BIOQUÍMICA
IMPORTANCIA BIOMÉDICA
La alteración de cantidad y actividad de proteínas
fornece la homeostasis en gran parte del organismo.
Las hormonas facilitan estos cambios pues su
interacción con los receptores genera señales
intracelulares amplificadas que regulan
actividades de genes alterando la cantidad de
proteínas en la célula blanco o la actividad de
proteínas específicas, enzimas, transportadores o
proteínas de canal. Esto influye en el proceso de
síntesis de proteínas, crecimiento celular y
replicación. Otras moléculas de señalización como
citoquinas, interleuquinas, factores de
crecimiento y metabolitos también lo hacen. Así,
la enfermedad puede surgir de una liberación
excesiva de estos diferentes reguladores.
HORMONAS: TRADUCCIÓN DE SEÑALES
El estímulo que genera una respuesta puede ser un
desafío o un peligro al organismo, órgano o
integridad de una célula, esto genera el primer
paso de la respuesta adaptativa. Normalmente
esto involucra el sistema nervioso y sentidos
especiales, factores fisicoquímicos (pH, tensión de
O2, temperatura, suministro de nutrientes,
metabolitos, osmolaridad). Así, se liberan
hormonas que generan la respuesta adaptativa
necesaria, clasificadas de acuerdo a ubicación de
sus receptores celulares específicos y el tipo de
señal generado.
Hormonas del grupo I tienen que ver con receptor
intracelular, el grupo II incluye interacción con
sitios de reconocimiento del receptor en la
superficie extracelular de la membrana plasmática,
citoquinas, interleucinas y factores de crecimiento,
donde estas moléculas se unen al receptor y activan
vías de transducción de señales.
GENERACIÓN DE SEÑALES
Complejo ligando-receptor (Grupo I)
Las hormonas lipofílicas del grupo I solo se
difunden por la membrana cuando hay receptores
intracelulares específicos de alta afinidad en el
citoplasma o núcleo de las células blanco, así, el
complejo hormona-receptor sufre una reacción
de activación por al menos 2 mecanismos, esto
ocasiona un cambio conformacional en el
receptor, que además, posee una secuencia de
localización nuclear que ayuda en la translocación
del citoplasma al núcleo. Este receptor activado va
al núcleo y se une con mucha afinidad a una
secuencia de ADN, que es el elemento de
respuesta hormonal (HRE), así, el receptor
ligando unido al ADN es un objetivo de unión de
alta afinidad para una o más proteínas
coactivadoras y por esto puede producir la
transcripción genética acelerada. Hay hormonas
tiroideas y retinoides que van del líquido
extracelular directamente al núcleo, pues el
receptor ya se encuentra unido al HRE, ahí, el
receptor unido a ADN no puede unirse pues hay un
correpresor, haciendo una represión tónica de la
transcripción genética. Con la asociación del
ligando a estos receptores, se disocia ellos,
permitiendo la unión del receptor ligante a uno o
más coactivadores con alta afinidad, originando el
reclutamiento de la RNA polimerasa II y GFT y
activación de la transcripción genética. Al afectar
selectivamente la transcripción genética y la
producción de mRNA blanco se modifica la
cantidad de proteínas específicas influyendo en los
procesos metabólicos, siendo esta influencia muy
específica de cada hormona y afectando
directamente menos de 1% de los genes, mRNA o
proteínas de las células blanco. Estas hormonas
presentan efecto dominante sobre la modulación
de transcripción genética, pero pueden actuar en
cualquier vía de información, controlando la
expresión genética específica y la respuesta
biológica.
PÉPTIDO Y CATECOLAMINA (GRUPO II)
Hormonas solubles em agua no poseen proteínas de
transporte y también tienen baja vida media
plasmática y así, inician una respuesta uniendo a
un receptor de la membrana plasmática. Este
mecanismo genera señales intracelulares como la
cAMP (nucleótido derivado del ATP por acción de
la adenilil ciclasa), cGMP (nucleótido formado de
GTP por guanilil ciclasa), Ca2+ y
fosfatidilinosítidos. Las cuales denominan
segundos mensajeros ya que su síntesis
desencadenó por presencia de hormona primaria
unida a su receptor. Estos mensajeros afectan la
transcripción de genes y otros procesos biológicos.
