RESUMEN

Oncología de precisión
Escenario actual, promesas y desafíos futuros
María José Martinez Barboza
El amanecer de la terapia dirigida moderna
La historia de la medicina de exactitud actualizada en oncología comenzó con imatinib (Gleevec).
Muestra el primer ejemplo de un fármaco que se dirigió de manera directa a un oncogén conocido y
tuvo un efecto importante en el curso clínico. Los médicos Nowell y Hungerford hallaron que la
leucemia mieloide crónica estaba vinculada con el cromosoma Filadelfia. 2 décadas siguientes
confirmaron que el cromosoma Filadelfia tenía dentro el gen de fusión BCR-ABL secundario a una
translocación cromosómica. Estudios posteriores identificaron exitosamente cómo el gen de fusión
condujo a la a la producción de una proteína tirosina quinasa anormal. El Dr. Brian Druker,
oncólogo de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón, estaba decidido a encontrar una
solución pronta, junto con otro bioquímico, Nicholas de la farmacéutica Ciba-Geigy, Druker
sintetizó varios compuestos y probó células de médula ósea humana para determinar su efecto
antineoplásico. Se descubrió que una sustancia química, ST1571 (eventualmente rebautizada como
imatinib), causaba una disminución del 92% al 98% en el número deBCR-ABL colonias de genes
sin inhibir la función normal de la colonia. Imatinib demostró ser un "bala de plata" en ensayos
clínicos en humanos. Hasta el día de hoy, el fármaco se utiliza como tratamiento para la leucemia
mieloide crónica, entre otros cánceres, y el fármaco sirve como modelo para la traducción de la
biología molecular al desarrollo de fármacos más allá de las neoplasias malignas hematológicas.
Medicina de precisión en hematología y oncología
Los médicos y científicos ahora están apreciando la importancia de personalizar la atención médica
en lugar del enfoque único para todos que se favorecía en el pasado.
Aunque la medicina de precisión ahora se puede aplicar a prácticamente todos los campos de la
medicina, su relevancia para la oncología es única. Es una frontera apasionante en oncología, dada
la prevalencia de alteraciones somáticas que conducen al desarrollo de tumores y sirven como
dianas terapéuticas. Utiliza terapia dirigida, medicamentos que actúan sobre las células cancerosas
dirigiéndose directamente a las proteínas y genes responsables de la carcinogénesis y el
crecimiento. Esta terapia sirve en contraste con la quimioterapia, agentes antineoplásicos que
interfieren de manera más general con la mitosis y previenen la replicación celular descontrolada a
nivel mundial. Se compone principalmente de moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales,
pequeñas moléculas incluyen inhibidores de la tirosina quinasa, entre otros. Los anticuerpos
monoclonales se unen específicamente a ciertas células y proteínas e incluyen medicamentos como
pembrolizumab y rituximab. Ahora sirve como pilar en el tratamiento de ciertos tipos de linfomas
no Hodgkin, melanoma, nocarcinoma de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de
colon, carcinoma de células renales, adenocarcinoma de mama y otros.
La velocidad del desarrollo en oncología de precisión es impresionante. Sin embargo, todavía solo
afecta el tratamiento para la minoría de pacientes con cáncer.
Discusión
La terapia dirigida no sería posible sin una comprensión adecuada de la biología detrás de la
carcinogénesis, así como la disponibilidad de tecnología de diagnóstico para facilitar la
identificación de anomalías genéticas. Las mutaciones conductoras se pueden clasificar
aproximadamente en 2 tipos. Las mutaciones de ganancia de función en oncogenes se caracterizan
por la activación constitucional de genes que promueven el crecimiento celular. Por el contrario, las
mutaciones con pérdida de función en genes supresores de tumores se caracterizan por la
inactivación de genes que desalientan el crecimiento celular, normalmente desregulando el ciclo
celular y promoviendo la oncogénesis. 
Tecnologías de secuenciación
La secuenciación de próxima generación incorpora tecnología de secuenciación paralela masiva
para descubrir alteraciones en una gran cantidad de genes de manera eficiente. En comparación con
las tecnologías de secuenciación de ADN pioneras anteriores, incluida la secuenciación de
Sanger, NGS es rentable y de alto rendimiento. La evolución de esta tecnología ha dado lugar a
rápidos avances en oncología. Con más avances en la tecnología, los paneles de secuenciación, que
antes eran inaccesibles para los médicos, ahora son relativamente económicos y, a menudo, guían la
atención. Hay 2 tecnologías NGS principales, 300 pb. La lectura larga es una tecnología de una sola
molécula en tiempo real de lecturas superiores a 2,5 Kb.
