“Respuesta Inmune e Inmunosupresores,

en Trasplante Renal”

QF Rosa Sandoval Guzmán

Farmacéutico Clínico
Hospital Carlos Van Buren

UNAB, 31 Marzo 2023

 Contenidos

1 IS en gral, clasificación y alg ej

Respuesta Inmune en Tx e
2 Inmunosupresores en HCVB

3 At. Farmacéutica en Tx Renal

4 Casos Clínicos

5 Conclusiones
 Inmunosupresores
vClasif ATC: L04:

§ Se definen como agentes que suprimen total

o parcialmente uno o más factores del
sistema inmune.

https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L04AX01
 Inmunosupresores

Inmunosupresores selectivos

Inh. Factor Necrosis Tumoral alfa

(TNFa)

Inh. Interleuquina

Inh. Calcineurina

Otros Inmunosupresores

https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L04A&showdescription=no
 Esclerosis múltiple

Inmunosupresores selectivos

Esclerosis múltiple

Esclerosis múltiple

AR activa
refractaria

Esclerosis múltiple

LES c/C° cutáneo o articular

Inh. Factor Necrosis Tumoral alfa
(TNFa)

Colitis Ulcerosa
moderada a grave

Artritis Psoriática mod a

grave refractaria

Enf. Crohn grave

refractaria
Inh. Interleuquina

Artritis Psoriática mod a

grave refractaria
Inh. Calcineurina
Otros Inmunosupresores
 Terapias dirigidas Uso sc:
específicamente contra Etanercept Oral:
Golimumab
moléculas involucradas en Adalimumab
Tofacitinib

el proceso inflamatorio de Tocilizumab

la enfermedad
https://link.springer.com/article/10.1007/s10787-018-0514-9
 HOSPITAL CARLOS VAN BUREN

v Hospital de Alta Complejidad

v 533 camas
.
Donante Cadáver

Receptor

Donante Vivo
 Inmunobiología del Trasplante

v Los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad

(CMH):
§ Presentan Ag a los linfocitos y
§ Son los encargados de Identificar las células del organismo y diferenciarlas de
las extrañas

v El elevado polimorfismo genético del CMH, reduce la

probabilidad de que 2 individuos tengan los mismos
determinantes antigénicos.

http://m.revistanefrologia.com/es-monografias-nefrologia-dia-articulo-inmunobiologia-del-trasplante-estudios-inmunologicos-
del-donante-del-receptor-146
 Inmunobiología del Trasplante
v Los genes que codifican las proteínas que forman este
sistema antigénico en el ser humano (antígeno leucocitario
humano [HLA]), están en el cromosoma 6.

La determinación de los antígenos HLA La supervivencia del injerto a largo plazo

en donante y receptor es obligatoria disminuye cuanto mayor es el número de
incompatibilidades HLA
MHC:complejo mayor de histocompatibilidad
López-Hoyos M, Ruiz San Millán JC, San Segundo Arribas D, Rodrigo Calabria E. Nefrología al día. Inmunobiología del Trasplante. Estudios inmunológicos del donante y del receptor del trasplante renal.
 Los objetivos de
los IS:

v Prevenir la
sensibilización de
LT inmediatamente
después del
trasplante para
evitar el rechazo
agudo inicial.

v Desarrollar falta de
respuesta
progresiva al
injerto, conforme
el receptor
permanece
expuesto.
 Inmunosupresores utilizados en Tx
Renal en HCVB
v Terapia Biológica (inducción):
§ Basiliximab
§ Timoglobulina

v Fármacos convencionales:
§ Inhibidores de la Calcineurina:
• Ciclosporina solución oral
• Tacrolimus

§ Antimetabolitos:
• Micofenolato mofetil
• Azatioprina

§ Inhibidores mTOR: Ketoconazol no es IS,

• Sirolimus pero se utiliza junto a
• Everolimus Csa en algunos casos

§ Corticoesteroides:
• Metilprednisolona
• Prednisona
 Objetivo Terapias de Inducción

v Disminuir o modular respuesta de células T al

momento de la presentación Ag

v Permitir la introducción retrasada de

anticalcineurínicos y la reducción de estos y
otros IS

v Factores de riesgo para rechazo agudo:

§ Missmatch, receptores jóvenes, donante añoso,
PRA >10%, retardo función renal, tiempo de
isquemia fría mayor de 24 horas,
incompatibilidad de grupo.

