que los reguladores de m6 A en las células tumorales están asociados
con las respuestas de las células inmunitarias y la eficacia de los
bloqueadores de puntos de control inmunitarios (BCI). La alteración de
la modificación de m6 A en las células tumorales influye en la
infiltración, activación y funciones efectoras de las células inmunes
infiltradas en el TME [59], lo que hace que apuntar a m6 A, y
especialmente a los reguladores de m6 A en las células tumorales, sea
una estrategia prometedora para mejorar Inmunoterapia contra el cáncer.
escritores m6 A
METTL3 desempeña una doble función como oncogén o gen supresor
de tumores en varios tipos de cánceres.
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incluido el carcinoma hepatocelular (CHC) [60, 61], hepatoblastoma
[62], cáncer gástrico (GC) [63], cáncer colorrectal (CCR) [64], cáncer
de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) [65, 66] y cáncer de vejiga
(BLC) [67, 68].
La expresión anormal de METTL3 en células tumorales afecta la
infiltración de células inmunes. En los tumores de células germinales
testiculares (TGCT), la expresión de METTL3 se redujo significativamente
en los tejidos TGCT, y su nivel se correlacionó positivamente con las
tasas de supervivencia de los pacientes y los niveles de infiltraciones
tumorales de células T CD8+, células T CD4+ y células NK [69].
Sin embargo, METTL3 se expresó altamente en células tumorales CCR.
El agotamiento de METTL3 o METTL14 en las células tumorales
aumentó las células T CD8+ citotóxicas que se infiltran en el tumor y
elevó la secreción de IFN­γ, CXCL9 y CXCL10 en el TME, mejorando
así la respuesta al tratamiento anti­PD­1 en pacientes con capacidad
de reparación de desajustes o Tumores de CCR con inestabilidad de
microsatélites bajos [70]. En el cáncer de cuello uterino (CC), METTL3
se expresó mucho más en los tejidos tumorales que en los tejidos
adyacentes al tumor, y su nivel se relacionó positivamente con la
densidad de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC)
CD33+, que a su vez se relacionó con una mala tasa de supervivencia
del paciente [71]. Los niveles de expresión de METTL3 en el tumor
también se correlacionaron negativamente con la tasa de supervivencia
de pacientes con cáncer de mama (BC) y las células T CD8+ infiltrantes
del tumor , las células T auxiliares y las células NK activadas. Por el
contrario, se correlacionaron positivamente con los TAM M2 en BC [72].
Para el CHC, Shen et al. analizaron 433 muestras de la base de datos
e Cancer Genome Atlas (TCGA) y encontraron que la expresión de
METTL3 estaba relacionada negativamente con la infiltración de CD en
tumores [73]. En el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
(HNSCC), METTL3 y HNRNPC se expresaron en mayor medida en el
tejido tumoral que en el tejido normal, la alta expresión de METTL3 y
HNRNPC se asoció positivamente con la infiltración de células T CD4
vírgenes, células T CD4 activadas por memoria, y eosinófilos [74].
Como componente crítico del complejo metiltransferasa
multicomponente, METTL14 se expresa de manera anormal y
desempeña funciones reguladoras clave en varios cánceres [75, 76].
En los últimos años, los efectos del METTL14 de las células tumorales
sobre las células inmunitarias del TME apenas han comenzado a
revelarse. Los niveles bajos de METTL14 predijeron un pronóstico
desfavorable en BC, en el que los niveles de expresión de METTL14 se
correlacionaron significativa y positivamente con los niveles infiltrantes
de células T CD4+, células T CD8+, neutrófilos, macrófagos y CD. Por
el contrario, se correlacionaron negativamente con las células Treg en
BC [77]. En el carcinoma de células renales de células claras (ccRCC),
METTL14 poseía un buen valor diagnóstico y pronóstico. Además, la
expresión de METTL14 se correlacionó negativamente con las células
Treg en BC, y el eje METTL14/CCL5/Tregs era una vía de señalización
potencial para regular la inmunidad antitumoral en ccRCC [78].
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Tabla 1 Papel de las modificaciones de m6 A en la remodelación del microambiente tumoral

Reguladores Tipo de cáncer Regulado hacia arriba o Función Referencias

hacia abajo en las
células tumorales

METTL3 TGCT regulado a la baja Se correlaciona positivamente con la infiltración de células T CD8+, células T CD4+ y células NK [69]

METTL3 CDN regulado Se correlaciona negativamente con la infiltración de células T CD8+; [70]
Se correlaciona negativamente con la secreción de IFN­γ, CXCL9 y CXCL10;
Se correlaciona negativamente con la respuesta al tratamiento anti­PD­1
METTL3 CC regulado Se correlaciona positivamente con la densidad de CD33+MDSC [71]

METTL3 antes de Cristo

regulado Se correlaciona negativamente con la infiltración de células T CD8+, células T auxiliares y células activadas. [72]
células NK; se correlaciona positivamente con la infiltración de M2 TAM
METTL3 HC regulado Se correlaciona negativamente con la infiltración de países en desarrollo. [73]

METTL3 HNRNPC HNSCC regulado Se correlaciona positivamente con la infiltración de células T CD4 vírgenes, células T CD4 activadas [74]
con memoria y eosinófilos
METTL14 antes de Cristo
regulado a la baja Se correlaciona positivamente con niveles infiltrantes de células T CD4+, células T CD8+, neutrófilos, [77]
macrófagos y CD; se correlaciona negativamente con las células Treg
METTL14 ccRCC regulado Se correlaciona negativamente con la infiltración de células Treg [78]
WTAP CG regulado Se correlaciona negativamente con la infiltración de células T y las respuestas inmunes relacionadas con las células T [79]

WTAP CE regulado Se correlaciona positivamente con la infiltración tanto de inmunoinhibidores como de [80]
inmunoestimuladores, como CD mieloides, células T, neutrófilos, células Treg y macrófagos.
FTO LMA regulado Se correlaciona positivamente con la evasión inmune e inhibe la citotoxicidad de las células T. [85]

ALKBH5 Melanoma desconocido Se correlaciona positivamente con la infiltración de células Treg; La eliminación de ALKBH5 mejora [88]
la eficacia de la terapia anti­PD­1
ALKBH5 CPI desconocido Regula positivamente la expresión de PD­L1 en células tumorales e inhibe la expansión y citotoxicidad [89]
de las células T mediante la señalización de PD­1/PD­L1.
YTHDF2 LGG desconocido Se correlaciona positivamente con la infiltración de células B, células T CD8+, células T CD4+, [92]
macrófagos, neutrófilos y CD
YTHDF1 NSCLC regulado Se correlaciona positivamente con los linfocitos infiltrantes de tumores, incluidas las células T CD8+, [93]
YTHDF2 Células T FOXP3+ , células T PD­1+ y células inmunitarias CD45RO+

YTHDF2 kirc regulado a la baja Se correlaciona positivamente con la infiltración de células B, células T CD8+, células T CD4+, [94]
macrófagos, neutrófilos y CD
YTHDF1 CG regulado Se correlaciona negativamente con las células CD4+ y las células T CD8+ ; se correlaciona positivamente con [96]
MDSC

YTHDF1 antes de Cristo

regulado Se correlaciona negativamente con la infiltración de células CD4+ , células T CD8+, NK activadas y [97]
monocitos; se correlaciona positivamente con la infiltración de macrófagos M1

En GC, WTAP se expresó altamente en células tumorales y su
nivel de expresión se correlacionó negativamente con la infiltración
de células T y las respuestas inmunes relacionadas con las células
T, lo que se relacionó con un mal pronóstico [79]. Sin embargo, en
el cáncer de esófago (CE), los altos niveles de expresión de WTAP
se asociaron negativamente con los tiempos de supervivencia de
los pacientes y se correlacionaron positivamente tanto con
inmunoinhibidores como con inmunoestimuladores, como fibroblastos
asociados al cáncer, CD mieloides, células T, neutrófilos, Células
Treg y macrófagos (Tabla 1) [80].
borradores m6 a
La expresión aumentada de FTO modula intrínsecamente genes en
células tumorales que se relacionan con el potencial maligno,
promoviendo la progresión de varios tipos de cáncer, como la
leucemia mieloide aguda (AML) [81], glioblastoma (GBM) [82], CCR
[83], y GC [84]. El agotamiento genético o la inhibición farmacológica
de la FTO atenúa drásticamente la autorrenovación de las células
madre/iniciadoras de la leucemia
y reprograma las respuestas inmunes al suprimir la expresión de
genes de puntos de control inmunológico, como el receptor B4
similar a la inmunoglobulina de leucocitos (LILRB4) [85].
La inhibición de FTO sensibiliza las células leucémicas a la
citotoxicidad de las células T y supera la evasión inmune inducida
por agentes hipometilantes. Además de regular los genes de los
puntos de control inmunológico, el FTO funciona como un oncogén
al reprogramar el metabolismo glucolítico de las células tumorales;
también inhibe aún más la actividad de las células T CD8+ [86].
Dirigirse a FTO con un inhibidor de molécula pequeña bloquea la
evasión inmune mediada por FTO y crea sinergia con PD­1/
Bloqueo del punto de control PD­L1 [86, 87]. Otro borrador, ALKBH5,
utiliza mecanismos diferentes pero realiza una función similar en la
regulación de las respuestas antitumorales en el melanoma, y su
expresión en células tumorales se correlaciona positivamente con la
infiltración de células Treg. La eliminación de ALKBH5 mejora la
eficacia de la terapia anti­PD­1 en pacientes con mela noma [88].
Además, en el giocarcinoma de colan intrahepático (ICC), ALKBH5
regula positivamente PD­L1
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expresión en células tumorales e inhibe la expansión y citotoxicidad
de las células T a través de la señalización PD­1/PD­L1 (Tabla 1) [89].
Lectores m6 A
Los lectores median en los efectos de la modificación m6 A controlando
el destino del ARN modificado. Estudios anteriores demostraron que
la expresión aumentada de lectores como YTHDF1 promueve la
progresión de algunos cánceres, como el NSCLC [90] y el cáncer de
ovario [91]. La última investigación también encontró que los lectores,
principalmente YTHDF1, YTHDF2 y YTHDC2, se correlacionaban
positivamente con los niveles de expresión de varios receptores de
puntos de control inmunológico (incluidos PD­1, inmunoglobulina de
células T y dominio de mucina que contiene­3, y linfocitos T citotóxicos).
antígeno 4 asociado a citos), así como con la abundancia de linfocitos
infiltrantes de tumores (como células T CD8+, células T CD4+,
macrófagos y CD) en varios cánceres, como el glioma de grado inferior
(LGG), NSCLC, KIRC y BC (Tabla 1) [92–99].
Los estudios anteriores muestran que la mayoría de los factores
reguladores de m6A se expresan de forma anormal en los tumores,
donde crean un microambiente inmunosupresor . Por lo tanto, parecería
beneficioso remodelar el TME mejorando o reduciendo la modificación
de m6 A o apuntando a los reguladores de m6 A para prevenir esa
inmunosupresión.
Sin embargo, el conocimiento actual está todavía en sus primeras
etapas. Una mayor identificación de otros moduladores relacionados
con m6 A puede mejorar en gran medida nuestra comprensión de la
regulación inmune tumoral y proporcionar terapias antitumorales
eficaces para pacientes con cáncer.
El papel potencial de la modificación m6 A en la inmunidad
tumoral mediada por la microbiota intestinal
La microbiota intestinal es un grupo de microorganismos que vive en
los intestinos de los humanos u otros animales y es mutuamente
beneficioso y simbiótico con el cuerpo. Los modelos preclínicos en
ratones y los ensayos clínicos indican que el microbioma intestinal
modula la respuesta tumoral a los BCI [100­103].
Estudios recientes han revelado la interacción entre la microbiota del
huésped y las modificaciones del ARN. El perfil amplio del
transcriptoma mostró que el microbioma tuvo un fuerte efecto en las
modificaciones del m6 A del huésped [104]. La falta de exposición al
microbioma resultó en mayores modificaciones de m6 A en el cerebro
y el intestino en ratones libres de gérmenes (GF) que en ratones libres
de patógenos específicos (SPF) [104]. Otro estudio informó que los
ratones GF y SPF tenían picos de metilación diferencial en el ciego,
que se asociaban principalmente con vías metabólicas e inflamatorias
[105].
Algunas especies microbianas específicas, como Akkermansia
muciniphila y Lactobacillus plantarum, podrían cambiar directamente
modificaciones específicas de m6 A en ratones monoasociados
(animales colonizados por una sola especie microbiana)
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[105]. Actualmente, no se ha explorado la relación entre m6 A y la
microbiota intestinal en el desarrollo del cáncer.
Se informa que la infección por virus, como el rotavirus y el coronavirus
2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS CoV­2), induce
modificaciones globales de m6 A en las transcripciones de ARNm de
las células huésped y afecta la defensa inmune del huésped contra las
infecciones virales [106­109]. Por lo tanto, una mejor comprensión de
la posible interacción funcional de los microbios intestinales con la
maquinaria m6 A del huésped puede ofrecer nuevas estrategias para
el desarrollo de terapias innovadoras contra el cáncer.
Estrategias y desafíos de apuntar a m6 Una
modificación para la inmunoterapia contra el cáncer
En la discusión anterior, llegamos a la conclusión de que los
reguladores de m6 A, como METTL3, YTHDF1 e YTHDF2, contribuyen
directamente a la regulación de la inmunidad antitumoral de diferentes
maneras. Mientras tanto, la expresión anormal de los reguladores m6
A en las células tumorales conduce a un TME inmunosupresor, lo que
acelera aún más la progresión del cáncer. Por lo tanto, apuntar a la
modificación de m6 A debería 1) inhibir directamente el crecimiento de
las células tumorales, 2) mejorar la capacidad antitumoral de las células
inmunes, como al aumentar la citotoxicidad de CD8+.
Las células T y las células NK, 3) remodelan el TME reprogramando
los TAM M2 en TAM M1. Aquí, analizamos las estrategias y los
desafíos inherentes a la modificación de m6 A para la inmunoterapia
contra el cáncer.
Desarrollo de inhibidores específicos contra reguladores m6 A
para estimular la inmunidad antitumoral endógena
Se reconoce que la mayoría de los reguladores m6 A se expresan
anormalmente altos en las células tumorales. Por lo tanto, la inhibición
dirigida de esos reguladores debería ser una forma eficaz de inhibir
directamente la proliferación de células tumorales y activar aún más
las respuestas antitumorales endógenas que matan las células
cancerosas o las células madre cancerosas. En los últimos años, se
han desarrollado una serie de inhibidores de moléculas pequeñas
dirigidos a reguladores de m6 A como FTO, ALKBH5 y METTL3, pero
entre ellos, FTO es el objetivo más atractivo.
Entre 2012 y 2019, los investigadores desarrollaron e identificaron un
conjunto de inhibidores de FTO, como reína, MO­I­500, ácido
meclofenámico (MA), fluoresceína, 2­hidroxiglutarato (R­2HG), FB23
y FB23­2. , que mostró marcados efectos antitumorales in vitro e in
vivo (Tabla 2) [110–
115]. Entre 2020 y el presente, se han desarrollado varios inhibidores
de FTO mejorados, incluidos CS1/CS2 [85] y Dac51 [86], que no solo
suprimen la proliferación de células cancerosas y la autorrenovación
de las células madre cancerosas, sino que también mejoran la
inmunidad antitumoral (Fig. .3 ). Lo más importante es que promueven
la infiltración y citotoxicidad de las células T CD8+ [85, 86].
Gracias a los continuos avances tecnológicos, también se está
realizando la detección de inhibidores de ALKBH5.
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Tabla 2 Inhibidores específicos frente a reguladores m6 A

Objetivos Inhibidores Función Referencias

FTO Rin Inhibe la actividad de FTO en la desmetilación de m6 A [110­113]