La lectura larga es útil para asignar alelos a cromosomas maternos o paternos, detectar variaciones y
reordenamientos estructurales cromosómicos y de ADN, y detectar eventos de empalme
concurrentes.
Omicas: ADN tumoral circulante
Más comúnmente, la secuenciación del genoma en oncología de precisión se basa en material
genético obtenido de células tumorales, probablemente obtenido de una biopsia de tejido. Más
recientemente, una biopsia líquida ha ganado importancia por su capacidad para proporcionar
información molecular en escenarios clínicos donde la biopsia de tejido no es posible o insuficiente.
Este enfoque de diagnóstico que involucra 2 opciones principales, incluida la secuenciación del
ADN circulante libre de células para identificar ADN libre de células derivado de tumores en
plasma o el análisis de ADN de células tumorales circulantes. Ha aumentado el interés en utilizar el
ctDNA como una herramienta mínimamente invasiva en el diagnóstico y el tratamiento, y la NGS
de muestras de sangre se ha vuelto común en la práctica clínica para cánceres con terapias diana
aprobadas.
Aunque cada vez hay más pruebas que apuntan a que el ctDNA es una alternativa al tejido, la
mayoría de los ensayos hasta el día de hoy todavía requieren la confirmación del tejido.
ARNomica
Comprender la expresión génica clave en el cáncer y el ARN no codificante que se sabe que afecta
la regulación celular es una de las fronteras de la oncología de precisión. Es intuitivo que no sólo
conocer los genes afectados por la mutación, sino también evaluar los genes y las vías que están
activos y que se expresan puede proporcionar pistas sobre cómo prospera el cáncer y cómo actuar
sobre él. Los ensayos clínicos están explorando una gran cantidad de análisis de ARN en un intento
de utilizar esta información para guiar la elegibilidad y la decisión de tratamiento. A pesar de la
plausibilidad biológica de estas estrategias, todavía se están estudiando en ensayos clínicos.
Epigénetica
Un frente diferente en la oncología de precisión involucra la epigenética en el cáncer.
En gliomas de alto grado, el promotor de O6-La metilguanina-ADN metiltransferasa, una enzima
reparadora del ADN, a menudo se ve afectada por la metilación en sí esto da como resultado una
mejor sensibilidad a los agentes alquilantes como temozolomida.
Diferentes alteraciones epigenéticas, incluida la metilación del ADN y el ARN mensajero y la
modificación de histonas, tienen el potencial de afectar el cáncer y la respuesta al tratamiento.
Plataformas disponibles comercialmente
En el ámbito de la oncología, los ensayos NGS de uso común incluyen kits de prueba desarrollados
comercialmente para las plataformas de secuenciación Illumina e Ion Torrent. Se utilizan para
validar ensayos dentro de las Enmiendas de mejora de laboratorios clínicos locales, laboratorios
moleculares aprobados. Además, varios laboratorios comerciales, incluidos Foundation Medicine
Inc, Tempus Labs y Guardant Health, ofrecen pruebas completas de NGS para la secuenciación de
tumores y ctDNA. Las diferentes plataformas pueden variar en el número de genes evaluados, el
tipo de mutaciones detectadas y el tipo de tejido utilizado. FoundationOne CDX de Foundation
Medicine Inc ha sido aprobado por la FDA para la detección de mutaciones en tumores sólidos.
Utiliza la secuenciación de ADN de muestras tumorales para analizar 324 genes relacionados con el
cáncer en busca de mutaciones, alteraciones en el número de copias, fusiones de genes,
inestabilidad de microsatélites y carga de mutaciones tumorales. Al igual que FoundationOne, el
panel de genes xT analiza el tejido tumoral, pero esta plataforma utiliza una muestra normal
emparejada como referencia.
Desafíos con la secuenciación de próxima generación
La colaboración con un patólogo es fundamental para analizar la información proporcionada por
NGS. Utilizando bases de datos genómicas públicas y privadas disponibles, un patólogo o un
científico genómico clínico determina si una alteración puede ser patogénica. Surge la dificultad de
distinguir las mutaciones del conductor de las mutaciones del pasajero. El creciente número de
genes seleccionados en paneles de genes hace que la interpretación clínica de los resultados sea un
asunto más complicado con informes más amplios de variantes de significado desconocido.