López-Hoyos M, Ruiz San Millán JC, San Segundo Arribas D, Rodrigo Calabria E. Nefrología al día. Inmunobiología del Trasplante. Estudios inmunológicos del donante y del receptor del trasplante renal.

Sociedad Chilena Trasplante Renal

 Alorreconocimiento requiere:
1. Ambiente local favorable (daño tisular local)

2. Señal 1: Presentación del Ag al receptor del LT por

la CPA

3. Señal 2: Coestimulación (CD 80-86 /CD 28,

CD40/CD40L)

4. Señal 3: Secreción de IL-2 y unión a R IL-2 (LT

activados)

5. Síntesis de novo de nucleótidos (expansión clonal)

Gentileza Dra. Delucchi

Pasos en el Rechazo Mediado por LT

Halloran P. N Engl J Med 2004;351:2715-29

 Mecanismo de Acción de los IS en Tx

Halloran P. N Engl J Med 2004;351:2715-29

timoglobulina
 Timoglobulina, Pruebas de alergia:

v Prueba intracutánea:
§ 0,1 ml de Timoglobulina + 0,9 ml de
solución salina (en jeringa de
insulina) en la parte inferior interna
del brazo, raspando la piel.
§ urticaria o enrojecimiento de la piel
(>1 cm) en los sgtes 10-15 min
hipersensibilidad a la
proteína adm.
§ Si se sospecha sensibilidad,
ensayar con la solución de v Prueba sobre la conjuntiva:
Timoglobulina diluida 1:1000, como § Administrar 1 gota de la solución de
medida preventiva. Timoglobulina anteriormente
descrita en el saco conjuntival.
El resultado se considera positivo si
aparecen síntomas tales como
prurito, lagrimeo, edema palpebral
y/o enrojecimiento de la conjuntiva.

http://www.salud.es/medicamento/timoglobulina-25-mg-1-vial-5-ml
Basiliximab
Basiliximab

Halloran P. N Engl J Med 2004;351:2715-29

 Tipos de Anticuerpos monoclonales

v Murino:

-momab
Ej:
muromomab

Oppenheimer Salinas F, Pascual Santos J, Pallardó Mateu L. Nefrología al día. Inmunosupresión en el trasplante renal. Disponible en: https://www.nefrologiaaldia.org/241
 Tipos de Anticuerpos monoclonales

v Murino: v Quimérico:

-momab -ximab
Ej: Ej:
muromomab Basiliximab

ü Prevención del rechazo del injerto

ü Es bien tolerado, no induce aparición de anticuerpos
neutralizantes.
ü Dosis: 20mg EV los días 0 y 4 dp del Tx, satura al
receptor de IL-2 * 30-45 días.

Oppenheimer Salinas F, Pascual Santos J, Pallardó Mateu L. Nefrología al día. Inmunosupresión en el trasplante renal. Disponible en: https://www.nefrologiaaldia.org/241
 Tipos de Anticuerpos monoclonales

v Murino: v Quimérico:

-momab -ximab

v Humanizado:

HACA
Respuesta de Ac humanos -zumab
anti Ig quiméricas

Oppenheimer Salinas F, Pascual Santos J, Pallardó Mateu L. Nefrología al día. Inmunosupresión en el trasplante renal. Disponible en: https://www.nefrologiaaldia.org/241
 Tipos de Anticuerpos monoclonales

v Murino: v Quimérico:

-momab -ximab

v Humanizado:
v Humano:

-zumab -umab
Ej: Ej: Eculizumab
Alemtuzumab

Oppenheimer Salinas F, Pascual Santos J, Pallardó Mateu L. Nefrología al día. Inmunosupresión en el trasplante renal. Disponible en: https://www.nefrologiaaldia.org/241
Ciclosporina y Tacrolimus

Halloran P. N Engl J Med 2004;351:2715-29

Corticoides

factor nuclear de células T activadas (NFAT)

 Sirolimus y Everolimus /
Azatioprina y Micofenolato
 Esquemas de Inmunosupresión
vSiempre en combinación

vEl más seguro al año de Tx:

§ Tacrolimus-Micofenolato-Prednisona

vEn caso de RAM, otra combinación

indicada:
§ Ciclosporina-Azatioprina-Prednisona
Monitorización de Nv pl:

EFICACIA

RECHAZO
Frecuencia de administración IS
Frecuencia Horario
2 10°°-
Ciclosporina
dosis/día 22°°
2 10°°-
Tacrolimus
dosis/día 22°°
1 Dosis
Tacrolimus LP 10°°
dosis/día
2
Micofenolato 8°°-20°°
dosis/día
1
Sirolimus 14°°
dosis/día
2 10°°-
Everolimus
dosis/día 22°°
1
Azatioprina 17°°
dosis/día
1
Prednisona 7°°
dosis/día
 Recomendación IS respecto de
administración:
vMisma Hora, con o sin alimentos
(siempre=):
§ Ciclosporina cp o sln,Tacrolimus de liberación
inmediata, Sirolimus, Everolimus
vCiclosporina solución oral:
§ ó , a T° ambiente, beber
de inmediato

vTacrolimus Liberación Prolongada:

§ Sin alimentos, no moler, no masticar, ni partir
 Recomendación IS respecto de
administración:
v Sirolimus
§ Al menos 4 horas dp de ciclosporina

v Micofenolato mofetil
§ Los alimentos no varían la abs de MMF, la Cmáx de
MPA ¯40% en presencia de alimentos.
§ No abrir las cáps, no adm simultáneamente con
antiácidos (Hidróxido de Mg y Al)

v Azatioprina
§ En 1 sola dosis, con alimentos ¯ intolerancia gástrica
 Inmunosupresión

Elevación de Parámetros
Aumento creatinina Inflamatorios
Biopsia
Rechazo Infecciones

https://www.sociedaddetrasplante.cl/biblioteca/gui-as-cli-nicas-sociedad-chilena-de-trasplante/file/39-infecciones.html
 Infecciones en receptores de Tx Renal

Rabia, VIH, Consultar

Legionella,
Infecc fúngicas, otros Clostridium,
receptores
Chagas, TBC Aspergillus

Ambiente
Donante Intrahospitalario

Infecciones

React. Endógenas Adquiridas en la

de Infecc latentes comunidad Influenza.
CMV, Herpes, Mascotas:
Varicella Zoster, Cryptococosis (palomas);
Epstein Barr, Salmonela (Iguanas y
tortugas); Gatos
Hongos: (Bartonella henselae)
Histoplasmosis
 Infecciones

https://www.sociedaddetrasplante.cl/biblioteca/gui-as-cli-nicas-sociedad-chilena-de-trasplante/file/39-infecciones.html
 Eventos
Adversos IS

Neuro y
nefrotoxicidad
son dosis
dependiente

Monostory, K. (2018). Metabolic Drug Interactions with Immunosuppressants. Organ Donation and Transplantation - Current Status and Future Challenges.
 Interacciones clínicamente significativas con IS

Tratamiento
crónico o agudo

Medir nv pl

Cuándo?

Soluciones
fosfatadas

Monostory, K. (2018). Metabolic Drug Interactions with Immunosuppressants. Organ Donation and Transplantation - Current Status and Future Challenges.
 Monitorización de nv pl de IS

Tiempo Qué se
t ½ (h)
días mide?
11
Ciclosporina 3-5 C0 y C2
[4-25]
Tacrolimus 3-5 15,6 C0 y C4
Sirolimus 5-7 62±16 C0
Everolimus 4-5 28±7 C0

Cuando solicitar nv pl:

•Al iniciar terapia o al cambiar dosis
•Si existe variaciones en el paciente (Cr, peso, hematocrito, albúmina)
•Cuando se inicia o suspende un inhibidor o inductor CYP3A4
•Se sospecha toxicidad
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000273/WC500046437.pdf
Murphy J.Clinical Pharmacokinetics. Fifth Edition. 2012 Ficha técnica Certican, 27.03.15
Interacción del Tx Renal con el ES

Enfermeras

Médicos

Trasplantado TP
Renal
QF

Nutricionista
 Etapas de Tx Renal

Pre-Tx

Intraop

Seguimiento
Postop
Inmediato
Ambulatorio
Postop
Mediato
 Etapas de Tx Renal

Pre-Tx

Intraop

Calidad Seguimiento
Postop
de los
Inmediato
Ambulatorio
medica Postop
mentos
Mediato
Participar en los
procesos de
licitación,
generar
especificaciones
técnicas
Atención Farmacéutica
v Coordinar la existencia
de medicamentos
necesarios para el Tx
Intraop
v Generar guías de
administración de
medicamentos y
difundirla al ES.
Capacitar sobre
biológicos.

v Consultar por eficacia y

RAM en esta fase
Atención Farmacéutica UCI
v Establecer horario de
administración de
medicamentos y forma
de adm.