MO­I­500

ácido meclofenámico

fluoresceína

R­2HG Antileucemia y antiglioma [114]

FB23/FB23­2 Inhibe la proliferación y promueve la diferenciación celular/ [115]

apoptosis de células de leucemia mieloide aguda humana
CS1/CS2 Inhibe la proliferación de células cancerosas, la autorrenovación de las [85]
células madre cancerosas y la evasión inmune

dac51 Promueve la respuesta de las células T y mejora la terapia anti­ [86]

PD­1.
ALKBH5 Ácido 2­{[1­hidroxi­2­oxo­2­feniletil]sulfanil}acético, 4­{[furan­2­ Suprime la proliferación de líneas celulares de leucemia (HL­60, [116]
il]metil}amino­1,2­diazinano­3,6­diona CCRF­CEM y K562)

ALK­04 Inhibe la infiltración de células Treg y MDSC, mejora la terapia anti­PD­1 [88]

METTL3/ME TTL14 STM2457 Previene la expansión de la AML y reduce la cantidad de células madre de [117]
leucemia in vivo

Fig. 3 Los inhibidores de los reguladores m6 A en las células tumorales aumentan indirectamente el tráfico de células T y disminuyen la inmunosupresión. Una alta expresión en
células tumorales de reguladores m6 A, como FTO, ALKBH5 y otros, conduce a un TME inmunosuprimido caracterizado por una alta expresión de puntos de control inmunes [PD­1 y
receptor B4 similar a inmunoglobulina leucocitaria (LILRB4)], infiltración reducida, disminución de la función citotóxica de las células T CD8+ y mayor infiltración de células Treg y células
supresoras derivadas de mieloides (MDSC). B Dirigirse a FTO o ALKBH5 con inhibidores específicos, como CS1/2, Dac51 o ALK­04, o combinarlos con ICB, revierte el TME inmunosupresor
al aumentar la infiltración y citotoxicidad de las células T CD8+ e inhibir la infiltración de células Treg y MDSC . , creando así un TME inmunoactivado. Figura creada con BioRender.com

continuamente. Dos inhibidores de ALKBH5: ácido 2­{[1­ proliferación de líneas celulares de leucemia (HL­60, CCRF­
hidroxi­2­oxo 2­feniletil]sulfanil}acético y 4­{[furan­2­il] CEM y K562) cuando se usan en cantidades micromolares (Tabla 2)
metil}amino­1,2­diazinano­3,6­diona: suprime la [116]. En 2020, Li et al. identificó un inhibidor específico de
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ALKBH5, denominado ALK­04, que disminuye la infiltración de
células Treg y MDSC e inhibe el crecimiento tumoral al mejorar la
eficacia de la terapia anti­PD­1 (Fig. 3 )
[88]. Recientemente, mediante un análisis de alto rendimiento de
250.000 compuestos similares a fármacos, Eliza et al. descubrieron
un inhibidor altamente potente y selectivo, el primero en su clase, de
METTL3 y METTL14, llamado STM2457 (Tabla 2). Este inhibidor
mostró efectos antileucémicos significativos en modelos
preclínicos de AML, lo que proporciona una prueba de concepto de
que apuntar a los escritores de m6 A es una estrategia prometedora
para la terapia del cáncer [117].
Aunque se han desarrollado varios inhibidores que se dirigen a
los reguladores de m6 A, todavía existen los siguientes desafíos: 1)
No se han descubierto inhibidores que se dirigen a lectores, que
decodifican la marca m6 A para mediar los efectos posteriores de
los ARNm modificados con m6 A. La posible razón es que los sitios
de unión de un lector podrían superponerse con otros lectores con
funciones opuestas, lo que podría tener efectos tanto beneficiosos
como perjudiciales sobre el crecimiento del cáncer. Una evaluación
reciente de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas
regularmente interespaciadas (CRISPR)/proteína 9 asociada a
CRISPR (Cas9) identificó a YTHDF2 como un objetivo terapéutico
para el cáncer de mama triple negativo [118] . En este estudio, los
autores utilizaron un enfoque alternativo para inhibir los efectos de
YTHDF2 dirigiendo sus efectores posteriores para estabilizar
directamente los ARNm objetivo o sobreexpresar las proteínas que
codificaron para inhibir la molécula pequeña m6 A establecida. 2) los
malignas tores se utilizan principalmente en neoplasias
hematológicas. La razón principal es que el papel y el mecanismo
asociado de la modificación m6 A en tumores sólidos aún no se han
comprendido completamente. Vale la pena señalar que m6 A
desempeña funciones de tumorigénesis o de supresión tumoral en
el desarrollo de tumores sólidos, como el glioblastoma [119, 120] y
el cáncer colorrectal [121, 122], mientras que, en términos generales,
la modificación m6 A desempeña un papel promotor en las neoplasias
hematológicas. Otra razón es la complejidad del TME de los tumores
sólidos, que está estrechamente asociado con el resultado clínico
de los pacientes con cáncer [123]. En un par de tumores sólidos, el
otro grupo y nosotros hemos descubierto funciones beneficiosas
para los reguladores, como METTL3 y YTHDF2, en la respuesta
inmune a las células tumorales por parte de las células NK [33, 34 ] .
Por lo tanto, los inhibidores de m6 A que se dirigen a las células
tumorales pueden alterar la respuesta inmune antitumoral. Se
necesita una comprensión integral de las diferentes funciones de
m6 A en la regulación de las células inmunitarias y las células
tumorales dentro del TME para desarrollar fármacos dirigidos
basados en m6 A con la especificidad de distinguir las células
tumorales de las células inmunitarias durante la inmunoterapia. 3)
Prevenir el agotamiento de las células inmunitarias antitumorales y
activar la inmunidad antitumoral endógena son dos enfoques
eficaces para tratar los tumores. Sin embargo, la mayoría de los
inhibidores actuales afectan
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principalmente células tumorales, aunque unas pocas, como CS1/2,
Dac51 y ALK­04, pueden activar células inmunes antitumorales
endógenas o disminuir la infiltración de células inmunosupresoras.
4) La mayoría de los inhibidores aún se encuentran en la etapa
preclínica y, por lo tanto, es necesario explorar su valor terapéutico
en la clínica. Algunas empresas farmacéuticas o de biotecnología
(por ejemplo, STORM erapeutics, Accent erapeutics, Gotham
erapeutics y Genovel Bio tech Corp.) han comenzado a
desarrollar inhibidores de moléculas pequeñas muy potentes y
selectivos que se dirigen directamente a los reguladores de m6 A
como METTL3, METTL14, FTO , y ALKBH5 [30]. Además, se
podrían desarrollar inhibidores basados en PROTAC (proteólisis
dirigida a quimera) o adhesivos moleculares para degradar
selectivamente las proteínas reguladoras m6 A desreguladas para
la terapia del cáncer [30, 124].
Además, el silenciamiento de genes utilizando terapias basadas en
oligonucleótidos (ONT), como pequeños ARN de interferencia
(siRNA), oligonucleótidos antisentido u oligodesoxinucleótidos
señuelo, es una estrategia prometedora para atacar la regulación m6 A.
agentes en células tumorales y células inmunes.
Desarrollo de un eficaz sistema de edición m6 A
programable
La mayoría de las investigaciones sobre m6 A cambian la metilación
general del ARN al interferir con los reguladores de m6 A, o exploran
funciones regionales de m6 A mutando los sitios de metilación [125].
Sin embargo, la mutación de un sitio de metilación cambia la
secuencia de nucleótidos del ARNm e introduce otras características
desconocidas, lo que complica la interpretación del fenotipo.
Además, la distribución de m6 A en el ARNm no es uniforme, ya que
la mayoría de estas modificaciones se agrupan cerca del codón de
terminación [126]. Recientemente, varios grupos han intentado
manipular m6 A de una manera específica para un sitio mediante el
uso de la tecnología CRISPR/Cas9, que permite la edición precisa
del genoma, incluido el corte/reparación de ADN dirigido, la edición
directa de bases y la edición del epigenoma específica para el sitio
[127 , 128 ]. En 2019, Liu et al. creó la primera maquinaria de
edición de ARN m6 A programable fusionando CRISPR Dead Cas9
(dCas9), que carece de la capacidad de cortar ADN, con una
metiltransferasa m6 A de cadena única o demetilasa [129]. Estos
escritores o borradores m6 A diseñados pueden instalar o quitar m6
A en sitios específicos sin cambiar la secuencia principal.
Posteriormente, otros grupos han desarrollado y optimizado editores
m6 A precisos reemplazando dCas9 con dCas13 más pequeño
[130­132]. Esta nueva plataforma permite la manipulación eficiente
de sitios m6 A individuales dentro de endotranscripciones con
alteraciones mínimas fuera del objetivo tanto en células de mamíferos
normales como en células cancerosas.
Nosotros, los editores de m6 A ofrecen un enfoque
poderoso para ajustar la modificación del ARNm de genes específicos
y sus funciones biológicas relacionadas. Se justifican más
investigaciones para desarrollar editores m6 A más pequeños que
permitieran una entrega celular más fácil con mayor especificidad y
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Li y col. Cáncer molecular (2022) 21:76 Página 10 de 16

Fig. 4 m6 A estrategias de modificación para la inmunoterapia basada en células NK. Durante la producción de células NK CAR NK y derivadas de iPSC, se
pueden utilizar varios enfoques dirigidos a la modificación m6 A para aumentar la expansión in vitro. Incluyen la administración de genes de METTL3, YTHDF2 y SHP­2
mediada por lentivirus o retrovirus; interferencia de ARN en horquilla corta dirigida a Tardbp; y maquinaria de edición de m6 A que manipula el sitio m6 A en el ARNm
de Ptpn11. Estas estrategias basadas en m6 A pueden mejorar la funcionalidad y proliferación de las células NK. Figura creada con BioRender.com