Restringir un análisis genético en la práctica clínica a los genes con relevancia clínica conocida en
un caso dado puede limitar la necesidad de una interpretación excesiva de VUS. Es más, Un desafío
colateral abordado por separado ha sido el aumento en la identificación de posibles mutaciones de
la línea germinal. Aunque la mayoría de los cánceres ocurren con la acumulación de mutaciones
esporádicas, ciertas plataformas NGS pueden detectar varias mutaciones genéticamente
hereditarias.
SIGNIFICADO Prospectiva para la monitorización del cáncer
Un interés clave en la aplicación de la oncología de precisión es la capacidad de recopilar
información pronóstica o predictiva para guiar el tratamiento en múltiples momentos. Esta
capacidad de diagnóstico permite la modulación de tratamientos, como iniciar nuevos tratamientos
efectivos y evitar eventos adversos y costos innecesarios de una terapia ineficaz. En el cáncer de
mama, se han utilizado paneles para guiar con éxito el tratamiento adyuvante en el cáncer de mama
de tipo luminal de riesgo moderado, con distintas tasas de uso en todo el mundo. Existe una
creciente evidencia de que el ctDNA permite la estratificación del riesgo y la detección temprana de
recaídas. Los estudios han investigado el papel del ctDNA como un método altamente sensible y
específico para detectar enfermedad residual mínima en cánceres de vejiga , mama y colorrectal.
Además, además de su uso en la evaluación del éxito del tratamiento y la vigilancia, el ctDNA
también se está utilizando para el diagnóstico temprano y la vigilancia en individuos de alto riesgo
para integrar o reemplazar pruebas menos sensibles y más invasivas o costosas.
Big data y análisis integrador de biomarcadores
La información obtenida de la secuenciación de genes se ha aplicado a big data y aprendizaje
automático para formar algoritmos que guíen las decisiones de tratamiento.
Oncotype DX Breast Recurrence Score de 21 genes es una reacción en cadena de la polimerasa con
transcriptasa inversaprueba basada en que mide la actividad de 21 genes y genera una puntuación
que predice la recurrencia y la supervivencia del cáncer de mama con ganglios linfáticos negativos.
Además, el ensayo Mammaprint es una firma de 70 genes que también es pronóstica y podría
ayudar a los médicos a evitar la quimioterapia en algunas pacientes con un alto riesgo de cáncer de
mama recurrente.
Estado actual de la terapia dirigida
El objetivo de la terapia dirigida es apuntar a las proteínas y genes directamente responsables de la
carcinogénesis y el crecimiento tumoral. Algunas vías estereotipadas suelen verse afectadas en tipos
de cáncer específicos y pueden acumular múltiples mutaciones que afectan a diferentes genes de la
vía. Por lo tanto, la orientación de múltiples genes en la vía puede ser beneficiosa dada la
complejidad de la biología tumoral. Esta estrategia ha demostrado ser válida específicamente en el
tratamiento del cáncer colorrectal mutado con BRAF. Por el contrario, la selección de BRAF con un
solo fármaco tuvo una respuesta subóptima para el cáncer colorrectal.
Inhibidores de la tirosina quinasa
Los inhibidores de la tirosina quinasa constituyen la forma predominante de terapia dirigida en el
panorama actual de la oncología de precisión. El desarrollo de fármacos se ha centrado en
mutaciones impulsoras que provocan la activación constitucional de estas quinasas. Por ejemplo, un
receptor del factor de crecimiento de fibroblastos TKI recibió una aprobación acelerada para
pacientes con cánceres uroteliales localmente avanzados o metastásicos que albergan FGFR3 o
FGFR2 mutaciones después de recibir quimioterapia a base de platino. Se han aprobado dos
tirosinas quinasas neurotróficas -TKI de forma independiente del tejido después de su eficacia
demostrada en diversos tipos de tumores. La eficacia de PARPi se ha explicado por el concepto de
letalidad sintética. En los cánceres que albergan mutaciones en genes importantes en la reparación
del ADN a través de la recombinación homóloga, la actividad de PARPi actúa como un doble
golpe, provocando la acumulación de daño en el ADN y la alteración celular. Se han aprobado
diferentes PARPi en una serie de tipos de cáncer, incluidos los cánceres de ovario, páncreas,
próstata y mama.
Oncología e inmunoterapia de precisión
PD se correlaciona con un mejor resultado clínico que anti-PD-1 / PD-L1 en múltiples tipos de
tumores. PD-L1 no es estático y rara vez se puede utilizar como biomarcador
binario. Además, podría decirse que son necesarios límites variables para diferentes tipos de
tumores. TMB está aprobado como biomarcador para el tratamiento de pacientes adultos y
pediátricos con tumores sólidos irresecables o metastásicos con TMB alto definido como 10 o más
mutaciones por mega base según lo determinado por FoundationOne CDX.