Receptores acoplados a proteínas G
Algunas hormonas se unen a receptores unidos a
efectores por un intermediario de unión guanina,
como las proteínas G, con 7 dominios (cilindros
interconectados) extendidos por la bicapa lipídica
de membrana hidrofóbica atravesada por una hélice
a. Son denominados receptores acoplados a
proteína G, siendo la mayor familia de receptores
en los humanos, mediando muchas respuestas.
cAMP – AMP cíclico
Primera señal intracelular de segundo mensajero
identificada. Algunos componentes muestran la
generación, degradación y acción de ellas.
Adenilil ciclasa
Diferentes hormonas peptídicas estimulan o
inhiben producción de AMP cíclico por la adenilil
ciclasa por acción de proteína G que son
codificadas por unos 10 genes diferentes. Un
sistema inhibe y otro estimula, convergiendo en
una molécula catalítica, cada uno con un receptor
Ri o Rs y una proteína Gi o Gr, que son proteínas
G heterotriméricas compuestas por subunidades α,
β e γ. La subunidad α en Gi es diferente de en Gr,
así, hay producto genético distinto, denominando αi
y αs, que se unen a nucleótidos de guanina.
Subunidades β e γ permanecen asociadas y
funcionan como un heterodímero. Al unir la
hormona Ri o Rs, se activa por el receptor de
proteína G, ocasionando el intercambio de GDP por
GTP en α y la disociación de esta subunidad de βγ.
La proteína αs posee actividad GTPasa intrínseca
en su forma activa y se inactiva por hidrólisis de
GTP a GDP, el complejo trimérico Gs (αβγ) se
reforma y ya se puede ocurrir otro ciclo de
activación.
Las toxinas de la cólera y de la pertusis catalizan
ribosilación de ADP de αs y αi-2, respectivamente.
En αs esto interrumpe la actividad GTPasa y así, αs
no resocia con βγ y se activa irreversiblemente.
La ADP ribosilación de αi-2 evita su disociación
del βγ, así no se forma αi-2 libre. O sea, la actividad
de αs no posee oposición.
Algunas proteínas G son parte de la superfamilia
GTPasas, estas proteínas G se clasifican de
acuerdo con diferentes combinaciones de sus
subunidades. La subunidad α y el complejo βγ son
independientes a la adenilil ciclasa. Algunas formas
de αi estimulan canales de K+ e inhiben los de Ca2+
y algunas moléculas de αs tienen efectos opuestos.
La familia Gq activa las fosfolipasas C, los
complejos βγ se asocian con la estimulación de
canal de K+ y por la activación de estas
fosfolipasas. Además, las proteínas G actúan en la
olfacción, visión y etc.
Proteína quinasa
En los procariotos el AMP cíclico o cAMP se une a
una proteína activadora de cAMP que une
directamente al ADN e influye en la expresión de
genes. En los eucariotos se une a una proteína
quinasa A o PKA (molécula heterotetramérica con
2 subunidades reguladoras que inhiben la actividad
de 2 subunidades catalíticas cuando se unen a un
complejo tetramérico). Lo que origina:
4𝑐𝐴𝑀𝑃 + 𝑅 𝐶 ↔ 𝑅 − 4𝑐𝐴𝑀𝑃 + 2𝐶
El complejo R2C2 no posee actividad enzimática,
pero al unirse cAMP a subunidad R, induce la
disociación de R2C2, activando el C, que cataliza la
transferencia de fosfato γ de ATP a una serina o
treonina.
La fosforilación de proteínas es un mecanismo
regulador importante y omnipresente. Las
quinasas se relacionan en secuencia y estructura en
dentro del dominio catalítico, pero cada tipo de
quinasa es única con mucha variabilidad en
relación con la subunidad, peso molecular,
autofosforilación, Km para el ATP y especificidad
por el sustrato. Las actividades de quinasa y
fosfatasa son dirigidas por interacción con
proteínas específicas de unión a quinasas. En la
PKA son las proteínas de anclaje de quinasa que
localizan la PKA cerca del sustrato enfocando su
acción en los sustratos fisiológicos, regulando
biológicamente pues las proteínas compartidas
comunes van presentar respuestas fisiológicas
específicas. Las AKAP pueden unirse a PKA y
otras quinasas y facilitar la localización, la
velocidad de producción o destrucción, la
especificidad y la dinámica de señales.