Funciones más ajustables para la inmunoterapia dirigida a la
modificación m6 A.
Desarrollando un sistema eficaz de modificación m6
de la terapia celular adoptiva
Las células NK representan entre el 10% y el 20% de los
leucocitos de la sangre periférica humana y son una fuente
atractiva de inmunoterapia basada en células inmunitarias
genéticamente modificadas [31, 133, 134]. La inmunoterapia
adoptiva basada en células NK, como las células NK con
receptor de antígeno quimérico (CAR) y las células NK o CAR
NK derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC),
son eficaces para la terapia antitumoral [31, 135­137 ] . Sin
embargo, parece difícil obtener una gran cantidad de células
NK en poco tiempo in vitro debido al suministro limitado de
células NK primarias iniciales o derivadas de iPSC [138, 139].
Los estudios actuales han encontrado que la adición de
citoquinas (IL­2+IL­15) o el cocultivo con células alimentadoras
K562 mejora en gran medida la eficiencia de expansión de las
células NK in vitro [136, 137, 140 ] . Sin embargo, a medida que aumenta
La eficiencia de proliferación y las funciones efectoras de las
células NK pueden disminuir. Por lo tanto, aumentar la
expresión de genes que promueven la proliferación de células
NK y mejoran sus funciones efectoras puede ser una forma
eficaz de aumentar la eficiencia de la expansión de NK in vitro.
Nuestro laboratorio y otro grupo encontraron que en ratones
los reguladores m6 A METTL3 y YTHDF2 y sus genes diana
correspondientes, Ptpn11 (que codifica SHP­2) y Tardbp (que
codifica TDP­43), se asociaban con una ganancia de función
efectora y proliferación en Células NK [33, 34].
Con la sobreexpresión mediada por lentivirus o retrovirus de
METTL3, SHP­2 o YTHDF2, la eliminación de Tardbp o METTL3
conjugado con dCasRx para manipular eventos de metilación
en los sitios objetivo de mRNA m6 A de Ptpn11, podría ser
posible mejorar el efector . Función y capacidad de proliferación
de las células NK (Fig. 4). Hasta donde sabemos, no ha habido
intentos de modular los reguladores m6 A para mejorar la
proliferación y citotoxicidad de las células NK humanas in vitro.
Como el sitio regulador m6 A está altamente conservado entre
humanos el tiempo de cultivo celular,
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Li y col. Cáncer molecular (2022) 21:76
Fig. 5 Las nanopartículas (NP) que encapsulan moléculas de modificación de m6 A pueden apuntar específicamente a los TAM. NP que entregan Mettl3, Mettl14 o Sp red2
El ARNm o el ARNip de Irakm específicamente en TAM pueden reprogramar los macrófagos del tipo M2 al tipo M1. Este interruptor remodela el TME e inhibe la progresión del
tumor. Figura creada con BioRender.com
y ratones [18], dicha investigación podría ayudar a informar protocolos
futuros para la generación óptima de más células NK CAR y células NK
derivadas de iPSC.
Además de la terapia con células NK con CAR y células NK derivadas
de iPSC, la terapia con células T con CAR es una de las inmunoterapias
contra el cáncer de mayor éxito en la clínica [6]. Como se analizó
anteriormente, los reguladores m6 A, como ALKBH5 y METTL3, y sus
genes dirigidos afectan la función de las células T (Fig. 2D). Por lo tanto,
la modulación de las modificaciones de m6 A en las células CAR T
también puede representar una estrategia potencialmente prometedora
para mejorar las respuestas inmunes antitumorales.
Encapsulación de moléculas de modificación m6 A en
nanopartículas para apuntar específicamente a los TAM
Las plataformas de nanopartículas (NP) se han convertido en portadoras
prometedoras en la terapia del cáncer [141]. En los últimos años, los
científicos han desarrollado NP que pueden administrar de manera precisa
y eficiente ARNm, ARNip y fármacos basados en proteínas en las células
tumorales [142, 143]. Investigaciones recientes en CHC descubrieron que
METTL3 puede estabilizar la transcripción de ARN de un ARN­LINC00958
largo no codificante mediante la modificación de m6 A, y la sobreexpresión
aberrante de LINC00958 es una causa importante de CHC acelerado.
Además, la administración específica de ARNip de LINC00958
encapsulado en NP a células tumorales en el TME redujo la modificación
de m6 A en LINC00958 e inhibió la progresión del CHC [144].
De manera similar a su uso para la administración dirigida de
medicamentos a células tumorales, muchos tipos de NP, como las basadas en lípidos
en que
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Las NP [145], las NP basadas en polímeros [146] y las NP inorgánicas
[147] pueden ser reconocidas por los TAM y luego administrar fármacos o
ARN en los TAM del TME [148]. Por ejemplo, las NP lipídicas cargadas
con ARNip del receptor de quimiocina 2 con motivo CC previenen el
reclutamiento de TAM en los tumores [145].
Las NP poliméricas se pueden cargar con ARNip para apuntar al factor
de crecimiento endotelial vascular y a la señalización del factor de
crecimiento placentario tanto en células tumorales como en TAM M2,
desviando los TAM M2 inmunosupresores al tipo M1 y, por lo tanto,
inhibiendo el crecimiento tumoral [146] . Estudios recientes encontraron
que METTL14, METTL3 y sus genes diana, Spred2 e Irakm, en macrófagos
están asociados con la progresión tumoral [38, 39]. Por lo tanto, la
administración dirigida de ARNm de Mettl3, Mettl14 o Spred2 encapsulado
en NP o de ARNip de Irakm en TAM podría promover la polarización de
TAM, reducir la infiltración de células Treg, promover la función citotóxica
de las células T CD8+ y revertir la inmunosupresión en el TME . Figura 5).
Conclusiones y perspectivas
Aunque las secuelas biológicas de la modificación de m6 A en tumores se
han investigado ampliamente en los últimos años, las estrategias para
desarrollar fármacos dirigidos basados en m6 A para la inmunoterapia
contra el cáncer aún están en su infancia. En esta revisión, resumimos el
progreso actual en la comprensión de las funciones y mecanismos de los
reguladores de m6 A en las células inmunes y sus efectos sobre las
respuestas inmunes en el TME. Es importante reconocer que las formas
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Li y col. Cáncer molecular (2022) 21:76
La forma en que la maquinaria del ARN m6 A afecta a las células
Receptor de antígeno quimérico; METTL3: similar a metiltransferasa 3; METTL14:
inmunitarias y a las células tumorales es complicada y aún no se comprende bien.
Por ejemplo, METTL3 regula positivamente las funciones de DC, mientras
que YTHDF1 las regula negativamente. Se encuentran discrepancias
similares en los macrófagos, donde METTL3/14 ejerce un control positivo
sobre la polarización y las funciones inmunes, mientras que YTHDF2
ejerce un control negativo. Además, tanto METTL3 como YTHDF2 son
reguladores positivos de las funciones efectoras de las células NK. Por lo
tanto, se justifican estudios adicionales sobre las funciones de otros
reguladores potenciales, como YTHDF3, FTO y ALKBH5, en las células
inmunes. Además, como la mayoría de los reguladores de m6 A
desempeñan funciones oncogénicas en el desarrollo de tumores, los
inhibidores basados en m6 A que se dirigen a las células tumorales
pueden tener efectos opuestos a los previstos como inhibición de m6 A y
alterar las respuestas inmunes antitumorales del huésped. Por lo tanto,
una comprensión más completa de cómo los moduladores de m6 A
regulan las células inmunitarias y las células tumorales ampliará nuestro
conocimiento de las funciones biológicas de m6 A en la inmunidad
antitumoral y ayudará con el desarrollo de fármacos dirigidos basados en
m6 A con la especificidad para distinguir las células tumorales de las
células inmunes durante la inmunoterapia.
También propusimos cuatro estrategias razonables para mejorar la
inmunoterapia contra el cáncer basada en m6 A, incluido el desarrollo
de: 1) inhibidores contra los reguladores de m6 A para modular la
inmunidad antitumoral, 2) un sistema de edición de genes m6 A
programable para manipular sitios individuales de m6 A, 3) sistema
modificado con m6 A para terapia celular adoptiva, 4) nanopartículas
que pueden administrar específicamente moléculas de modificación de
m6 A en TAM para remodelar el TME. Es de destacar que la terapia con
ICB ha logrado un éxito notable en el tratamiento del cáncer. Como se
analizó anteriormente, las modificaciones de m6 A no solo modifican el
patrón de expresión del punto de control inmunológico en muchos tipos
de cánceres [89, 92–99] sino que también regulan la sensibilidad y
eficacia de la terapia con ICB en varios modelos animales preclínicos
[38, 86–89]. . Aunque todavía no existen ensayos clínicos que utilicen
inhibidores de m6 A para el tratamiento del cáncer, es razonable especular
sobre un efecto anticancerígeno sinérgico mediante la combinación de
inhibidores de m6 A y ICB. Se necesitan futuros ensayos clínicos para
demostrar esto en humanos.
En general, la modificación m6 A es dinámica y reversible, y muchos
de sus reguladores aún están por descubrirse. Dirigirse a m6 Una
modificación para la inmunoterapia contra el cáncer es un desafío porque
la actividad esperada “en el objetivo, fuera del tumor” puede conducir
potencialmente a una toxicidad significativa. Por lo tanto, una mejor
comprensión de este proceso y la capacidad de controlarlo con precisión
siguen siendo desafíos importantes que merecen más estudios.
abreviaturas
m6 A: N6 ­Metilación de adenosina; TME: Microambiente tumoral; TAM:
Macrófagos asociados a tumores; ARNr: ARN ribosómico; ARNt: ARN de transferencia;
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m1 A: N1 ­Metiladenosina; m5 C: 5­Metilcitosina; m7 G: N7 ­Metilguanosina; CAR:
similar a metiltransferasa 14; RBM15: proteína 15 con motivo de unión a ARN; WTAP:
proteína asociada al tumor 1 de Wlms; VIRMA: Subunidades asociadas a la
metiltransferasa m6 A tipo Vir ; ZC3H13: proteína 13 que contiene el dominio CCCH
con dedo de zinc; UTR: regiones no traducidas; FTO: Masa grasa y proteína asociada a
la obesidad; ALKBH5: homólogo 5 de alkB dioxigenasa dependiente de alfa­cetoglutarato;
YTHDC1: dominio YTH que contiene 1; YTHDC2: dominio YTH que contiene 2; HNRNP:
ribonucleasa nuclear heterogénea; FMRP: Proteína frágil x retraso mental; YTHDF1:
familia 1 del dominio YTH; YTHDF2: familia 2 del dominio YTH; YTHDF3: familia de
dominios YTH 3; IGF2BP: proteínas de unión a ARNm del factor 2 similar a la insulina;
PRRC2A: espiral rica en prolina 2A; Células NK: Células asesinas naturales; IL­15:
Interleucina 15; STAT5: Transductor de señal y activador de la transcripción 5; Eomas:
Eomesodermina; SHP­2: proteína tirosina fosfatasa­2 que contiene el dominio SH2; Células
Treg: células T reguladoras; PD­1: Proteína 1 de muerte celular programada; LPS:
lipopolisacárido; scRNA­seq: secuenciación de ARN unicelular; CD: células dendríticas;
APC: células presentadoras de antígenos; MHC­II: MHC clase II; MHC­I: MHC clase I; CTL: linfocitos T citotóxicos; TIR
proteína adaptadora que contiene el dominio del receptor de interleucina­1; Células Tfh:
células T foliculares auxiliares; CXCL2: ligando 2 de quimiocina con motivo CXC; LCI:
bloqueadores de puntos de control inmunológico; CHC: carcinoma hepatocelular; GC:
cáncer gástrico; CCR: cáncer colorrectal; NSCLC: cáncer de pulmón de células no pequeñas;
BLC: cáncer de vejiga; TGCT: Tumores de células germinales testiculares; CC: cáncer de cuello
uterino; MDSC: células supresoras derivadas de mieloides; BC: Cáncer de mama; TCGA:
Atlas del genoma del cáncer; HNSCC: carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello;
ccRCC: carcinoma de células renales de células claras; CE: cáncer de esófago; AML:
leucemia mieloide aguda; GBM: glioblastoma; LILRB4: receptor B4 similar a la inmunoglobulina
leucocitaria; CCI: colangiocarcinoma intrahepático; LGG: glioma de bajo grado; GF: libre de
gérmenes; SPF: libre de patógenos; SARS­CoV­2: Síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2; MA: ácido meclofenámico; R­2HG: 2­Hidroxilglutarato; CRISPR: repeticiones
palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas; Cas9: proteína 9 asociada a CRISPR;
PROTAC: Proteólisis dirigida a quimera; ONT: terapias basadas en oligonucleótidos; ARNip:
ARN de interferencia pequeño; dCas9: Cas9 CRISPR­muerto; iPSC: célula madre pluripotente inducida; NP: Nanopartícula
Agradecimientos
No aplica.
LX, MS y YJ concibieron la revisión. LX y MS escribieron el manuscrito.
DY, YP y YJ revisaron el manuscrito. Todos los autores aprobaron la versión final del
manuscrito.
Fondos
No aplica.
Disponibilidad de datos y materiales.
No aplica.
Declaraciones
Aprobación ética y consentimiento para participar.
No aplica.
Consentimiento para publicación
Todos los autores dan su consentimiento para la publicación del manuscrito en Molecular
Cancer.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún interés potencial en competencia.
Detalles del autor
1
Laboratorio clave de Xi'an de células madre y medicina regenerativa, Instituto de
Investigación Médica, Universidad Politécnica del Noroeste, Xi'an, Shaanxi 710072,
2
República Popular China. Departamento de Hematología y Células Hematopoyéticas
Trasplante, Centro Médico Nacional City of Hope, Los Ángeles, CA, EE. UU.
3
Instituto de Materia Médica, Facultad de Farmacia, Universidad Médica del Ejército,
4
Chongqing, RP China. Departamento de Obstetricia y Ginecología, Tercero
Hospital afiliado de la Universidad Médica de Chongqing, Chongqing 401120, PR
Porcelana. 5 Departamento de Inmunooncología, City of Hope Comprehensive Can
6
Centro cer, Instituto de Investigación Beckman, Los Ángeles, CA, EE. UU. hematológico
Instituto de Investigación de Malignidades, Centro Médico Nacional City of Hope, 1500
East Duarte, Los Ángeles, CA 91010, EE. UU.
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Cao et al. Cáncer molecular (2023) 22:42

Cáncer molecular
https://doi.org/10.1186/s12943­022­01704­8

REVISAR Acceso abierto

Metilación de m6 A: un proceso de remodelación

El microambiente inmune del tumor y la regulación
de la evasión inmune.
Xiaoxue Cao1,2, Qishun Geng1,2, Danping Fan3 , Qiong Wang4 , Xing Wang4 , Mengxiao Zhang1 , Lu Zhao5 , yi jiao4 ,
Hormigueo Deng1 , Honglin Liu1, Jing Zhou6 , Liqun Jia7* y Cheng Xiao1,2,8*

Abstracto
La metilación de N6­metiladenosina (m6 A) es la modificación interna más universal en el ARNm de eucariotas. Con
funciones elaboradas ejecutadas por escritores, borradores y lectores de m6 A, la modulación de m6 A está involucrada
en innumerables procesos fisiológicos y patológicos. Amplios estudios han demostrado la modulación de m6 A en diversos
tumores, con efectos sobre la tumorigénesis, la metástasis y la resistencia. Evidencia reciente ha revelado un papel
emergente de la modulación de m6 A en la inmunorregulación tumoral, y se han revelado patrones divergentes de
metilación de m6 A en el microambiente tumoral. Para describir el papel regulador de la metilación de m6 A en el
microambiente inmune tumoral (TIME) y su efecto sobre la evasión inmune, esta revisión se centra en el TIME, que se
caracteriza por hipoxia, reprogramación metabólica, acidez e inmunosupresión, y describe el m6 TIEMPO regulado por A y
evasión inmune bajo estímulos divergentes. Además, se resumen los patrones de modulación de m6 A en células inmunes antitumorales.
Palabras clave N6­metiladenosina (m6 A), microambiente inmune tumoral, hipoxia, reprogramación metabólica, acidez,
inmunosupresión, células inmunes, evasión inmune, inmunoterapia

Fondo
*Correspondencia: El microambiente inmunológico tumoral (TIME) comprende
Liqun Jia
liqun­jia@hotmail.com
componentes inmunológicos intratumorales y organiza la
Cheng Xiao inmunidad tumoral [1]. La alta heterogeneidad dentro del
xc2002812@126.com
1
TIEMPO hace que la inmunoterapia sea un desafío [2, 3].
Instituto de Medicina Clínica, Hospital de la Amistad China­Japón, Beijing,
Porcelana
Los tumores explotan y remodelan el TIEMPO para evitar la
2
Escuela de Graduados de la Facultad de Medicina de la Unión de Pekín, Academia vigilancia inmunológica [4, 5]. Por lo tanto, aprovechar el
China de Ciencias Médicas/Facultad de Medicina de la Unión de Pekín, Beijing, China
3
TIEMPO para aumentar la inmunidad antitumoral ha sido
Laboratorio clave de investigación de la medicina china sobre prevención y tratamiento
de enfermedades importantes de Beijing, Centro de investigación experimental, China
una estrategia central de la inmunoterapia [6, 7]. La
Academia de Ciencias Médicas de China, Beijing, China modificación epigenética se ha investigado ampliamente en
4
Facultad de Medicina Clínica de la Amistad China­Japón, Universidad de Medicina tumores y tiene un papel fundamental en la inmunoedición
China de Beijing, Beijing, China
5
Hospital de la Amistad China­Japón, Universidad Médica Capital, Beijing,
de tumores [8­10]. El papel regulador de la metilación del
Porcelana ADN en la inmunidad tumoral se ha caracterizado bien en
6
Departamento de Fisiología, Facultad de Ciencias Médicas Básicas, Guangxi los últimos años [11]. La evidencia reciente ha avanzado
Universidad de Medicina, Nanning, Guangxi, China
7
Departamento de Oncología de Chino Tradicional y Occidental Integrados
hacia el papel de diversos mecanismos de metilación del
Medicina, Hospital de la Amistad China­Japón, Beijing, China ARN en la modulación del TIEMPO y ha revelado su utilidad
8
Departamento de Emergencias, Hospital de la Amistad China­Japón, Beijing, como objetivos prometedores en inmunoterapia [12, 13].
Porcelana

© El Autor(es) 2023. Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite usar, compartir,
adaptar, distribuir y reproducir en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al original. autor(es) y la fuente, proporcione un
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Cao et al. Cáncer molecular (2023) 22:42 Página 2 de 23

Aunque se han identificado más de 170 tipos de modificaciones
químicas del ARN desde el primer descubrimiento en la década de 1970
[14], las funciones biológicas de la metilación del ARN se fueron revelando
gradualmente hasta la última década [15, 16]. La metilación del ARN de
N6­metiladenosina (m6 A) es la modificación interna del ARNm más
frecuente en las células eucariotas. Con el desarrollo de técnicas de
secuenciación de todo el transcriptoma, se ha caracterizado bien el papel
de la metilación de m6 A en muchas funciones celulares y patologías
[17­19]. Recientemente, se ha identificado una modificación aberrante del
ARN m6 A en varios tumores [20], participando en la tumorigénesis,
metástasis, quimio y radiorresistencia [21­23]. Cada vez más evidencia ha
revelado un papel emergente de la metilación de m6 A en la regulación del
TIEMPO y la inmunidad tumoral [24, 25]. Revisiones anteriores han
proporcionado un resumen claro y sistemático de la regulación de m6 A en
diversos tumores y células inmunes, así como la aplicación de estrategias
relacionadas con la metilación de m6 A en el pronóstico y la terapia del
cáncer [26­29]. Esta revisión describe el papel regulador de la modificación
de m6 A en los intrincados TIEMPOS, incluida la hipoxia, la reprogramación
metabólica, la acidez y la supresión inmune, y describe con más detalle los
últimos avances de la investigación relacionados con la evasión inmune de
tumores facilitada por la modificación de m6 A en diversos TIEMPOS.
Además, se resumen los patrones de metilación de m6 A en varias células
inmunitarias infiltrantes de tumores (Fig. 1). Finalmente, en la última
sección también se enumeran algunas perspectivas futuras sobre la
Para nosotros, esta revisión proporciona una descripción general de la
vigilancia inmune de tumores regulada por m6 A y nuevos conocimientos
sobre la inmunoterapia.
Modificación del ARN m6 A
m6 Una modificación del ARN es un mecanismo postranscripcional crítico
que regula el metabolismo del ARN y las funciones biológicas [30]. Con
un proceso dinámico y reversible modulado por 3 tipos de proteínas,
escritores, borradores y lectores, se logran los efectos funcionales de la
metilación de m6A . Los escritores m6 A instalan grupos metilo en el ARN
objetivo, mientras que los borradores eliminan el grupo metilo del ARN
para mantener el proceso reversible. Modificación aproximada de m6 A,
los lectores de m6 A reconocen y atan específicamente los ARN marcados .
Estas proteínas de unión a ARN realizan distintas funciones, afectando el
empalme, la exportación nuclear, la estabilidad, la traducción y la
degradación del ARN, regulando así la expresión génica [31]. La metilación
aberrante de m6 A en el desarrollo de tumores promueve la expresión de
genes onco de una manera dependiente del contexto, impulsando el efecto
promotor del tumor [32, 33]. Además de realizar los efectos funcionales
en el desarrollo del tumor, la metilación de m6 A también puede verse
alterada por el depósito de m6 A en el tumor que se produce en la terapia
inducida por UV.

metilación de m6 A. Sitios dañados en el ADN en 2 minutos en respuesta a la irradiación UV,

lo que facilita el reclutamiento de la ADN polimerasa κ para la reparación
del ADN y la supervivencia celular, lo que indica un papel crucial de la
modificación dinámica del ARN m6 A en el tumor.