RELEVANCIA ACTUAL Y AVENIDAS FUTURAS
Además de los diversos usos existentes de la oncología de precisión y los biomarcadores para la
monitorización, el diagnóstico, la vigilancia y el procedimiento del cáncer, este campo sigue siendo
un área activa de averiguación y hallazgo. Los ensayos clínicos guiados por biomarcadores son cada
vez más comunes. En 2017 constituyeron el 34% de los ensayos patrocinados por la industria. Los
ensayos de canasta específicos evalúan la contestación de la terapia dirigida a diversos cánceres que
comparten un biomarcador predictivo común. Los ensayos paraguas evalúan las respuestas de
diversas terapias dirigidas en un solo cáncer basándose en biomarcadores predictivos. Ensayos más
grandes, como el MATCH del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), El primer ensayo de medicina
de exactitud a gran escala ha sido la Idea de Perfiles Moleculares y Terapia Avanzada del Cáncer
(IMPACT). Este ensayo general desarrollado por MD Anderson Cancer Center poseía la finalidad
de caracterizar los perfiles moleculares de pacientes con cánceres avanzados. Sobre la base de los
resultados del perfil genómico, los pacientes fueron tratados con terapia dirigida combinada. Ha
sido seguido por IMPACT II, un ensayo controlado aleatorio que comparó el procedimiento con y
sin terapias emparejadas fundamentadas en la genómica. A partir de dichos ensayos, se han
reconocido múltiples fines y fármacos nuevos. El ensayo de estudio molecular para la votación de la
terapia (NCIMATCH) es un ensayo en cesta de etapa II no aleatorizado dirigido por el NCI para
pacientes con tumores refractarios avanzados. Se completará en junio de 2022.
Conclusiones
La omnipresencia del cáncer se define por su biología dinámica. La selección de clones en el cáncer
está definida por la presión evolutiva del procedimiento, así como por las interrelaciones con el
microambiente del huésped. El número cada vez más grande de novedosas tácticas de
procedimiento, incluidos los anticuerpos monoclonales, los inhibidores de la tirosina quinasa y otras
moléculas pequeñas, se fundamentan primordialmente en biomarcadores. En muchos otros tipos de
cáncer, su función actual es menos clara. De lo contrario, se puede intentar una discusión
individualizada para hacer coincidir los objetivos encontrados con medicamentos aprobados en
escenarios similares. No obstante, una de las principales preocupaciones del uso de paneles NGS
amplios es el potencial de acelerar el uso de terapias diana menos sólidas en detrimento de
estrategias de tratamiento mejor establecidas. Se están utilizando grandes ensayos de paraguas y
canasta con el objetivo de tipos de tumores menos comunes y / o mutaciones genéticas.
Puntos de atención de clínicas
 El tratamiento del cáncer ha cambiado significativamente para pacientes con características
moleculares específicas. Esto ha dado forma a la oncología de precisión moderna.
 La carcinogénesis es impulsada por mutaciones impulsoras que proporcionan una ventaja
de crecimiento en comparación con las mutaciones pasajeras. Las mutaciones conductoras
pueden clasificarse en mutaciones con ganancia de función en oncogenes que promueven el
crecimiento celular y mutaciones con pérdida de función en genes supresores de tumores
que desalientan el crecimiento celular.
 Desde el desarrollo de imatinib, se han desarrollado decenas de otras moléculas pequeñas
terapéuticas.
 La mayoría de los tratamientos de terapia dirigida están aprobados para su uso en el cáncer
avanzado.
 NGS es una tecnología de secuenciación paralela más rentable que puede revelar
alteraciones en una gran cantidad de genes de manera eficiente, incluidas variantes de un
solo nucleótido, inserciones o deleciones de bases, variantes de número de copias,
reordenamientos de genes y genes de fusión.
 Los avances en la tecnología ahora han permitido la secuenciación de todo el genoma.
Además, la secuenciación del ARN y la identificación de alteraciones epigenéticas ahora
son posibles y tienen el potencial de afectar aún más la atención del cáncer.
 Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos clínicos generales y generales,
muchos de ellos patrocinados por el NCI. Estos ensayos tienen la intención de investigar
terapias diana con respecto a tipos de tumores específicos y / alteraciones genéticas de una
manera más eficiente.