Fosfoproteínas
Los efectos del cAMP en eucariotas son mediados
por fosforilación-desfosforilación de proteínas
como serinas y treonina. El control de
esteroidogénesis, secreción, transporte de iones,
metabolismo de carbohidratos y grasas, inducción
enzimática, regulación genética, transmisión
sináptica y crecimiento y replicación celular es
conferido por una proteína quinasa o fosfatasa
específica o sustratos específicos para la
fosforilación, que contribuyen a definir un tejido
blanco y así, el alcance de una respuesta particular
en una célula determinada.
Como el efecto de la cAMP en la transcripción
genética mediado por CREB (proteína de unión al
elemento de respuesta de AMP cíclico), que al
unirse a CRE (elemento potenciador de ADN que
responde a cAMP) en su estado no fosforilado
activa débilmente la transcripción. Cuando la
PKA lo fosforila en aminoácidos clave, el CREB
se une al coactivador de proteína de unión a CREB
CBP/p300 y resulta en un activador
transcripcional más potente. CBP y p300 poseen
actividades de histona acetiltransferasa (HAT)
siendo correguladores transcripcionales activos
de cromatina. El CBP/p300 acetila factores de
transcripción estimulando su capacidad de unión al
ADN y modulando la transcripción.
Fosfodiesterasas
Las acciones de hormonas que aumentan la [ ] de
cAMP pueden terminar con hidrólisis de cAMP a
5’AMP por fosfodiesterasas, donde las enzimas
hidrolíticas aseguran rápido cambio de señal de
cAMP y así, terminación rápida del proceso
biológico porque se elimina el estímulo hormonal.
Se regula por los sustratos cAMP y cGMP,
hormonas y mensajeros intracelulares (Ca2+ 
actuando por la calmodulina). Los inhibidores de
fosfodiesterasa (derivados de xantina metilados:
cafeína) aumentan cAMP intracelular e imitan o
prolongan acciones hormonales por esta señal.
Fosfoproteína fosfatasas
La regulación de la desfosforilación de proteínas
es un importante mecanismo de control. Las
fosfoproteínas fosfatasas son reguladas por
fosforilación-desfosforilación y otros
mecanismos como interacción proteína-proteína.
La especificidad del sustrato de fosfoserina-
fosfotreonina fosfatasas es dictada por distintas
subunidades reguladoras con unión regulada
hormonalmente. El metabolismo del glucógeno
en el músculo es regulado por desfosforilación.
El tipo I de fosfoserina-fosfotreonina fosfatasa
desfosforila la subunidad β de la fosforilasa
quinasa y en el tipo II la subunidad α.
La fosfatasa tipo I regula la glucógeno sintasa,
fosforilasa y fosforilasa quinasa, y es regulada por
fosforilación de sus subunidades y las reacciones se
revierten con acción de fosfatasas tipo II.
Inhibidores de proteínas termoestables también
regulan actividad fosfatasa tipo I:
 Inhibidor-1: fosforilado y activado por
proteínas quinasas dependientes de cAMP.
 Inhibidor-2: subunidad de la fosfatasa inactiva,
también fosforilado por glucógeno sintasa
quinasa-3.
Además, las fosfatasas que se dirigen a
fosfotirosina transducen señales.
cGMP
Señal intracelular donde el GMP cíclico es hecho
de GTP por una forma guanilil ciclasa con
diferentes propiedades fisiológicas. Las
atriopeptinas causan natriuresis, diuresis,
vasodiltación e inhibición de secreción de
aldosterona, ellos se unen y activan la guanilil
ciclasa unida a membrana aumentando el cGMP
con vasodilatación. Los compuestos que activan la
guanilil ciclasa (nitroprusiato, nitroglicerina, óxido
nítrico, nitrito de sodio y azida sódica) soluble
aumentan el cGMP y causan la relajación del
músculo liso. Los inhibidores de fosfodiesterasa
(viagra) potencia y prolonga respuestas. El cGMP
adicionado activa la PKG (proteína quinasa
dependiente de cGMP) que fosforila proteínas del
músculo liso, relajando y vaso dilatando.