Fig. 1 Diagrama esquemático del tema de esta revisión. El microambiente inmunológico tumoral (TIME) se caracteriza por hipoxia, reprogramación metabólica, acidez
y supresión inmune. Existe una posible interferencia entre la hipoxia y la reprogramación metabólica (la señalización HIF puede inducir la reprogramación metabólica del tumor
y el metabolismo alterado afecta el consumo de oxígeno en los tumores). El lactato acumulado generado por la glucólisis aeróbica elevada forma un TIEMPO ácido. La
hipoxia, la reprogramación metabólica y la acidez promueven la supresión inmune y conducen a la evasión inmune del tumor. Esta revisión proporciona una descripción
general de los patrones de metilación de m6 A en el TIME y las células inmunes y el papel de la metilación de m6 A en el escape inmunológico del tumor.
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Cao et al. Cáncer molecular (2023) 22:42
radiorresistencia, así como un objetivo potencial para mejorar la
radioterapia [34].
escritores m6 A
Los escritores m6 A son metiltransferasas responsables de la
instalación de grupos metilo en el ARN objetivo. La adición
canónica de metilo está catalizada por un complejo escritor
compuesto de subunidades multifuncionales. La metiltransferasa
similar a 3 (METTL3) y la metiltransferasa similar a 14 (METTL14)
forman un heterodímero como núcleo del complejo escritor; el
primero posee capacidad catalítica, mientras que METTL14
activa alostéricamente METTL3 y facilita la unión al ARN [35].
Se ensamblan adaptadores e interactores adicionales en el
complejo de escritura. La proteína asociada al tumor de William
1 (WTAP) es esencial para la localización nuclear del núcleo
complejo y la formación de m6 A en células de mamíferos. Se
informa que dos proteínas parálogas con motivos de unión a
ARN, la proteína 15 con motivo de unión a ARN (RBM15) y
RBM15B, interactúan con METTL3 de una manera dependiente
de WTAP, lo que contribuye a la especificidad de la metilación.
Otros componentes, incluida la proteína 13 que contiene el
dominio CCCH con dedos de zinc (ZC3H13), la metiltransferasa
asociada a m6 A similar a vir (VIRMA, también conocida como
KIAA1429) y HAKAI, se han identificado como interactores
WTAP que son esenciales para la formación de m6 A. [36]. La
metilación de m6 A tiene especificidad de secuencia, y la
metilación de m6 A mediada por el complejo METTL3/14 se
enriquece preferentemente en motivos RRACH (R = A o G; H =
A, C o U) [37], que se utilizan ampliamente para identificar m6. Una metilación.
borradores m6 a
Los borradores de m6 A median en la eliminación de m6 A
interno del ARN, lo que facilita la metilación dinámica y reversible
de m6 A para modular procesos complejos. La desmetilación de
M6 A está catalizada por 2 enzimas, la masa grasa y la proteína
asociada a la obesidad (FTO) y el homólogo 5 de la dioxigenasa
ALKB dependiente de alfa­cetoglutarato (ALKBH5). FTO fue la
primera desmetilasa identificada y media en la desmetilación
de m6 A en ARNm y ARN U6 [38]. Se ha descubierto que
ALKBH5 funciona como un regulador exclusivo de m6 A en
lugar de modular otros tipos de modificaciones del ARN;
desmetila transcripciones específicas en 3'UTR y acelera la
exportación de ARNm desde el núcleo al citoplasma. Cada vez
más pruebas han demostrado que la desmetilación de m6 A
mediada por FTO y ALKBH5 está implicada en varios tumores
[39­42], y muestra funciones dependientes del contexto
biológico. La FTO aumenta en gran medida en algunas células
leucémicas y promueve la progresión de la leucemia a través de
múltiples vías de señalización [43, 44]. FTO también actúa como
oncogén en otros tumores, como el melanoma [45] y el cáncer
de mama [46]. La expresión de ALKBH5 se induce en la hipoxia
y facilita enfermedades y eventos biológicos regulados por HIF
[47, 48].
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Lectores m6 A
Los lectores de m6 A son proteínas de unión a ARN con
distintos efectos reguladores. Al reconocer y anclar
específicamente los ARN que contienen m6 A, las proteínas
lectoras afectan el empalme del ARN, el transporte nuclear, la
estabilidad, la traducción y la descomposición del ARN [49].
Las proteínas que contienen el dominio YTH, incluidas
YTHDF1­3 y YTHDC1­2, fueron las primeras proteínas de unión
a ARN (RBP) identificadas; el dominio YTH es responsable de
la unión específica al ARN. La familia YTHDF citosólica posee
funciones distintas. YTHDF1 promueve la traducción del ARN
mediante la interacción con eIF [50]. YTHDF2 es la proteína
dominante responsable de la descomposición selectiva del ARN
[51]. YTHDF3 coopera con YTHDF1 y YTHDF2 para acelerar la
traducción o la degradación de las transcripciones objetivo. La
eliminación de YTHDF3 disminuyó la especificidad de unión al
ARN de YTHDF1­2 [52]. Esta función dinámica e integrada de
la familia DF representa un delicado mecanismo regulador de la
metilación de m6 A. El lector nuclear YTHDC1 se une a SRSF3
para regular el empalme de ARN y la exportación nuclear [53].
YTHDC2 regula la traducción y la estabilidad del ARN, ejerciendo
diversos efectos reguladores [54­56]. YTHDC2 está regulado
positivamente en varios cánceres, pero posee una función
supresora de tumores en el cáncer de pulmón [57, 58]. Las
proteínas de unión a ARNm del factor de crecimiento similar a
la insulina 2 (IGF2BP1­3) son una clase de proteínas de unión
a m6 A que promueven la estabilidad y expresión de genes
diana y exhiben actividad oncogénica en tumores [59]. Además,
el METTL3 citosólico también sirve como lector, mejorando la
traducción del ARNm mediante la interacción con el factor de
iniciación de la traducción eucariótica eIF3h [60].
La metilación de m6 A regula la reprogramación del TIEMPO.
y afecta la evasión inmune
Las células cancerosas remodelan el TIME a través de múltiples
mecanismos, lo que lleva a una rápida proliferación y escapa a
la vigilancia inmune del huésped [61, 62]. El TIEMPO alterado
se caracteriza por un mayor consumo de oxígeno, privación de
nutrientes, acumulación de metabolitos y desregulación inmune,
que forman un nicho extracelular con hipoxia, reprogramación
metabólica y supresión inmune, lo que facilita la evasión inmune
del tumor y conduce a una pobre eficacia de la inmunoterapia
[ 63 ]. La evidencia reciente ha destacado que la metilación de
m6 A es un mecanismo indispensable para remodelar el TIME y
regular la vigilancia inmune del tumor.
m6 Una metilación responde a un TIEMPO hipóxico y favorece
evasión inmune
La hipoxia es una de las características perjudiciales de los
tumores sólidos y se genera por el aumento del consumo de
oxígeno y la vascularización anormal en el contexto del tumor
[62, 64]. Factores inducibles por hipoxia
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(HIF) son activadores transcripcionales y reguladores principales
que regulan genes diana en los niveles transcripcional y traduccional
para inducir tumorigénesis, angiogénesis, metástasis y adaptación
metabólica bajo estrés hipóxico [65­67] . Un número cada vez mayor
de investigaciones ha desentrañado los mecanismos de la
inmunidad tumoral y la evasión inmunitaria impulsadas por el HIF
[68­70]. Los HIF obstaculizan la vía del IFN tipo I y facilitan la
supresión inmune en numerosos tumores [71]. HIF­1α
mejora la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD­L1)
en células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), macrófagos
y células tumorales, alterando la activación de las células T [72] .
En el carcinoma hepatocelular (CHC), HIF­1 mejora el
enriquecimiento de las MDSC [73]; Además, la eliminación de
HIF­2α en fibroblastos asociados al cáncer en el cáncer de
páncreas reduce la infiltración tumoral de células inmunes
supresoras, incluidas M2 TAM y Tregs, restaurando la eficacia de
la inmunoterapia [74] .
Evidencias recientes han revelado que la hipoxia en los tumores
cerebrales restringe la inmunidad antitumoral de γδ
Células T [75]. En particular, la hipoxia es un factor variable que
dirige las alteraciones epigenéticas en los tumores, y la modulación
de la hipoxia en el TIEMPO está estrechamente relacionada con la
reprogramación epigenética [76, 77].
Evidencia reciente ha demostrado que las enzimas clave m6 A
están claramente reguladas en varias células cancerosas hipóxicas
y reveló el papel crítico de la modificación de m6 A en la progresión
tumoral, la malignidad y la quimiorresistencia del tumor mediada por
hipoxia. La expresión disminuida de METTL3 en el TIME hipóxico
debilita la sensibilidad de las células HCC al sorafenib al reducir la
estabilidad transcripcional de FOXO3 promovida por YTHDF1 [78]
(Tabla 1). ALKBH5 y FTO exhiben funciones reguladoras distintas
en tumores hipóxicos. El aumento de la expresión de ALKBH5
inducida por la hipoxia mantiene el fenotipo de las células madre y
la tumorigenicidad de las células madre del cáncer de mama (BCSC)
y de las células madre del cáncer de endometrio (ECSC) en el
TIEMPO hipóxico de una manera dependiente de m6 A [79 , 80 ] .
La disminución de la expresión de FTO inducida por la hipoxia
facilitó la metástasis del cáncer colorrectal (CCR) al inhibir la
regulación positiva facilitada por IGF2BP3 de la proteína 1 asociada
a metástasis (MTA1) [81]. Estos resultados revelan un papel
oncogénico de ALKBH5 y un papel supresor de tumores de FTO en
tumores hipóxicos. Las proteínas lectoras de m6 A son efectores
dependientes del contexto de la metilación de m6 A.
De hecho, numerosos estudios han indicado múltiples efectos
reguladores de los lectores de m6 A en tumores provocados por hipoxia.La reprogramación metabólica es un mecanismo primario para la
La hipoxia puede reprogramar el TIME a través de la autofagia, y
un estudio reciente encontró que la inducción de la expresión de
YTHDF1 por HIF­1α contribuyó a la inducción de la autofagia y a la
progresión del CHC relacionada con la autofagia [82]. La regulación
positiva de YTHDF2 por HIF­1α promueve la proliferación de
células cancerosas en la leucemia mieloide aguda (LMA)
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[83] y carcinogénesis escamosa de pulmón (LUSC) [84].
Otro estudio demostró que YTHDF2 restringido por HIF­2α
estimulaba la inflamación y alteraba la normalización vascular en
el CHC a través de la interrupción de YTHDF2­
facilitó la descomposición del ARNm del miembro 2 de la familia E
de IL­11 y serpina (SERPINE2) [85]. El lncRNA KB 1980E6.3
inducido por hipoxia reclutó IGF2BP1, lo que aumentó aún más la
estabilidad del ARNm de c­Myc, facilitando la autorrenovación de
las BCSC y la tumorigénesis (86). La eliminación de IGF2BP3 en
células de cáncer de estómago inhibió la angiogénesis y la migración
celular impulsadas por hipoxia mediante la regulación negativa de HIF­1α
expresión [87]. Los tumores hipóxicos modulados por metilación m6
A también dictan la reprogramación metabólica, como se describe
en la siguiente sección. Estos datos proporcionan evidencia sólida
de la posibilidad de una modulación dinámica y reversible del
entorno tumoral hipóxico regulado por m6 A y nuevos conocimientos
sobre la terapia tumoral.
Aunque no hay datos directos sobre la inmunorregulación mediada
por m6 A, estas investigaciones nos han llevado a explorar más a
fondo el papel regulador de m6 A en el TIME hipóxico y la
inmunoterapia. En particular, la investigación más reciente vincula
la metilación de m6 A con un fenotipo TIME impulsado por la hipoxia
en el glioblastoma (GBM) y sugiere que la metilación de m6 A está
involucrada en la evasión inmune.
Dong y sus colegas descubrieron que la expresión de ALKBH5
inducida por hipoxia promovía el reclutamiento de TAM en GBM y
un microambiente inmunosupresor en tumores de aloinjerto [88]. La
eliminación de m6 A mediada por ALKBH5 del lncRNA NEAT1
mejoró la estabilidad de la transcripción y el ensamblaje de
paraspeckle mediado por NEAT1, lo que resultó en la reubicación
del represor transcripcional SFPQ del promotor CXCL8 a
paraspeckles, aumentando la expresión de CXCL8/IL8 y
contribuyendo al enriquecimiento de TAM. y progresión del tumor.
En el estudio se ilustró el mecanismo por el cual ALKBH5 facilita
un TIEMPO inmunosupresor en el nicho hipóxico de GBM,
proporcionando conocimientos novedosos sobre la inmunoterapia
guiada por m6 A (Fig. 2). En línea con estudios anteriores, estos
datos sugieren un papel promotor de tumores de ALKBH5.
Teniendo en cuenta el papel fundamental de la hipoxia en el escape
inmunológico, se necesita mucha aclaración sobre la reprogramación
epigenética que ocurre en el TIEMPO hipóxico y su papel en la
inmunidad tumoral.
La metilación de m6 A regula la reprogramación metabólica en
el TIEMPO y el escape inmunológico.
evasión inmune del tumor [63]. En el TIEMPO, las células cancerosas
en proliferación compiten por los nutrientes con las células inmunes,
y esta restricción de nutrientes dificulta la función y la inmunidad
antitumoral de las células inmunes, favoreciendo la evasión inmune.
Además, las alteraciones metabólicas en los niveles de glucosa,
lípidos y aminoácidos (AA) inducen acumulaciones.
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Tabla 1 Modulación de m6 A bajo diversos factores en el TIEMPO

Factoriza el TIEMPO regulador m6 a tipo de cáncer Mecanismo molecular Efecto sobre tumores y vigilancia inmune. Referencia

hipoxia METTL3 HC Eje HIF­METTL3­FOXO3, que mejora la Promoción de la resistencia al sorafenib [78]
estabilización del ARNm de FOXO3 mediante
YTHDF1

ALKBH5 BCSC Eje HIF­ALKBH5­NANOG, que mejora el Promoción del fenotipo y la tumorigénesis [79]
nivel de proteína y ARNm de NANOG de células madre del cáncer

ALKBH5 CECA Eje HIF­ALKBH5­SOX2, mejorando Promoción del fenotipo y la tumorigénesis [80]
Transcripción SOX2 de células madre del cáncer

FTO CDN Represión de la estabilidad del ARNm de Inhibir la metástasis y la progresión del [81]
MTA1 por IGF2BP2 cáncer.

YTHDF1 HC Mejora de la traducción de ATG2A y Mejora de la autofagia y la [82]

ATG14 progresión del CHC dirigida por la autofagia

YTHDF2 LMA Eje AML1/ETO­HIF1α­YTHDF2, nivel Promoviendo la proliferación del cáncer [83]
total m6 A decreciente

YTHDF2 LUSC Activación de mTOR/AKT Promoviendo la tumorigénesis y la invasión, [84]

induciendo la EMT.

YTHDF2 HC HIF­2α­YTHDF2, que previene la Inducir una neoplasia maligna impulsada [85]
descomposición del ARN de IL­11 y SERPINE2 por la inflamación y alterar la
normalización vascular

IGF2BP1 BCSC lncRNA hipóxico KB­1980E6.3/ Promoción de la autorrenovación y la [86]

Eje IGF2BP1/c­Myc, que induce la estabilidad tumorigénesis.
del ARNm de c­Myc

IGF2BP3 CAROLINA DEL SUR

Inducción de la expresión del ARNm de Retener la migración celular y la angiogénesis [87]
HIF1A mediadas por HIF

ALKBH5 GBM Mejora de la estabilidad de la transcripción de Promoción de la expresión de IL8, lo que [88]
lncRNA NEAT1 conduce al enriquecimiento de TAM y al

TIEMPO inmunosupresor
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Tabla 1 (continuación)

Factoriza el TIEMPO regulador m6 a tipo de cáncer Mecanismo molecular Efecto sobre tumores y vigilancia inmune. Referencia

Reprogramación de la glucólisis METTL3 CC Mejora de la estabilidad del ARNm de Promoviendo la glucólisis y la génesis de [89]

HK2 a través de YTHDF1 tumores.