v Evaluar tratamiento
farmacológico: dosis
Postop adm, interacciones,
RAM.
Inmediato
v Capacitar al ES sobre IS,
horarios, reconstitución
y dilución de
inyectables,
almacenamiento.
Atención Farmacéutica U. Renal
v Verificar horario de
adm de IS y forma de
adm (Csa)

v Seguimiento
farmacológico: dosis
adm, interacciones,
RAM, eficacia.

v Revisión de indicación
Postop médica, hoja de
Mediato enfermería y receta.
v Sugerir monitorización
de nv pl. Capacitar
sobre toma de muestra
para TDM.

v Farmacogenómica
 Consideraciones en el Seguimiento de Pacientes o de
Medicamentos
Tipo de Paciente: IR, IH, hipoalbuminemia

Farmacogenética 5 2 Variaciones en
el Paciente
Consideraciones

Interacciones con Pensar en

xenobióticos 4 3 Todo del
medicamento
(excipientes)
 Farmacogenómica en Tx Renal

vTacrolimus y Csa
§ Gran variación farmacocinética interindividual.
• Baja BD, Glicoproteina P; CYP3A5 *1/x (dosis>) y
CYP3A4.

• Para Expressers CYP3A5 se sugiere ­ dosis 50-

100% para ¯ riesgo de rechazo agudo temprano.

• Combinación de datos de CYP3A4 y CYP3A5

pueden explicar más del 60% de la variabilidad en
los ajustes de dosis de tacrolimus.
Pharmacogenomics 2013; 14 (7); 783-798.
 Otros genes implicados, Tacrolimus
v UGT1A4, involucrada en la
glucuronidación de tacrolimus,
aloenzima *4 puede ser más activa,
no se sabe su impacto.

v PMN en el transportador POR*28T,

está asociado a requerir dosis más
altas.

v Mutaciones en los genes KCVJ11 y

KCNQ1 están asociados con receptor
de sulfonilurea y diabetes de
aparición dp de Tx
Pharmacogenomics 2013; 14 (7); 783-798.
 Genes implicados, Ciclosporina
v CYP3A4*22, está asociado a función retardada
del injerto y baja filtración glomerular dp TX.

v PMN de ABCB1 están asociados con

nefrotoxicidad, retardo en la función del injerto,
NODAT y en la sobrevida del injerto.

v Tb existen trabajos desarrollados con el genotipo

del donante.

Pharmacogenomics 2013; 14 (7); 783-798.

NODAT: New-onset diabetes after transplantation
 Micofenolato
v Prot MRP2, imp en la excreción biliar de MPA, está
asociada a diarrea

v Haplotipos SLCO1B, UGT1A9 e IMPDH.

Pharmacogenomics 2013; 14 (7); 783-798.

 FDA recomienda:

vGeno y fenotipificación en el envase de

Azatioprina para identificar los pacientes
con ausencia o reducción de actividad de
TPMT, dado el riesgo de mielosupresión
con dosis convencionales.

Pharmacogenomics 2013; 14 (7); 783-798.

TMPT: Tiopurina metiltransferasa
 Capacitación al Alta Tx Renal
§ Qué son los inmunosupresores y para
qué se utilizan?
§ Qué debe saber sobre los
inmunosupresores
§ Cómo tomar los inmunosupresores
§ Cómo conservar los inmunosupresores

§ Enseñar estrategias para recordar la

toma de sus medicamentos
considerando las características del
paciente.

§ Entregar un horario para la

administración de sus medicamentos
 Sobre qué educar al usuario de IS
v Riesgo de infecciones y de desarrollar cáncer de piel
y sistema linfoide. Usar filtro solar.

v Importancia de niveles plasmáticos (Ciclosporina,

tacrolimus, sirolimus)
Riesgo de Toxicidad

Riesgo de Rechazo
v No automedicarse ni con
medicamentos ni con
“productos naturales”
Productos naturales usados por los pacientes

Que podrían modificar los niveles plasmáticos de CsA o

alterar la inmunidad

15
Té verde
Nº de Pacientes

11
10 Propóleo
Jugo de Pomelo
5 3 2 2 Noni
1 1
Hierba de San Juan
0
Productos Naturales Té verde + Propóleo

n=59
 Sobre qué educar al usuario de IS
15 min

v La interrupción del IS aumenta el riesgo de

rechazo

v Revisar fechas de vencimiento

v Ciclosporina solución oral:

§ use exclusivamente la jeringa del fco.
§ Una vez abierto, sólo 2 meses!
Atención Farmacéutica en Poli

Seguimiento
Ambulatorio
v Realizar conciliación
farmacoterapéutica, que
incluya automedicación,
fitoterapia.

v Evaluar cumplimiento/
adherencia del paciente
 Cumplimiento a tratamiento
farmacológico
Niveles plasmáticos de Inmunosupresores

Recuento de
medicamentos Autoregistro
en domicilio de Incumplimiento
Estudio de
Cumplimiento

Registro de dispensación Cuestionario

de la farmacia Morisky-Green
Atención Farmacéutica en Poli

Seguimiento
Ambulatorio
v Entrevistar
dirigidamente sobre
RAM, de acuerdo al
esquema IS indicado

v Llevar un registro de
cambio de laboratorio
o FF

v Escucha activa y
advertir al paciente
sobre información
contenida en
internet…
 Caso 1
1. ORP varón de 40 años, con antecedentes de ERC no filiada, HTA, Trasplante renal donante cadáver en
02/febrero/2020, en tratamiento con tacrolimus, micofenolato y prednisona. Consulta en UEA el 15/abril
por cuadro de 2 días de evolución caracterizado por disnea de reposo de aumento progresivo asociado a
fiebre hasta 38.5°C, tos y expectoración.
Se solicita TAC torax con imagen de vidrio esmerilado asociado a condensación derecha y
bronquiectasias. Se decide ingreso.

Exs ingreso: hb 13, leucocitos 7.7; LDH 512, función renal normal, PCR 75.8.

Qué tratamiento farmacológico sugeriría en este caso? Justifique su respuesta

2. Causas por las que pudo haber presentado este evento?

 Caso 2
v Paciente trasplantado renal en tratamiento con tacrolimus, micofenolato y
prednisona, con buenos parámetros de función renal y con niveles
plasmáticos de tacrolimus en rango. En control ambulatorio 6 meses post
trasplante, se detecta que tiende a la hipotensión, por lo que se decide
suspender amlodipino, con normalización de presión arterial. Como podría
afectar este hecho a su terapia inmunosupresora? Que sugerencia
realizaría como farmacéutico clínico?
 Caso clínico 3
v ACZ, varón 57 años, con antecedentes de HTA, ERC con trasplante renal el 04/05/19. Dado
de alta el 20/05/19, en tratamiento con tacrolimus 6mg c/12h con nivel plasmático pendiente;
micofenolato 750mg c/12h, prednisona 50mg/d; amlodipino 10mg/día; cotrimoxazol forte 1
comp lunes, miércoles y viernes.

v Acude a Poli Nefro el 28/05 febril 38,5ºC, CEG, dolor en zona lumbar, exs del 25/05 en que
destaca ascenso de creatinina de 1.0 a 3.13mg/dl, BUN 73, pH 7.36, HCO3= 20mEq/L;
potasio 5.6mEq/L, hematocrito 30% y Recuento Glóbulos blancos 15000xmm3 con neutrofilia
y linfocitos 5% (20-45%). Orina completa con leucocituria y bacteriuria abundante, sin piuria,
nitritos +. Eco renal del 28/05 sin estenosis de anastomosis. Se decide hospitalizar en unidad
renal, sin embargo, en exs de control (28/05) destaca pH 7.25, HCO3:16mmol/L y potasio
7.4mEq/L. Hemoglucotest High., cetonemia +. En este contexto se decide traslado a UCIM
para manejo. Se rescata nv plasmático de tacrolimus del 20/05: 19ng/ml (10-15).

v Identifique principal problema(s) de salud, PRM principal, Meta, Intervenciones y parámetros

de seguimiento (2 de efectividad y 2 de seguridad), según metodología SOAP.
 Conclusiones
v Es importante:
§ Identificar las acciones/aportes que podemos realizar, de
acuerdo a la carga laboral, a través de todo el camino
que recorre una persona desde el estudio de pre-Tx
hasta ser Tx en control ambulatorio, para lograr la
máxima sobrevida del injerto.

§ Realizar trabajos locales para conocer las necesidades de

nuestros Tx renales y del ES.

§ Capacitar sobre IS y terapia adyuvante, de manera

continua a los pacientes y equipo de salud que
interacciona con Tx renal, especialmente sobre
administración, almacenamiento, la toma de muestra
para TDM y seguimiento del paciente considerando
farmacogenómica.