Hormonas que actúan por el calcio o
fosfatidilinositol
El Ca2+ regula procesos celulares como:
contracción muscular, acoplamiento estímulo-
secreción, cascada de coagulación de sangre,
actividad enzimática y excitabilidad de membrana.
Además, es mensajero intracelular de la acción
hormonal.
Metabolismo del calcio
La [ ]ext de Ca2+ es 5 mmol/L y es controlada, y [ ]int
libre o ionizada es 0,05-10 µmol/L, aún que se
asocia mucho Ca2+ en las mitocondrias y retículo
endoplasmático. A pesar del gradiente, se impide el
retorno de Ca2+ a la célula gastando energía para
asegurar el control intracelular, pues una elevación
prolongada es muy tóxica. El mecanismo de
intercambio Na+/Ca2+ posee alta capacidad y baja
afinidad por Ca2+, lo bombeando afuera. La bomba
dependiente de Ca2+/protón ATPasa saca Ca2+ y
cambia por H+, posee gran afinidad, pero baja
capacidad ajustando finamente el Ca2+ citosólico y
bombean Ca2+ del citosol al retículo
endoplasmático. Se cambia los niveles de Ca2+
citosólico por hormonas que se unen a receptores
en los canales de Ca2+ que mejoran la
permeabilidad de membrana, hormonas que
promueven indirectamente el influjo de Ca2+
modulando el potencial de membrana, despolarizan
la membrana abriendo los canales de Ca2+
dependientes de voltaje permitiendo la afluencia de
Ca2+, el Ca2+ se moviliza del retículo
endoplasmático y de mitocondrias.
Se descubrió un regulador dependiente de Ca2+
de actividad fosfodiesterasa que es la base de como
él y el cAMP interactúan dentro de las células.
Calmodulina
Proteína reguladora dependiente de Ca2+ homóloga
a troponina C muscular en estructura y función,
posee 4 sitios de unión a Ca2+ y su ocupación total
(o sea, un aumento de [ ]) conduce a un cambio
conformacional que permite que ella active
enzimas y canales iónicos. Su interacción con Ca2+
es similar a unión de cAMP a PKA y así activación
de la PKA. La calmodulina es una de las
subunidades de proteínas que participa en
regulación de quinasas y enzimas de generación
y degradación de nucleótidos cíclicos. Con su
efecto, regula la actividad de elementos
estructurales de la célula, como el complejo actina-
miosina del músculo liso por control β-
adrenérgico y procesos mediados por
microfilamentos en células no contráctiles como
motilidad y cambios de conformación celular,
mitosis, liberación de gránulos y endocitosis.
Calcio: mediador hormonal
La función de Ca2+ en la acción de hormonas es que
el efecto de ellas ocurre cuando se pierde la
sensibilidad de medios libres de Ca2+ o agota el
Ca2+ citosólico, cuando asumen la función de
agentes que aumentan Ca2+ citosólico o influyen en
su flujo celular. Ejemplo: regulación del
metabolismo del glucógeno en el hígado por
vasopresina y catecolaminas β-adrenérgicas.
Enzimas metabólicas críticas son reguladas por
Ca2+, fosforilación o los dos, influyendo en la
glucógeno sintasa, piruvato quinasa, etc.
Metabolismo de fosfatidilinosítida
El metabolismo del fosfatidilinositol afecta la
acción de la hormona dependiente de Ca2+ porque
su señal proporciona comunicación entre el
receptor de la hormona en la membrana y los
reservorios intracelulares de Ca2+. Así, los
receptores como acetilcolina, hormona
antidiurética y catecolaminas α1 cuando ocupados
por los ligandos son activadores de fosfolipasa C.
La unión del receptor y activación de fosfolipasa C
son acopladas por isoformas Gq. La fosfolipasa C
cataliza hidrólisis de fosfatifilinositol a IP3
(inositol trifosfato) y 1,2-diacilglicerol (DAG). El
DAG activa la PKC (proteína quinasa C) que
también depende de Ca2+ y el IP3 al interactuar con
el receptor intracelular específico libera Ca2+ de
sitios de almacenamiento en el retículo
endoplasmático, aumentando la [ ] de Ca2+
citoplasmático. La activación de proteínas G
también actúa sobre canales de Ca2+donde la
elevación de su [ ] citosólica activas quinasas
dependientes de Ca2+-calmodulina y otras enzimas
dependientes de él.