METTL3 CDN Eje METTL3/LDHA, que mejora la Inducir quimiorresistencia al 5­FU [90]

transcripción y traducción de LDHA a través de

HIF­1 alfa y YTHDF1, respectivamente.

METTL3 CDN Transcripciones estabilizadoras de HK2 y Promoción de la glucólisis tumoral y la [91]

GLUT1 a IGF2BP2, IGF2BP3, respectivamente progresión del cáncer.

METTL3 CC, HC Eje m6 A/PDK4, mejorando PDK4 Promoción de la glucólisis tumoral y la [92]
traducción y estabilidad del ARNm a progresión del cáncer.
través de YTHDF1 / eEF­2 y
IGF2BP3

METTL3, ALKBH5 LUAC Mejora de la traducción de ENO1 a Promoción de la glucólisis tumoral y la [93]

través de YTHDF1 tumorigénesis.

METTL14 HC Eje METTL14­USP48­SIRT6, que mejora la Atenuar la glucólisis tumoral y la malignidad. [94]

estabilidad del ARNm de USP48

METTL14 RCC Reprimir la estabilidad del ARNm de BPTF Inhibición de la glucólisis tumoral y [95]

metástasis pulmonar distal.

METTL14 CG Reprimir la expresión LHPP Promoción de la glucólisis tumoral y la [96]

progresión del cáncer.

WTAP BCSC ERK1/2­WTAP­ENO1, aumentando Promoción de la glucólisis tumoral y la [97]

Estabilidad del ARNm de ENO1 progresión del cáncer.

WTAP CG Mejora de la estabilidad del ARNm de HK2 Promoción de la glucólisis tumoral y la progresión del [98]

cáncer

KIAA1429 CDN Mejora de la estabilidad del ARNm de HK2 Promoción de la glucólisis tumoral y la progresión del [99]

cáncer

FTO LMA Eje FTO/PFKP/LDHB, que regula al alza la Promoción de la glucólisis aeróbica [100]

expresión de PFKP y LDHB. tumoral.

FTO PTC Disminución de la estabilidad del ARNm de Atenuar la glucólisis tumoral y el crecimiento [101]

APOE por IGF2BP2 del cáncer.

FTO LUAC Wnt/β­catenina/FTO/c­Myc, FTO inhibe la Inhibición de la glucólisis tumoral y la [102]

traducción del ARNm de MYC tumorigénesis.

ALKBH5 bca Supresión de la estabilidad del ARNm de CK2α Supresión de la glucólisis tumoral y la resistencia [103]

al cisplatino.

IGF2BP2 CDN Eje LINRIS­IGF2BP2­MYC, que mejora la Promoción de la glucólisis tumoral y la [104]

estabilidad del ARNm de MYC progresión del cáncer.

YTHDF1 antes de Cristo

YTHDF1­PKM2, expresión de PKM2 que regula Promoción de la glucólisis tumoral, el [105]

al alza crecimiento del cáncer y la metástasis.

YTHDF3 ordenador personal

Promoción de la degradación de LncRNA Promoción de la glucólisis tumoral. [106]

DICER­AS1

YTHDC1 PDAC YTHDC1/miR­30d/RUNX1axis, Atenuar la glucólisis tumoral y la tumorigénesis. [107]

promoviendo miR­30d y reprimiendo RUNX1.

FTO Melanoma, NSCLC Mejora de las transcripciones de c­Jun, Promoción de la glucólisis tumoral y la [108]

JunB y C/EBPβ evasión inmune.

YTHDF1 HC Eje CircRHBDD1/YTHDF1/PIK3R1, mejorando Promoción de la glucólisis tumoral y restricción [109]

la traducción PIK3R1 de la terapia PD­1

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Tabla 1 (continuación)
Factoriza el TIEMPO regulador m6 a tipo de cáncer Mecanismo molecular Efecto sobre tumores y vigilancia Referencia
inmune.

Reprogramación del metabolismo de los lípidos complejo de escritura m6 A, HC La metilación de m6 A regula negativamente m6 Un aumento de metilación [110]
borradores m6 A la expresión de CES2 por YTHDC2. aumentó la acumulación de lípidos

METTL3 HC Mejora de la estabilidad del lncRNA Promoviendo la lipogénesis y la progresión [111]

LINC00958 tumoral.

FTO CE Mejora de la expresión HSD17B11 mediante Promoviendo las gotitas de lípidos y el [112]

YTHDF1 desarrollo de tumores.

METTL3, METTL14 CRC Deterioro de la descomposición del ARN de DEGS2, Inducir desregulación de lípidos, [113]

promoviendo los niveles de DEGS2 progresión tumoral.

METTL3 GBM Estimulación del empalme y maduración del Inhibir la ferroptosis [114]

ARNm de SLC7A11

METTL3 media pensión

Eje m6 A/IGF2BP1/SLC7A11, evitando la Mejora de la resistencia a la ferroptosis [115]

desadenilación de SLC7A11.

METTL3 LUAC Estabilizador SLC7A11 m6 A modifica Promover el crecimiento tumoral e inhibir [116]
ción la ferroptosis.

FTO PTC Promoción de la regulación negativa de Promoviendo la ferroptosis [117]

SLC7A11

METTL14 HC Eje HIF­1α/METTL14/YTHDF2/SLC7A11, Inhibir la ferroptosis [118]

interrumpiendo la mediación de METTL14

Silenciamiento SLC7A11 por YTHDF2

YTHDC2 LUAC Eje YTHDC2/HOXA13/SLC3A2, que Inducir ferroptosis [119]

desestabiliza el ARNm de HOXA13 e inhibe

la expresión de SLC3A2

YTHDF2 CG Señalización CBSLR/YTHDF2/CBS, que Inhibir la ferroptosis [120]

disminuye la estabilidad del ARNm de

CBS y promueve la degradación de
ACSL4

Reprogramación del metabolismo AA FTO CDN FTO/YTHDF2/ATF4, perturbando ATF4 Promover la activación de la autofagia y [121]

Desintegración del ARN por YTHDF2 comprometer el efecto antitumoral.

FTO ccRCC Mejora de la expresión SLC1A5 Promover el crecimiento y la supervivencia [122]

del tumor.

YTHDF1 CDN Mejora de la síntesis de GLS1. Promover la absorción de glutamina y la [123]

resistencia al cisplatino.

YTHDF1 CDN La metionina dietética y YTHDF1 promueven Inhibición de la inmunidad antitumoral. [124]

la metilación de m6 A y
traducción de PD­L1 y VISTA

Acidez ALKBH5 Melanoma, CCR Mejora de los niveles de ARNm de Mct4 Mejora del contenido de lactato [125]

extracelular y promoción del enriquecimiento

de Treg y MDSC

METTL3 CDN Eje METTL3/m6 A/JAK/STAT3, la Promoción de la inmunosupresión de células [126]

lactilación de METTL3 promueve la traducción mieloides infiltrantes de tumores.

de JAK.
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Tabla 1 (continuación)

Factoriza el TIEMPO regulador m6 a tipo de cáncer Mecanismo molecular Efecto sobre tumores y vigilancia inmune. Referencia

Inmunosupresión METTL3 BCa JNK/METTL3/PD­L1, mejorando Promoción del escape inmunológico del tumor [127]
Estabilidad del ARNm de PD­L1 por IGF2BP1

METTL3 antes de Cristo

Eje METTL3/IGF2BP3, que promueve la Inhibir la vigilancia inmune [128]
estabilización del ARNm de PD­L1

METTL3 NSCLC YTHDC1/circIGF2BP3, promoviendo la Facilitar la desubiquitinación de PD­L1 y [129]

circularización de circIGF2BP3 promover el escape inmunológico

METTL14 ACC Eje METTL14/Siah2/PD­L1, que mejora la Inhibición de la ubiquitinación de PD­L1 y [130]
degradación de Siah2 mediante YTHDF2 vigilancia inmune

METTL14 HC Eje METTL14/MIR155HG/PD­L1, Facilitar la regulación positiva de PD­L1 y el [131]

estabilizador MIR155HG escape inmunológico del tumor

ALKBH5 CPI ALKBH5/PD­L1, evitando Mantener la expresión de PD­L1 e inhibir [132]

Desintegración del ARN PD­L1 mediada por la vigilancia inmune
YTHDF2

ALKBH5 HNSCC Eje ALKBH5/RIG­I/IFNα, que inhibe la Inhibición del IFNα mediado por RIG­I [133]
maduración del ARNm de DDX58 que secreción y promoción de la progresión
codifica RIG­1 tumoral.

FTO LMA FTO/m6 A/LILRB4, mejorando la expresión Promoción de la autorrenovación de las células [134]
de LILRB4 madre del cáncer y el escape inmunológico

FTO Melanoma Prevención de la desintegración del ARNm Promoción de la resistencia anti­PD­1 [135]
de PD­1, CXCR4, mediada por YTHDF2
SOX10

FTO OSCC Promoción de la estabilidad y expresión de Promover la resistencia inmune y la [136]

las transcripciones de PD­L1. progresión tumoral.

METTL3 CDN Eje m6 A­BHLHE41­CXCL1/CXCR2, que Mejora de la migración de MDSC e [137]

aumenta la transcripción de CXCR1 a inhibición de las células T CD8+
través de la expresión de BHLHE41
promovida por m6 A.

METTL3, YTHDF2 GBM Complejo activo de elongación de la Promoción de inmunosupresores. [138]

transcripción YY1­CDK9 mejorado TIEMPO

Niveles de METTL3, YTHDF2

ALKBH5 HC Eje ALKBH5/MAP3K8, mejorando Promoción del crecimiento tumoral, [139]

Expresión MAP3K8 metástasis y macrófagos PD­L1+.
reclutamiento

m6 A N6­metiladenosina, HCC Carcinoma hepatocelular, BCSC Células madre de cáncer de mama, ECSC Células madre de cáncer de endometrio, CRC Cáncer colorrectal, AML Leucemia migeeloide aguda,
LUSC Carcinogénesis escamosa de pulmón, SC Cáncer de estómago, GBM Glioblastoma, CC Cáncer cervical, CRC Cáncer colorrectal , LUAC Adenocarcinoma de pulmón, RCC Carcinoma renal, GC
Cáncer gástrico, PTC Carcinoma papilar de tiroides, BCa Cáncer de vejiga, BC Cáncer de mama, PC Cáncer de páncreas, PDAC Adenocarcinoma ductal pancreático, NSCLC Carcinoma de pulmón de células no pequeñas,
EC Cáncer de esófago, HB Hepatoblastoma, ccRCC Carcinoma renal de células claras, ICC Colangiocarcinoma intrahepático, HNSCC Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, OSCC Carcinoma
oral de células escamosas