Agentes esteroidogénicos (ACTH y cAMP,
angiotensina II, K+, serotonina, LH, LH y cAMP)
se asocian a ácido fosfatídico, fosfatidilinositol y
polifosfoinosítidos en tejidos blanco, donde la
PKC activada fosforila sustratos específicos que
alteran procesos fisiológicos y el complejo Ca2+-
calmodulina activa quinasas específicas que
alteran respuestas fisiológicas.
Hormonas que actúan por cascada quinasa
La PKA, PKC y Ca2+-calmodulina quinasas
resultan en fosforilación de residuos serian y
treonina en proteínas blanco, con papel en la
acción de hormonas. El factos de crecimiento
epidérmico (EGF) tiene actividad tirosina
quinasa intrínseca, y los receptores de insulina
también o la poseen o están asociados a proteínas
tirosinas quinasas, activada por unión de ligando
específico que controla el crecimiento,
diferenciación y respuesta inflamatoria. Las
quinasas prefieren fosforilar residuos de tirosina y
esto es infrecuente, y la interacción ligando-
receptor genera fosforilación de tirosina iniciando
una cascada que implica diferentes proteínas
reguladoras: quinasas, fosfatasas y otras.
Insulina
Ella transmite señales por cascadas de quinasa
donde los receptores de insulina EGF e IGF-1
tienen actividad intrínseca de tirosina quinasa en
sus dominios citoplásmicos que estimulan cuando
los ligandos se unen a ellos, así, se autofosforilan
en residuos tirosina y esto inicia una serie de
eventos.
1. Receptor de insulina fosforilada fosforila
sustratos receptores de insulina (IRS 1-4) en
residuos tirosina.
2. IRS fosforilado une a dominios de
homología Src 2 (SH2) de proteínas que median
diferentes efectos de la insulina.
3. Una, la PI-3 quinasa vincula la activación
del receptor a acción de la insulina por
activación de otras moléculas como a PDK1.
4. PDK1 propaga señal por otras quinasas
como PKB o AKT, SKG y aPKC.
Vía alternativa: PDK1 implica p70S6K y otras
quinasas, o se implica el mTOR que es regulada por
niveles de aminoácidos y insulina esenciales para
actividad de p70S6K. Estas vías son involucradas
en translocación de proteínas, activación
enzimática y regulación por insulina de genes
implicados en el metabolismo. Además, la GRB2
(con dominio SH2), se une a IRS-1 y liga la
fosforilación de tirosina en varias proteínas que
activan una cascada de treonina y serina quinasas.
Vía Jak-Start: hormonas y citocinas
La activación de la tirosina inicia una cascada de
fosforilación y desfosforilación con acción de
proteínas quinasas y fosfatasas. Se usa dos
mecanismos para iniciarla:
Hormonas: hormona del crecimiento, prolactina,
eritropoyetina y citocinas  activan tirosina
quinasa, pero esto no es parte integral del receptor
de hormona. La interacción hormona-receptor hace
con que se una y active proteínas citoplásmicas
tirosina quinasas, como JAK1, JAK2 o TYK, que
fosforilan estas proteínas y se asocian a otras de
acoplamiento por unión a dominios SH2. Una de
ellas activa las proteínas STAT, o transductores de
señales y activadores de transcripción. Esta,
fosforilada se dimeriza y se va al núcleo se une a
un elemento ADN específico como respuesta al
IRE (interferón) y activa la transcripción.
Otros eventos de acoplamiento SH2 resultan en
activación de PI-3 quinasa, MAP quinasa (SHC o
GRB2) o fosfolipasa C (PLCγ), mediada por
proteína G con producción de diacilglicerol y
activación de proteína quinasa C. Hay un
potencial de interferencia cuando hormonas
activan las diferentes vías de transducción.
Camino NF-K B: regulado por glucocorticoides
El factor de transcripción de unión a ADN NF-
KB es heterodimérico con 2 subunidades p50 y
p65. Normalmente el NF-KB es secuestrado en el
citoplasma por proteínas IKB, inhibidor de NF-KB.