de metabolitos que sirven como puntos de control para regular las
respuestas inmunes en múltiples vías metabólicas [140].
Amplia evidencia ha demostrado que la modificación de m6 A está
ampliamente involucrada en la reprogramación metabólica y afecta
la tumorigénesis, la metástasis y la quimiorresistencia.
Metabolismo de la glucosa
El metabolismo de la glucosa es el proceso energético más
esencial para los tumores. Las células tumorales eligen
preferentemente las vías de glucólisis en lugar de la fosforilación
oxidativa (OXPHOS) para un crecimiento rápido (el efecto
Warburg) [141]. Las alteraciones metabólicas también son críticas
para la inmunorregulación en el TIEMPO [142] y dictan la función de las células se
Por ejemplo, un metabolismo glucolítico significativamente
aumentado con regulación negativa de la vía OXPHOS está
presente en las células T activadas, las células dendríticas (DC),
las células asesinas naturales (NK) y los macrófagos M1, así
como en los neutrófilos [143] . Por lo tanto, el metabolismo
glucolítico es esencial para mantener la inmunidad adaptativa y
humoral, y la restricción de glucosa en el TIME impulsada por el
tumor amortigua la función de las células inmunes que se infiltran
en el tumor, lo que conduce al escape inmunológico [144­146] .
Además, un TIME hipóxico provoca la actividad glucolítica del
tumor e impulsa un TIME inmune excluido [147, 148]. Dirigirse a
la glucólisis para reprogramar el metabolismo en tumores y células
inmunes inmunes.
ha considerado una estrategia prometedora para
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Fig. 2 m6 Una metilación remodela el TIEMPO y afecta la evasión inmune del tumor bajo factores divergentes. Los factores impulsores predominantes en el TIME incluyen
hipoxia, reprogramación metabólica y acidez. PUFA, ácidos grasos poliinsaturados
terapia combinada para mejorar la eficacia de los bloqueos de
puntos de control inmunológico (ICB) [149].
Los estudios han demostrado que la metilación de m6 A facilita
la reprogramación glucolítica mediante la modulación de la
expresión de múltiples genes relacionados con la glucólisis y
vías de señalización en diversos tumores. La modificación de m6
A mediada por METTL3 tiene un efecto regulador positivo sobre
la glucólisis en numerosos tumores, aunque actúa por diferentes
vías [89­93]. METTL14 tiene un efecto regulador de la glucólisis
distintivo en los tumores. METTL14 impide la glucólisis de las
células HCC a través del eje METTL14­USP48­SIRT6 [94]. La
deficiencia de METTL14 en el carcinoma de células renales (CCR)
promueve la metástasis pulmonar distal al mejorar la
reprogramación glucolítica [95]. Sin embargo, en el cáncer
gástrico (CG) se ha informado de una función promotora de la
glucólisis de METTL14 a través de la represión de LHPP, que
inhibe el metabolismo de las células cancerosas . Se ha
descubierto que otras m6A metiltransferasas, incluidas WTAP y
KIAA1429, desempeñan un papel promotor de la glucólisis en los
cánceres [97–99]. La m6 A desmetilasa FTO regula múltiples
enzimas y vías clave que controlan la glucólisis aeróbica en
distintas células cancerosas [100­102]. ALKBH5 suprime la
glucólisis mediada por caseína quinasa 2 (CK2) α en el cáncer
de vejiga (BCa), mejorando la sensibilidad de las células tumorales
al cisplatino [103]. La proteína lectora m6 A , IGF2BP2 (IMP2), es
responsable de la estabilidad del ARN y desempeña un papel en
la facilitación de la reprogramación glucolítica del tumor mediante
la estabilización de efectores que promueven la glucólisis aeróbica
[104]. Las proteínas de unión m6 A de la familia YTH modulan la
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Efecto Warburg dependiendo de sus funciones. YTHDF1
desempeña un papel promotor del cáncer y mejora la glucólisis
al regular positivamente los niveles de ARNm de PKM2 y HK2 de
una manera dependiente de m6 A [89, 105]. Se ha informado que
YTHDF3 tiene un efecto promotor de la glucólisis en el cáncer
de páncreas porque impulsa la degradación del lncRNA DICER­
AS1, que inhibe el metabolismo glucolítico [106]. Otro estudio
reveló que YTHDC1 estimula el supresor del cáncer miR­30d,
atenuando la glucólisis en el adenocarcinoma ductal pancreático
[107]
(Tabla 1). La creciente evidencia indica que la reprogramación
glucolítica en los cánceres está ampliamente modulada por la
modificación de m6 A. Como tal, ¿cómo afecta la reprogramación
metabólica impulsada por m6 A la inmunidad antitumoral y la
inmunoterapia? Estudios recientes han proporcionado evidencia
para responder a esta pregunta. Xu y sus colegas descubrieron
que la FTO derivada de tumores amortigua la activación de las
células T CD8+ y la función efectora al reconectar la glucólisis tumoral.
La inhibición de FTO por la pequeña molécula Dac51 elimina las
barreras metabólicas en las células T y bloquea la evasión inmune
del tumor mediante la reprogramación glucolítica; además, el
tratamiento con Dac51 es sinérgico con la terapia anti­PD­L1
[108]. Cai et al. Recientemente se descubrió que el aumento de
la glucólisis de las células HCC mediante RHBBD1 circular
restringía la terapia dirigida a PD­1 mediante una mayor
traducción de PIK3R1 inducida por YTHDF1 [109]. En el estudio
se reveló que apuntar a circRHBDD1/YTHDF1/PIK3R1 en el CHC
tiene un efecto de mejora del sistema inmunológico (Fig. 2). estos resultados
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demuestran que la reprogramación del epitranscriptoma de ARN es
una estrategia potencial para la inmunoterapia.
Metabolismo lipídico
El metabolismo de los lípidos reforma el TIEMPO y regula las
respuestas inmunitarias, lo que afecta el escape inmunitario del
tumor [150]. El catabolismo de los ácidos grasos (AG) favorece la
función efectora de las células T CD8+ en el TIEMPO [151]. La
oxidación de ácidos grasos (FAO) inhibe la activación de las células
T efectoras que matan tumores (Teffs) al tiempo que promueve la
proliferación de Tregs [152]. El colesterol regula la función inmune
de múltiples maneras. Un contenido alto de colesterol en el TIME
induce el agotamiento de las células T y se correlaciona con la
regulación positiva de las moléculas inmunoinhibidoras [153]. La
inhibición de la esterificación del colesterol potencia la función
efectora de las células T CD8+ [154]. Además, los niveles elevados
de citrato y succinato resultantes del ciclo del ácido tricarboxílico
(TCA) refuerzan la función efectora de las CD y los macrófagos
[155]. La peroxidación de lípidos tumorales impulsa la ferroptosis, y
el metabolismo de lípidos desregulado en las células cancerosas
ferroptóticas modula la inmunidad tumoral [156]. Los metabolitos
lipídicos liberados por las células cancerosas ferroptóticas impulsan
a las células inmunitarias a movilizarse dentro de las células
tumorales. Los mediadores lipídicos oxidados liberados, los ácidos
hidroxieicosatetraenoicos (HETE), activan la inmunidad antitumoral
reclutando células inmunes para encontrar células tumorales
ferroptóticas. El PEG2 derivado del metabolismo de los lípidos
suprime el efecto tumoricida de las células NK, las células T
citotóxicas y las CD convencionales de tipo 1, mediando la evasión
inmunitaria [157]. Las células inmunes también sufren ferroptosis
con peroxidación lipídica, lo que afecta la inmunidad antitumoral.
La creciente evidencia indica que la reprogramación del
metabolismo lipídico impulsada por m6 A está asociada con múltiples
enfermedades metabólicas [158, 159]. Estudios recientes han
investigado la metilación de m6 A en el metabolismo de los lípidos
tumorales. La metilación de m6 A regula la acumulación de lípidos
en las células de cáncer de hígado HepaRG y HepG2 al afectar la
expresión de la carboxilesterasa 2 (CES2) de una manera dependiente de YTHDC2. aberrante de los AA afecta la inmunidad antitumoral y
metabolismo
El agotamiento de METTL3 y METTL14 aumentó la expresión de facilita la evasión inmune del tumor [163]. La metionina es un AA
CES2 y atenuó la acumulación de lípidos, mientras que la eliminación
de FTO o ALKBH5 afectó la expresión de CES2 y la acumulación
de lípidos de manera reversible [110].
Otro estudio informó que METTL3 mejoró la expresión del lncRNA
LINC00958 relacionado con la lipogénesis en HCC, y este último
promovió la lipogénesis y el tumor. e m6 Un borrador FTO es una
proteína asociada al progresión del metab lipídico [111].
olismo y se ha demostrado que induce la formación de gotitas de
lípidos en células de cáncer de esófago [112].
Además, la desregulación del esfingolípido delta 4­desaturasa
(DEGS2) en el CCR mediada por la metilación de m6 A induce la
desregulación de los lípidos y la carcinogénesis del CCR [113].
Peroxidación lipídica asociada a ferroptosis en tumores y
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Las células inmunes modulan la inmunidad antitumoral y son un
mecanismo fundamental de evasión inmune que se ha investigado
en los últimos años [160­162]. Los estudios han demostrado que la
metilación de m6 A regula la peroxidación lipídica y la ferroptosis a
través del sistema de defensa de la ferroptosis Xc −, que comprende
2 subunidades, SLC7A11 y SLC3A4, y una enzima clave del
metabolismo de los lípidos, ACSL4, que induce la ferroptosis en los
tumores. En GBM, m6 A se une a la proteína activadora de NF­κB
(NKAP) para estimular el empalme y la maduración de SLC7A11,
inhibiendo la ferroptosis de las células cancerosas, y la supresión
de la metilación de m6 A o la eliminación de METTL3 interrumpe el
efecto supresor de la ferroptosis . NKAP también altera el TIEMPO
en GBM y afecta la peroxidación lipídica en las células T [114]. Este
estudio implicó la conexión potencial entre m6 A, el metabolismo
de los lípidos y la inmunidad tumoral. La ferroptosis tumoral m6 A
reprimida por metilación también depende de la inhibición de la
desadenilación de SLC7A11 y de la mejora de la estabilización de
SLC7A11 [115, 116]. En particular, la hipometilación inducida por
FTO impulsa la regulación negativa de la expresión de SLC7A11,
promoviendo la ferroptosis tumoral [117]. METTL14 inhibe la
expresión de SLC7A11 a través de la degradación mediada por
YTHDF2, que puede anularse por hipoxia [118]. Además, YTHDC2
sirve como inductor de ferroptosis endógena debido a su inhibición
de SLC3A2 [119]. Un análisis sistemático identificó que YTHDF2
interactúa con el lncRNA­CBSLR inducido por hipoxia para mediar
en la inestabilidad del ARNm de CBS, disminuyendo la metilación
de ACSL4 y conduciendo a la protección de las células GC contra
la ferroptosis y la quimiorresistencia [120] . Estos datos sientan una
base sólida para la identificación de reguladores de m6 A
indispensables en la inmunidad tumoral. Sin embargo, se necesitan
datos más convincentes para identificar el vínculo directo entre la
reprogramación metabólica de los lípidos regulados por m6 A en el
TIME y la evasión inmune.
Metabolismo de AA
Los AA proporcionan sustancias esenciales para la proliferación de
células cancerosas y la regulación del sistema inmunológico. El
esencial y la deficiencia de metionina en la dieta suprime el
crecimiento tumoral [164]. En el tiempo, las células tumorales
restringen la inmunidad antitumoral mediante la alteración del
metabolismo de la metionina en las células T. Se ha revelado que
el aumento del transportador de metio nueve tumoral SLC43A2
interrumpe la adquisición de metionina por parte de las células T,
altera la metilación de histonas y disminuye la expresión de STAT5,
alterando la citotoxicidad de las células T [165] . Además, los niveles
elevados de los metabolitos de la metionina, 5­metiltioadenosina
(MTA) y S­aden osilmetionina (SAM), promueven el agotamiento
de las células T [166]. Estos datos publicados resaltan un papel
crítico del metabolismo del metio nueve en la remodelación del
TIME y el tumor.
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inmunidad. De manera similar, varios AA también regulan la FTO contribuye a la pérdida del supresor de tumores de von
plasticidad del TIEMPO y afectan la evasión inmune del tumor de Hippel­Lindau (VHL) en el carcinoma de células renales de
manera metabólica. El catabolismo de la glutamina promueve la células claras (ccRCC). En lugar de actuar de una manera
activación de los macrófagos M2 con el control epigenético de los dependiente del efecto proangiogénico inducido por HIF, FTO se
genes M2 [167]. Las células tumorales adictas a la glutamina dirige al transportador de glutamina SLC1A5, modulando la
inducen la secreción de IL­23 por parte de los TAM y reprogramación metabólica y manteniendo la supervivencia de las
posteriormente impulsan la expansión de Treg y la supresión de células tumorales deficientes en VHL [122]. La alta expresión de
linfocitos que destruyen tumores, facilitando así el escape del YTHDF1 en células tumorales de colon humano provoca
tumor de la vigilancia inmune [ 168]. Además, el metabolismo de resistencia al cisplatino mediante la mejora de la síntesis de
la glutamina está estrechamente asociado con la expresión de glutaminasa, y la inhibición de la glutaminasa crea sinergia con el
PD­L1. La privación de glutamina en los tumores aumenta la efecto supresor de tumores del cisplatino [123]. YTHDF1­
expresión de PD­L1, que vuelve a la normalidad después de la recuperación de la glutaminaimpulsada
La quimiorresistencia [169]. proporciona una estrategia
Estudios recientes han destacado la eficacia prometedora de novedosa para mejorar la quimioterapia clínica. Como se
apuntar al metabolismo de la glutamina en la inmunoterapia mencionó anteriormente, el metabolismo de la metionina tiene
contra el cáncer [170]. Al utilizar un antagonista del metabolismo un vínculo directo con la metilación de m6A ; produce SAM y
de la glutamina, los investigadores descubrieron que la restricción proporciona el grupo metilo para la metilación. La metionina regula
de glutamina en los tumores restringe la generación y el el TIEMPO y media en la evasión tumoral [165, 166]. Aunque se
enriquecimiento de MDSC en el tiempo [171]. Otro estudio están reportando cantidades cada vez mayores de datos
convincente reveló que el bloqueo del metabolismo de la relevantes, existe evidencia limitada que demuestre el papel del
glutamina tumoral mediante un inhibidor del metabolismo de la metabolismo de AA modulado por m6 A en el TIME y la evasión
glutamina abolió el inmunosupresor TIME, alivió la hipoxia, la inmune. Un estudio publicado recientemente reveló un papel
acidosis y la privación de nutrientes, y restableció la inmunidad novedoso de la reprogramación metabólica de la metionina
antitumoral [172] . La arginina y el triptófano son indispensables regulada por la metilación de m6A en la inmunidad antitumoral y la evasión inmun
para la función de las células T, y su metabolismo da como El metabolismo de la metionina promueve la metilación m6 A de
resultado el agotamiento de AA y la acumulación de metabolitos los puntos de control inmunes, incluido PD­L1 y el supresor de
para inhibir las respuestas inmunes de las células T y facilitar la activación de células T de Ig de dominio V (VISTA), mejorando su
evasión inmune del tumor [163]. En el TIME, las TAM, MDSC, DC expresión a través de YTHDF1. La restricción dietética de
tolerogénicas y Treg restringen la accesibilidad a la arginina de metionina o el agotamiento de YTHDF1 restaura la citotoxicidad
las células T al expresar altos niveles de Arg I y transportadores de las células T CD8+ y mejora la eficacia del bloqueo de PD­1
de arginina. El óxido nítrico generado por el consumo de Arg [124]. Este nuevo descubrimiento proporciona una estrategia
perjudica la proliferación y activación de las células T. novedosa para la inmunoterapia contra el cáncer.
La degradación del triptófano por IDO1/TDO1 conduce a una
deficiencia de Trp en las células T y, por lo tanto, bloquea el ciclo m6 Una metilación impulsa un TIEMPO ácido y una evasión
de las células T. El principal metabolito del catabolismo de inmune
Trp, la quinurenina (Kyn), activa AHR, impulsando la diferenciación El ácido lactato (LA) es un metabolito importante en el TIME, y el
de Treg y suprimiendo la inmunidad antitumoral [173]. En los aumento de la actividad glucolítica en las células tumorales induce
últimos años se ha investigado cada vez más en las etapas la acumulación de LA, lo que lleva a un TIME ácido. LA sirve
preclínica y clínica cómo abordar el metabolismo de los AA en la como un "punto de control metabólico" que dificulta la función de
inmunoterapia, pero la mayoría de los estudios no han logrado las células inmunes, desencadenando un TIEMPO inmunosupresor
demostrar eficacia [174, 175]. La interacción entre los tumores y hostil y conduciendo a la evasión inmune [176]. El alto contenido
las células inmunes a través de reguladores metabólicos de LA en el TIME perjudica la proliferación y activación de las
contribuye a la heterogeneidad del TIME, y es necesario aclarar células T y las células NK e impide la presentación de antígenos
aún más los intrincados mecanismos mediante los cuales los de las CD a través del receptor de LA activado GPR81 [ 177,
actores metabólicos remodelan el TIME y regulan la evasión inmune del tumor.
178]. Además, el alto contenido de LA estimula la infiltración de
Se ha descubierto que la metilación de m6 A es un mecanismo macrófagos M2, MDSC y Treg [179, 180]. Recientemente, se
crítico en el metabolismo de AA [121]. Numerosos estudios han demostró que LA estimula la expresión de PD­1 en Treg en el
revelado el papel de la reprogramación metabólica de AA TIME altamente glicolítico y controla las respuestas inmunes, lo
mediada por m6 A en la progresión del cáncer y la quimiorresistencia. que resulta en la interrupción del bloqueo de PD­1, y la inhibición
El bloqueo de la glutaminolisis mejoró la expresión de FTO e del metabolismo de LA en Tregs superó la resistencia de las
interrumpió la desintegración del ARN mediada por YTHDF2 del células tumorales que sobreexpresan Myc a Bloqueo de PD­1
factor de transcripción activador 4 (ATF4), estimulando la [181]. La producción de lactato está estrechamente relacionada
activación de la autofagia y comprometiendo la eficacia antitumoral [121].
con la modificación de m6 A,
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La glucólisis regulada por m6 A afecta directamente al contenido de
lactato y en el proceso participa la modulación de la lactato
deshidrogenasa (LDH). Estudios recientes han investigado el papel de
m6 A en el tiempo impulsado por el lactato y
evasión inmune. Se ha descubierto que el alquitrán ALKBH5 obtiene la
transcripción del indicador de ácido lactato Mct4 en los tumores para
elevar los niveles de ARNm, mejorando las concentraciones de lactato
extracelular y el reclutamiento de Tregs y MDSC en el TIME. El
silenciamiento de ALKBH5 o el uso de inhibidores de ALKBH5 en
tumores mejora la eficacia de la inmunoterapia [125], lo que implica
que ALKBH5 es un objetivo prometedor para la inmunoterapia en
melanoma, CCR y quizás otros cánceres. Curiosamente, en un TIME
enriquecido con lactato, la lactilación impulsó la regulación positiva de
METTL3 en células mieloides infiltrantes de tumores (TIM) y mejoró la
función inmunosupresora de las células TIM a través de la traducción
de Jak1 mediada por YTHDF1 y la posterior fosforilación de STAT3
[126] . Estos datos revelan la interacción entre la reprogramación
epigenética y los metabolitos en el TIME, y se necesitan más estudios
para descubrir nuevos conocimientos para el desarrollo de futuras
inmunoterapias.
m6 A regula el TIEMPO inmunosupresor y la evasión
inmune
Un TIME altamente inmunosupresor es una característica importante
de casi todos los tumores [182]. Además de la hipoxia y acidez
contaminadas por m6 A que inducen un TIME inmunosupresor, los
niveles elevados de moléculas inmunes inhibidoras y el enriquecimiento
de células inmunosupresoras en el TIME facilitado por la metilación de
m6 A obstaculizan las respuestas inmunes específicas del tumor y
ayudan a la evasión inmune . 183, 184]. PD­L1 es la principal molécula
reguladora inmune negativa en las células tumorales; también se
encuentra en las células inmunitarias y ha sido ampliamente blanco de
la inmunoterapia por su capacidad para suprimir las células T y su
contribución a la evasión inmunitaria [185]. La evidencia emergente ha
revelado que los reguladores m6 A modulan la expresión de PD­L1 en
numerosos tumores, lo que lleva a un tiempo inmunosupresor y a un
escape inmunológico. METTL3 está regulado positivamente en muchos
tipos de células tumorales. De acuerdo con su función protumoral,
METTL3 mejora la expresión de PD­L1 en el tumor según estudios
previos. La decoración de m6 A mediada por METTL3 es esencial para
promover la expresión de PD­L1 tumoral a través de la estabilidad del
ARN mejorada con IGF2BP1 en el cáncer de vejiga, y la activación de
la señalización JNK aumenta la expresión de METTL3 [127]. En el
cáncer de mama, el eje METTL3/IGF2BP3 inhibe la vigilancia inmune
activando el ARNm de PD­L1 [128]. Además, también se han
investigado los mecanismos mediante los cuales METTL3 regula la
expresión de PD­L1 y, por tanto, el escape inmunológico, en el cáncer
de pulmón de células no pequeñas.
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METTL3 promueve la circularización de circIGF2BP3 por YTHDC1, y
este último desencadena posteriormente la desubiquitinación de PD­L1,
elevando su nivel en los pulmones. Estos resultados indican que las
metilación es un factor células cancerosas m6 A [129]. La
crítico de la inmunosupresión inducida por PD­L1 en el TIEMPO. Como
otro componente principal del complejo escritor m6 A que facilita la
unión del ARN, también se ha descubierto que METTL14 regula la
expresión de PD­L1 tumoral impulsada por la metilación de m6 A. La
ubiquitinación de PD­L1 en el colangiocarcinoma (CCA) se ve disminuida
por METTL14 a través de la inhibición mediada por YTHDF2 de la
ubiquitin ligasa RING E3 Siah2, y la privación de Siah2 reprime la
expansión y toxicidad de las células T al mantener la expresión de PD­
L1 en el tumor . 130]. Peng et al. Ilustró que METTL14 facilita la
expresión de PD­L1 inducida por LPS en células HCC, la regulación
positiva de METTL14 por la fuerza de LPS garantiza la estabilidad de
MIR155HG y regula aún más los niveles de PD­L1 a través del eje
miR­223/STAT1 [131] . El estudio reveló el mecanismo epigenético por
el cual el LPS promueve la expresión de PD­L1 y el escape inmunológico.
Dado que la modificación de m6 A es reversible, lo que le permite
regular con precisión los procesos tumorales, se ha investigado el efecto
regulador de los borradores de m6 A sobre las moléculas
inmunoinhibidoras. En el colangiocarcinoma intrahepático (ICC),
ALKBH5 interactúa con el tumor PD­L1 para eliminar el depósito de m6
A en la 3'UTR del ARNm de PD­L1, previniendo así la descomposición
del ARN mediada por YTHDF2 y manteniendo la expresión de PD­L1,
que reprime la proliferación de células T citotóxicas [132]. El estudio
también reveló el complicado papel regulador del TIEMPO de ALKBH5
mediante análisis de citometría de masa unicelular.