Las citocinas proinflamatorias, especies
reactivas de oxígeno y mitógenos llevan a
activación del complejo IKK (IKB quinasa), con
estructura heterohexamérica (subunidades α, β, γ).
IKK fosforila IkB en 2 residuos de serina, lo que se
dirige a IkB para la poliubiquitilación y
degradación por el proteosoma. Después, NF-KB
libre se transloca al núcleo y se une a potenciadores
genéticos, activando la transcripción de genes
implicados en la respuesta inflamatoria. Esta
regulación está mediada por coactivadores como la
proteína de unión CREB.
Las hormonas glucocorticoides ayudan a tratar
enfermedades inflamatoria e inmunes, porque
inhiben NF-KB y sus acciones posteriores de la
siguiente manera:
1. Aumentan el mRNA de IKB conduciendo a
aumento de IKB y mayor secuestro de NF-KB en
el citoplasma.
2. Receptor de glucocorticoides compite por el
NF-KB por unión a coactivadores.
3. Receptor de glucocorticoides se une a
subunidad p65 de inhibe su activación.
HORMONAS INFLUYEN EN EFECTOS
BIOLÓGICOS ESPECÍFICOS EN LA
TRANSCRIPCIÓN MODULADORA
Las señales deben traducirse en una acción que
permita la adaptación de la célula a un desafío. La
mayoría se logra por alteraciones en tasas de
transcripción de genes específicos, afectada por
hormonas porque os genes activamente transcritos
están en regiones de cromatina abierta
(susceptibilidad relativa a la enzima DNasa I y
posee histonas PTM o marcas) para acceso de
factores de transcripción para el ADN; los genes
poseen regiones reguladoras y los factores de
transcripción se unen a ellos para modular la
frecuencia de inicio de transcripción; el complejo
hormona-receptor es uno de los factores de
transcripción, el HRE es donde la secuencia de
ADN se une a los receptores; otras señales de
hormonas modifican la ubicación, cantidad, o
actividad de factores de transcripción influyendo
en la unión al elemento regulador o de respuesta; la
superfamilia de receptores nucleares actúa como
los receptores de hormonas e interactúan con
moléculas correguladoras para efectuar cambios
en la transcripción.
Definición de elemento de respuesta a hormonas
(HRE)
HRE son como elementos potenciadores porque no
dependen de posición, ubicación u orientación.
Los HRE simples se unen al complejo hormona-
receptor más fuerte que el DNA y confieren
capacidad de respuesta hormonal a un gen
informador, pero como los glucocorticoides,
progestinas, mineralocorticoides y andrógenos
poseen acciones fisiológicas muy diferentes se
definió que los mismos HRE regulan la
transcripción por la familia de proteínas
receptoras de hormonas esteroides asociados a
otros elementos de DNA reguladores específicos
o proteínas de unión asociadas que le confieren la
función óptima, descubriendo así la familia de
proteínas del receptor nuclear, que junto con
proteínas correguladoras permiten diferentes
interacciones DNA-proteína y proteína-proteína y
la especificidad para regulación del control
fisiológico.
Proteínas del receptor nuclear
Conjunto de más de 50 factores de transcripción,
que tienen similitud de secuencia en sus DBD,
incluyendo los receptores de hormonas nucleares,
receptores putativos o huérfanos sin ligando y
receptores con ligandos que se descubrieron
después. Poseen características estructurales
comunes, como un DBD ubicado en el centro que
permite al receptor unirse con alta afinidad a su
HRE, uniendo directamente como homodímeros,
heterodímeros o monómeros. El elemento de
respuesta de destino es una o dos secuencias de
consenso de medio sitio de DNA dispuestas como
repetición invertida o directa, el espaciado entre
ellas determina la especificidad de unión, así, una
repetición directas con 3, 4 o 5 regiones
espaciadoras de nucleótidos especifica la unión de
receptoras de vitamina D, tiroides y ácido retinoico,
respectivamente, a un mismo elemento de
respuesta consenso.