ALKBH5 mejora los niveles de PD­L1 en monocitos/macrófagos y
atenúa la infiltración de MDSC.
El análisis de muestras confirmó además que los tumores con niveles
elevados de ALKBH5 eran más sensibles a la terapia anti­PD1.
Recientemente, Jin et al. revelaron un nuevo mecanismo mediante el
cual ALKBH5 impulsa un TIME inmunoinhibidor. La sobreexpresión de
ALKBH5 en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
obstaculizó la secreción de IFNα mediada por RIG 1, disminuyendo la
infiltración de células inmunes que matan tumores en el TIME y
ejerciendo un efecto promotor de tumores [133] . Además, se identificó
que la proteína de lectura m6 A HNRNPC media la maduración de
DDX58, que codifica RIG­1. Recientemente se informó que la
desregulación de FTO afecta la expresión de moléculas
inmunosupresoras derivadas de tumores.
La sobreexpresión de FTO inducida por el agente hipometilante
decitabina en células de AML aumentó notablemente la expresión de la
proteína de punto de control inmunológico crítico LILRB4, que es 40­50
veces más abundante que PD­L1 y PD­L2 endógenos en líneas celulares
de AML.
La inhibición de FTO disminuyó significativamente el tallo de la leucemia
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autorrenovación celular al eliminar el aumento en la expresión de LILRB4
y sensibilizar a las células de AML humana a la citotoxicidad de las
células T. El análisis in vivo confirmó además que atacar FTO/m6 A/
LILRB4 supera la evasión inmune en la leucemia [134]. En el melanoma,
la eliminación de FTO promueve la desintegración del ARNm de PD­1,
CXCR4 y SOX10 mediada por YTHDF2, sensibilizando las células de
melanoma a la terapia con interferón gamma y anti­PD­1 [135] . También
se ha confirmado el papel inmunoinhibidor de la FTO en el cáncer
oral. La regulación positiva de FTO en cáncer oral expuesto a arecolina
mejoró los niveles de transcripción de PD­L1 y la estabilidad a través
de la modificación de m6 A y la actividad de MYC [136]. Estos resultados
convincentes revelan que los tumores aprovechan la metilación y
desmetilación de m6 A para promover un TIEMPO inmunosupresor y
facilitar el escape de la vigilancia inmune. La comprensión del mecanismo
por el cual m6 A regula la expresión de PD­L1 y promueve un TIME
inmunosupresor proporcionará conocimientos novedosos para superar
los desafíos clínicos de la inmunoterapia.
El enriquecimiento de las células inmunosupresoras, incluidas MDSC,
Treg y TAM, y los aumentos en los niveles de citocinas inmunoinhibidoras
secretadas por estas células inmunitarias en el TIME ejercen un efecto
inhibidor sobre las células inmunitarias que matan tumores, manteniendo
el TIME inmune hostil y promoviendo la tumorigénesis [186]. La
modificación m6 A se ha relacionado estrechamente con la supresión de
la infiltración inmune en varios tumores. Análisis exhaustivos de conjuntos
de datos públicos han llevado a la caracterización de firmas de
infiltración inmune tumoral basadas en patrones de modificación de m6
A [187], revelando un papel crítico de la metilación de m6 A en la
remodelación del TIME y la regulación de la evasión inmune. Estudios
recientes han confirmado de manera convincente que m6 A potencia el
TIEMPO inmunosupresor y el escape inmunológico mediante el aumento
de células inmunes inhibidoras. METTL3 en células CRC mejora la
migración de MDSC y posteriormente inhibe las células T CD8+ al
aumentar la transcripción de CXCR1 a través de la regulación positiva
de la expresión de BHLHE41 inducida por m6 A. La represión inmune
impulsada por METTL3 puede revertirse mediante el agotamiento de
MDSC. El silenciamiento de METTL3 o la inhibición farmacológica mejora
la eficacia del bloqueo de PD­1 [137]. En particular, las respuestas de
IFN reguladas por m6 A en GBM reducen la infiltración de Treg y
fortalecen la eficacia de ICB al apuntar a la maquinaria de elongación de
la transcripción [138], lo que revela un nuevo mecanismo mediante el
cual m6 A regula el TIEMPO inmunosupresor y la base molecular de la
resistencia a la terapia. en GBM. Se ha identificado que el eje ALKBH5/
MAP3K8 induce el enriquecimiento de macrófagos PD­L1+ en el CHC,
lo que promueve la progresión del CHC y un TIEMPO inmunosupresor
[139] (Tabla 1).
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La metilación m6 A es sin duda un programa modulador que puede
remodelar el TIEMPO bajo estrés hipóxico, así como regulando la acidez
y la reprogramación metabólica y alterando la infiltración inmune de
células inmunes supresoras y la expresión de puntos de control
inmunológico. Como mecanismo delicado que controla los procesos
anteriores en el TIEMPO, la metilación de m6A está comenzando a ser
reconocida como un objetivo prometedor y un marcador de pronóstico
mi
para mejorar la inmunoterapia.
El programa de metilación de m6 A en células inmunes
Las células inmunes son los agentes principales que defienden y matan
las células tumorales. Sin embargo, la activación, expansión y cambio
de fenotipo alterados de las células inmunitarias pueden inducir un
TIEMPO supresor e inmunitario agotado, lo que lleva a la evasión del
tumor [188]. La evidencia ha demostrado que la modificación del ARN
m6 A en las células inmunes es indispensable en la regulación de la
homeostasis y la función de múltiples células inmunes que se infiltran en
tumores, remodelando la inmunidad antitumoral y modulando la evasión
inmune.
m6 Se requiere una metilación para la homeostasis y las
funciones de las células T
Las respuestas de las células T son predominantes en la inmunidad
antitumoral, y la mayoría de las inmunoterapias y estrategias contra el
cáncer para combatir la evasión inmune se centran en la reprogramación
de las células T [189]. Las células T vírgenes, que poseen una capacidad
similar a la de las células madre, se expanden y se diferencian en células
T efectoras distintas bajo el efecto de citocinas y vías de señalización
asociadas en el microambiente [190] .
Con estimulación de neoantígenos y señales de activación, las células T
CD4+ vírgenes se diferencian en células T auxiliares para ayudar y
regular las respuestas inmunes de las células T CD8+ y la activación de
las células B, mientras que las células T CD8+ vírgenes se diferencian
en células T que matan tumores o células T citotóxicas (CTL). ). La
apoptosis ocurre en la mayoría de las células T efectoras, aunque
algunas sobreviven y se convierten en células T de memoria. Las células
T vírgenes no estimuladas están en estado de reposo y pueden ese
reciclarse. Los procesos, incluida la proliferación y diferenciación de
células T vírgenes, la señalización de TCR y la apoptosis de las células
T, son fundamentales para la homeostasis de las células T y la
inmunidad adaptativa específica de los tumores.
Cada vez más evidencia ha revelado un papel indispensable de la
metilación de m6 A en la homeostasis de las células T debido a su
regulación de la dinámica del ARN celular al afectar el empalme, la
traducción y la degradación de las transcripciones. El mecanismo
específico ha sido investigado en varias células T. Li y col. informó por
primera vez que la metilación de m6 A es fundamental para la
diferenciación de células T CD4+ vírgenes en 2017.
Los investigadores han descubierto que la metilación de m6 A es
responsable de inducir la descomposición del ARN de SOCS1/3 y CISH
en ratones knockout condicionales para METTL3 y METTL14,
salvaguardando la expansión de células T mediada por IL­7/STAT5.
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Fig. 3 m6 Una modulación en células inmunes. La metilación de m6 A regula la homeostasis de las células T, la reprogramación de macrófagos (plasticidad) y las funciones
de las células DC y NK.
y diferenciación [191]. Con base en estos hallazgos, el equipo
reveló además que la metilación de m6 A impulsada por METTL3
es necesaria para mantener la función supresora de Treg porque
induce un efecto inhibidor de SOCS en la señalización de IL­2/
STAT5 [192]. Un estudio reciente demostró que la deficiencia de
METTL14 en las células T se asociaba con una abundancia
reducida de METTL3, lo que provocaba la falla de las células T
vírgenes en la transición a Tregs y la promoción del fenotipo 1/17
[193] . Se ha demostrado que la metilación de m6 A impulsada
por WTAP modula la transducción de señales de TCR y controla
la activación de las células T, así como la supervivencia [194].
Como células T efectoras CD4+ especializadas, las células T
auxiliares foliculares (Tfh) contribuyen a la inmunidad antitumoral
y controlan la eficacia del bloqueo de PD­L1 [195, 196]. La
evidencia ha demostrado que la metilación de m6 A inducida por
METTL3 estabiliza las transcripciones de genes distintivos de
células Tfh predominantes para promover la diferenciación celular
[197]. Además, la metilación de m6 A también participa en la
diferenciación de células Tfh en etapa temprana mejorada por
VHL de una manera glicolítica­epigenética [198]. Un estudio
reciente se centró en el papel de m6 A en el desarrollo
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y función de las células T no convencionales. La deficiencia de
METTL14 en las células T indujo una clara reducción en el
número de células NKT invariantes (iNKT) debido a una
disminución del reordenamiento de TCR. En las células iNKT, la
pérdida de METTL14 promovió la apoptosis celular, puso en
peligro la maduración celular y debilitó las respuestas a la
estimulación del TCR IL­2/IL­15. La producción de citoquinas y la
señalización de TCR alteradas se encuentran en células NKT
maduras después de la destrucción de METTL14 [199]. Las
células γδT, otro linfocito T no convencional, se distribuyen
ampliamente en las mucosas y proporcionan una vigilancia
inmunológica vital en algunos tumores debido a su reconocimiento
de antígenos no restringido por MHC [ 75, 200]. Un estudio
reciente descubrió que la eliminación de la m6 A desmetilasa
ALKBH5 en los linfocitos mejora la expansión de las células γδT.
Mecánicamente, el aumento de los niveles de m6 A en los mocitos
reduce la abundancia de transcripción de los genes diana en la
señalización de Notch, lo que contribuye al aumento de la
proliferación y diferenciación de las células γδT [201] (Fig. 3).
Estos estudios revelaron que la metilación de m6 A es un
mecanismo crítico de regulación dinámica en el desarrollo, la diferenciación y las r
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La metilación de m6 A modula múltiples DC inmunes.
respuestas
Las CD son los iniciadores de respuestas inmunes adaptativas.
A diferencia de otras células presentadoras de antígenos, las CD
poseen la mayor capacidad para presentar antígenos que pueden
activar células T vírgenes [202], lo que desencadena la primera
que conduce a disfunción antitumoral y de las CD
respuestas inmunes. escape inmunológico y agrava la
carcinogénesis [203]. Las CD han sido un tema común de
inmunoterapia en los últimos años [204]. Evidencia reciente ha
demostrado que la metilación de m6 A regula múltiples procesos
en las respuestas inmunes específicas de tumores dirigidas por
DC. La modificación m6 A y YTHDF1 regulan la presentación de
neoantígenos de las CD al mejorar los niveles de transcripciones
de proteasas lisosómicas, lo que aumenta la expresión de
catepsinas lisosomales que alteran los neoantígenos en las CD.
Posteriormente, esto da como resultado una activación alterada
de las células T. Se observó un aumento de la presentación
cruzada de antígenos y un aumento de las respuestas antitumorales modificación de m6 A [212]. IGF2BP2 se dirige al TSC1 metilado
de células T CD8+ específicas de antígeno mediante el
agotamiento de YTHDF1 en las CD. Además, los ratones con
desactivación de YTHDF1 mostraron una eficacia mejorada de la
terapia de bloqueo de PD­1 [205]. m6 Una modificación afecta la
migración de las CD a los ganglios linfáticos de drenaje controlados
por CCR7 al alterar los patrones metabólicos de las CD. Al
eliminar m6 A del ARN largo no codificante lnc­Dpf3 en las CD,
CCR7 protege a lnc­Dpf3 de la degradación mediada por
YTHDF2, y este aumento de lnc­Dpf3 inhibe la glucólisis impulsada
por HIF­1α y dificulta la migración de las CD [206 ] . Los datos
proporcionan evidencia novedosa de que la metilación de M6 A
regula la homeostasis inmune y la reprogramación metabólica. La metilación
La metilación mediada por METTL3 y el reconocimiento de
YTHDF1 mejoran la expresión de las moléculas coestimuladoras
CD40, CD80 y CD86 en las CD, así como la secreción de citocinas
proinflamatorias, incluidas IL­6, IL­12 y TNF­α [207 ] (Figura 3).
Estos hallazgos resaltan que la metilación de m6 A sirve como un
mecanismo crítico que regula las respuestas inmunes y la
homeostasis de las CD.
La metilación de m6 A orquesta la reprogramación
de macrófagos (plasticidad)
Los macrófagos desempeñan múltiples funciones en el sistema
inmunológico innato del huésped y modulan la inmunidad de las
células T debido a su alta plasticidad en diferentes microambientes
[208]. Los macrófagos pueden activarse mediante señales TLR,
lo que da como resultado una mayor secreción de citoquinas y
una mayor capacidad de fagocitosis para eliminar células
infectadas. Los macrófagos se pueden cambiar y repolarizar en
los fenotipos M1 y M2, mostrando efectos inflamatorios o
antiinflamatorios. En el TIME, los TAM tienden a mantener un
TIME inmunosupresor al expresar receptores inhibidores como
PD­L1 y producir IL­10 y TGF­β, lo que induce el agotamiento de
las células T.
Página 15 de 23
y escape inmunológico [28]. Dado que varios estudios revelan la
heterogeneidad de los macrófagos, se ha sugerido la
reprogramación de los macrófagos como una estrategia novedosa
en inmunoterapia. Evidencia reciente ha revelado que la metilación
de m6 A orquesta la reprogramación de macrófagos y regula el
TIEMPO. La metilación de m6 A modula la activación dinámica
de los macrófagos. La metilación impulsada por METTL3 regula
positivamente la activación de los macrófagos al acelerar la
descomposición de las transcripciones de IRKAM que suprimen
la señalización de TLR (209). METTL14 mantiene el control de
retroalimentación negativa de la señalización de TLR4/NF­κB al
inducir la desintegración de SOCS1, previniendo la sobreactivación
de los macrófagos [210]. La metilación de m6 A promueve la
polarización de los macrófagos y regula la inflamación. METTL3
facilita la polarización de los macrófagos M1 a través del aumento
de la expresión de STAT1 mediado por m6 A [211]. La deficiencia
de METTL14 induce la polarización de los macrófagos M2 y
disminuye los niveles de Myd88 e IL­6 debido a la pérdida de la
para inducir la polarización de los macrófagos del fenotipo M1 al
M2 y aliviar la inflamación [213]. La traducción de SOCS3
inducida por YTHDF1 controla negativamente las respuestas
inflamatorias en macrófagos THP­1 inducidos por bacterias [214].
La metilación de m6 A regula la reprogramación de TAM y la lanza
de vigilancia inmune. La eliminación específica de METTL3 en
macrófagos aumenta los TAM similares a M1 y M2 y promueve el
enriquecimiento de Treg en los tumores, estableciendo un TIEMPO
inmunosupresor y limitando la eficacia del bloqueo de PD­1 en el
melanoma. La pérdida de METTL3 altera la traducción de SPRED2
mediada por YTHDF1 y conduce a la activación de la señalización
de NF­kB
y STAT3
de m6 a través
A también de la vía
promueve la ERK, promoviendo
activación la
y maduración de las DC.
activación de TAM M1 y M2 y la producción de citoquinas [215] .
Dong y sus colegas demostraron que la deleción de METTL14
en los TAM impulsa la disfunción de las células T CD8+. Su
investigación reveló que los TAM C1q+ estaban regulados
específicamente por METTL14, y el agotamiento de METTL14 en
los TAM C1q+ promovió la acumulación de ARNm de Ebi3 a
través del eje METTL14­YTHDF2, lo que resultó en un cambio de
las células T CD8+ intratumorales hacia un estado disfuncional
[216]
(Figura 3). La regulación de la modificación de m6 A en TAM es
un mecanismo novedoso de supresión inmune y evasión inmune
de tumores, lo que sugiere que los macrófagos reprogramados
con m6 A son un objetivo potencial en la inmunoterapia. La
metilación de m6 A orquesta la reprogramación de macrófagos,
reforzando el papel fundamental del control epigenético en la
vigilancia inmune y las enfermedades asociadas a la inflamación.
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Cao et al. Cáncer molecular (2023) 22:42
La metilación de m6 A mantiene la homeostasis de las células NK
y su efecto tumoricida.
Las células NK son un grupo de células citotóxicas que desempeñan un
papel fundamental en la vigilancia inmunitaria [217]. A diferencia de la
activación de las células T, la activación de las células NK puede inducirse
mediante múltiples vías independientes de los antígenos restringidos por el MHC en
[69].
Las células NK pueden reconocer directamente células infectadas por
microbios o células cancerosas y mediar en un efecto de destrucción rápida
mediante la liberación de perforinas, granzima B y factores citotóxicos de las
células NK. Además, al producir las citocinas IFN­γ
y TGF­β, las células NK pueden regular la inmunidad adaptativa.
Por lo tanto, aprovechar las células NK es una estrategia fundamental en la
inmunoterapia contra el cáncer, además de las terapias basadas en células
T y células DC [218­220]. Evidencias recientes han revelado un papel
regulador de la metilación de m6 A en la inmunidad antitumoral y las
funciones de las células NK. Las células NK con deficiencia de METTL3
exhiben una infiltración aberrante en el TIME y alteran la homeostasis de
las células NK, lo que dificulta la inmunidad antitumoral [221]. YTHDF2 es
esencial en la homeostasis de las células NK, la maduración terminal y la
inmunidad antitumoral [222].
YTHDF2 reduce la estabilidad del ARN de Tardbp, lo que contribuye a la
proliferación y supervivencia de las células NK mediadas por IL­15 (Fig. 3).
Conclusiones y perspectivas
Esta revisión describe el programa m6 A en el TIME y su modulación en
la evasión inmune basada en las características principales del TIME,
incluida la hipoxia, la reprogramación metabólica, la acidez y la supresión
inmune, e introduce la modulación de m6 A en las células inmunes,
iluminación alta que La metilación dinámica y reversible de m6 A es un
mecanismo crucial que remodela el intrincado TIEMPO y regula la evasión
inmune. Según una amplia evidencia, la metilación de m6 A se altera bajo
estímulos divergentes, lo que remodela aún más el TIME y regula la
inmunidad antitumoral. Estos fenómenos sugieren que la modulación de m6
A depende en gran medida del contexto biológico, como lo demostraron He
et al. en 2019 [223].
En el TIEMPO hipóxico, la mejora o restricción de los reguladores m6 A
mediante la señalización HIF afecta el destino del ARN derivado del tumor y
posteriormente desencadena diversas funciones efectoras, lo que respalda
un entorno favorable para los tumores. En particular, la hipoxia define una
función reguladora de tumores distinta de ALKBH5 y FTO. La privación de
nutrientes y la acidez en el TIEMPO también impulsan la modulación de m6
A y afectan la vigilancia inmunológica. La restricción de metionina produce
directamente una disminución de la metilación de los transcritos de los
puntos de control inmunitarios en caso de SAM insuficiente, lo que lleva a
restablecer la eficacia de la inmunoterapia. La lactilación de METTL3
aumenta la capacidad de unión al ARN y la metilación de m6 A, lo que
mejora las células TIM inmunosupresoras. Aunque la evidencia limitada ha
demostrado que m6 A regula el metabolismo de los lípidos en la inmunidad
tumoral, numerosas pistas sugieren que en el futuro
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Los estudios deberían intentar vincular la modificación de m6 A, la
ferroptosis y la vigilancia inmune del tumor.
m6 Una modulación es una modulación precisa de manera espacio­
temporal [224]. La metilación de m6A participa en la etapa específica de la
progresión de la enfermedad [225]; también presenta alteraciones dinámicas
diferentes etapas de procesos fisiológicos o patológicos. Como se analizó
anteriormente, YTHDF2 es esencial para la maduración terminal de las
células NK en lugar de funcionar en la etapa inicial. Un análisis exhaustivo
reveló que el patrón de modificación de m6 A estaba estrechamente
relacionado con el estadio del tumor [226]. Por lo tanto, futuras investigaciones
podrían considerar ilustrar la modulación dinámica y reversible de m6 A en
diferentes etapas de la vigilancia inmune del tumor. Se debe considerar un
momento específico o cambios dinámicos en diferentes etapas para obtener
resultados imparciales y precisos.
Se prefieren herramientas de investigación novedosas, como la
secuenciación de ARN unicelular, para su aplicación en estudios de m6 A.
Con funciones vitales de la metilación de m6 A en tumores y la
inmunorregulación, dirigida a la metilación de m6 A para har
Aprovechar el TIEMPO y superar la evasión inmune ha sido una estrategia
potencial para mejorar la terapia tumoral. Sin embargo, también existen
obstáculos para la aplicación de la metilación dirigida a m6 A en la terapia
tumoral. Como la metilación de m6 A es abundante en diversos procesos
fisiológicos y patológicos, y la modulación de m6 A es específica de tejido y/
o célula [227, 228]. Se han demostrado distintos patrones de modificación
de m6 A en diversos tumores, y existen patrones de modulación de m6 A
únicos en células tumorales y células inmunes, que ejercen distintos efectos
sobre la evasión inmune. Estos resultados sugieren que es posible que sea
necesario apuntar a células o tejidos específicos en la terapia tumoral
basada en m6 A. Aunque aún no se dispone de datos clínicos relevantes,
los intentos in vitro e in vivo demostraron que el desarrollo de moléculas
pequeñas dirigidas a las proteínas de modificación del ARN m6 A es una
estrategia atractiva [125, 229­231]. Un estudio proporcionó datos sólidos
sobre la eficacia y los efectos de toxicidad [230].
La inhibición catalítica de METTL3 por la pequeña molécula STM2457 inhibió
específicamente poblaciones clave de células madre en la LMA y prolongó
la vida útil del ratón sin toxicidad manifiesta para la hematopoyesis normal.
Un diseño de fármaco basado en objetivos combinado con una detección
basada en células es popular para desarrollar pequeñas moléculas bioactivas
con alta selectividad para objetivos y sensibilidad a las células. Este paso
contiene la optimización de la estructura de los compuestos líderes a través
de enfoques químicos y estudios farmacológicos, incluida una validación
vigorosa de la eficacia y toxicidad in vitro e in vivo, seleccionando la
concentración óptima de agentes químicos con la eficacia deseada y los
efectos tóxicos más bajos. Además, la nanomedicina podría utilizarse más
para administrar específicamente candidatos bioactivos a células tumorales
o células inmunes en el TIEMPO [231]. El último estudio presentó una
nanoplataforma que logró la entrega conjunta
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Cao et al. Cáncer molecular (2023) 22:42 Página 17 de 23

de antígenos asociados a tumores e inhibidores de FTO en MTA Metiltioadenosina

Sam
células dendríticas (CD) infiltrantes de tumores, promoviendo la S­adenosilmetionina
kyn quinurenina
maduración de las CD y mejorando las respuestas inmunes ATF4 Activación del factor de transcripción 4
específicas de los tumores in vivo e in vitro. Dirigirse a la BVS Von Hippel­Lindau
ccRCC Carcinoma de células renales de células claras
metilación de m6 A en la terapia tumoral está lleno de desafíos
VISTA Supresor de Ig de dominio V de la activación de células T
que superar, pero trae esperanzas para la terapia futura. LA ácido lactato

En conclusión, la metilación de m6 A es un mecanismo LDH Lactato deshidrogenasa

indispensable en la inmunorregulación tumoral y la evasión Células TIM Células mieloides infiltrantes de tumores
ACC colangiocarcinoma
inmune. Dirigirse a la metilación de m6 A es una estrategia CPI colangiocarcinoma intrahepático
prometedora para superar el escape inmunológico. Esperamos AGPI Ácidos grasos poliinsaturados
CTL
que esta revisión proporcione nuevos conocimientos sobre la Células T citotóxicas
Células Tfh Células T foliculares auxiliares
modulación de m6 A en inmunoterapia y una mayor investigación. celda iNKT Célula NKT invariante

Sin embargo, existe una limitación: nuestra revisión introdujo

por separado el TIME remodelado con metilación m6 A bajo
estímulos individuales y careció de interferencia entre hipoxia,
reprogramación metabólica, acidez e inmunosupresión en el
TIME. Se espera que futuras investigaciones proporcionen
pruebas más detalladas sobre las enfermedades y la terapia
moduladas por la metilación de m6A .
Agradecimientos
Agradecemos a Figdraw (www.figdraw.com) la ayuda experta en el dibujo del patrón.
Contribuciones de los autores
Xiaoxue Cao escribió el manuscrito. Cheng Xiao y Liqun Jia concibieron la reseña. Qishun Geng,
Danping Fan, Qiong Wang, Xing Wang y Tingting Deng participaron en las discusiones asociadas con
el manuscrito. Mengxiao Zhang, Lu Zhao, Yi Jiao, Honglin Liu y Jing Zhou revisaron el manuscrito.
Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito.

abreviaturas
Fondos
m6 un N6­metiladenosina
Este estudio fue apoyado financieramente por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China
TIEMPO Microambiente inmunológico tumoral
(Número de subvención: U22A20374, 82173378).
METTL3 Tipo metiltransferasa 3
METTL14 Tipo metiltransferasa 14
Disponibilidad de datos y materiales.
WTAP Proteína asociada al tumor de William 1
No aplica.
RBM15 Proteína con motivo de unión a ARN 15
ZC3H13 Proteína 13 que contiene dominio CCCH con dedos de zinc
VIRMA Metiltransferasa m6 A similar a Vir asociada Declaraciones
TAM Macrófagos asociados a tumores
Treg Célula T reguladora Aprobación ética y consentimiento para participar.
FTO Masa grasa y proteína asociada a la obesidad No aplica.
ALKBH5 Homólogo 5 de ALKB dioxigenasa dependiente de alfa­cetoglutarato
PBR Proteínas de unión a ARN Consentimiento para publicación
IGF2BP Proteínas de unión a ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2 Todos los autores dan su consentimiento para la publicación del manuscrito en Molecular Cancer.
HIF Factores inducibles por hipoxia
PD­L1 Ligando de muerte programada 1
MDSC Células supresoras derivadas de mieloides Conflicto de intereses
HC Carcinoma hepatocelular Los autores declaran que no existen posibles intereses en competencia.
BCSC Células madre del cáncer de mama

CECA Células madre similares al cáncer de endometrio

CDN Cáncer colonrectal
Recibido: 9 de octubre de 2022 Aceptado: 19 de diciembre de 2022
MTA1 Proteína 1 asociada a metástasis
LMA Leucemia mieloide aguda
LUSC Carcinogénesis escamosa de pulmón
SERPINE2 Miembro 2 de la familia E de Serpin
GBM Glioblastoma
Referencias
Automóvil club británico Aminoácidos
1. Fu T, Dai LJ, Wu SY, Xiao Y, Ma D, Jiang YZ, et al. La arquitectura espacial del microambiente
OXPHOS Fosforilación oxidativa
inmunológico orquesta la inmunidad tumoral y la respuesta terapéutica. J Hematol Oncol.
DC Células dendríticas
2021;14:98.
células NK Células asesinas naturales
2. Zhang Y, Song J, Zhao Z, Yang M, Chen M, Liu C, et al. El análisis del transcriptoma
LCI Bloqueos de puntos de control inmunológico
unicelular revela heterogenicidad del microambiente inmunológico del tumor y
RCC Carcinoma de células renales
enriquecimiento de granulocitos en metástasis hepáticas de cáncer colorrectal. Cáncer
CG Cáncer gástrico
Lett. 2020;470:84–94.
CK2 Caseína quinasa 2
3. Duan Q, Zhang H, Zheng J, Zhang L. Convertir el frío en caliente: activar el microambiente del
BCa Cáncer de vejiga
tumor. Tendencias Cáncer. 2020;6:605–18.
fao Oxidación de ácidos grasos
4. Xiao Y, Ma D, Zhao S, Suo C, Shi J, Xue MZ, et al. El perfil multiómico revela una caracterización
teffs Células efectoras T que matan tumores
distinta del microambiente y sugiere mecanismos de escape inmunológico del cáncer de
TCA ácido tricarboxílico
mama triple negativo. Clin Cáncer Res. 2019;25:5002–14.
HETE Ácidos hidroxieicosatetraenoicos
CES2 Carboxilesterasa 2
5. Sun YF, Wu L, Liu SP, Jiang MM, Hu B, Zhou KQ, et al. disección
GRADOS2 Esfingolípido delta 4­desaturasa
heterogeneidad espacial y el mecanismo de evasión inmune de las CTC
NKAP Proteína activadora de NF­κB