En la mitad carboxilo terminal del receptor se
localiza un dominio de unión al ligando
multifuncional (LBD), que une hormonas o
metabolitos con selectividad, siendo especifico
para una respuesta biológica. Además, posee
dominios que median la unión de proteínas de
choque térmico, dimerización, localización
nuclear y transactivación (facilitada por la
activación de transcripción carboxilo terminal o
dominio de activación/ AD (dominio AF-2) que
forma una superficie necesaria para interacción
con coactivadores. Una región bisagra variable
separa el DBD del LBD, lo que proporciona
flexibilidad al receptor asumiendo diferentes
conformaciones de unión al DNA y hay una región
amino terminal variable que tiene AD-F1 que
proporciona distintas funciones fisiológicas por
unión a diferentes proteínas correguladoras. En esta
región del receptor, hay diferentes promotores,
sitios de corte y empalme alternativos y múltiples
sitios de iniciación de traducción que proporcionan
isoformas al receptor compartiendo identidades
DBD y LBD, pero con diferentes respuestas por
asociación a varios correguladores con la variable
amino terminal AF-1 AD. Se ordena estes
receptores en grupos como la forma que se unen a
sus elementos de DNA. Los receptores hormonales
clásicos para glucocorticoides (GR),
mineralocorticoides (MR), estrógenos (ER),
andrógenos (AR) y progestinas (PR) se unen
como homodímeros a secuencias de repetición
invertidas, ya los receptores de hormonas tiroides
(TR), ácido retinoico (RAR) y vitamina D (VDR)
y los que se unen a varios ligandos de metabolitos
como PPAR α, β y γ, FXR, LXR, PXR y CAR se
unen como heterodímeros con RXR como pareja
para dirigir secuencias repetidas. Y hay receptores
huérfanos que no tienen ligando conocido y se
unen como homodímeros o monómeros para
dirigir secuencias repetidas. El descubrimiento de
los receptores nucleares hace comprender como
una variedad de metabolitos y xenobióticos regula
la expresión genética y así, el metabolismo, la
desintoxicación y la eliminación de productores
corporales normales y agentes exógenos
(farmacéuticos).
Correguladores de receptores nucleares que
regulan la transcripción
La remodelación de cromatina modifica el factor de
transcripción por actividades enzimáticas y
comunicación entre los receptores nucleares y el
aparato de transcripción basal por interacciones
proteína-proteína con una o más moléculas
correguladoras (más de 100), con variaciones de
especie y de espalme.
La primera es la proteína de unión CREB, CBP.
Donde CBP por un dominio amino terminal une a
la serina 137 fosforilada de CREB y media la
transactivación en respuesta a cAMP, así, es
coactivador. La CBP y su pariente p300 interactúan
directa o indirectamente con varios factores de
transcripción que se unen al DNA como proteína
activadora 1 (AP-1), los STAT, los receptores
nucleares y el CREB, los coactivadores p160 y
proteínas como la proteína quinasa p90rsk y RNA
helicasa A. El CPB/p300 posee actividad intrínseca
de histona acetiltransferasa (HAT) y muchas de sus
acciones dependen de actividades enzimáticas
intrínsecas y capacidad de servir de apoyo para
unión de proteínas. Otros ejemplos de
coactivadores son: SRC-1 y NCoA-1, GRIP 1,
TIF2 y NCoA-2, p/CIP, ACTR, AIB1, RAC3 y
TRAM-1. Las propiedades que comparten son
unirse a receptores nucleares de manera agonista y
dependiente de AF-2, motivo básico conservado de
hélice-asa-hélice (bHLH) amino terminal, débil
dominio de transactivación carboxilo-terminal y lo
de amino-terminal más fuerte en región que
requiere para la interacción CBP-p160, poseen por
lo menos 3 motivos LXXLL para interacción
proteína-proteína con otros coactivadores, poseen
actividad HAT. Mutaciones del dominio HAT,
desactivan factores de transcripción, porque se cree
que las actividades HAT acetilan histonas
facilitando la remodelación de cromatina en una
transcripción eficiente. La acetilación y
desacetilación de histonas tiene papel crítico en la
expresión de genes. Además, los activadores de
transcripción que se unen al DNA y correguladores
son otros sustratos proteicos para acetilación
mediada por HAT, actuando en la respuesta
regulatoria general.
La familia correpresor son proteínas NCoR y
SMRT, TRAP, DRIP Y ARC, que representan
subunidades del mediador que se unen al
complejo receptor-coactivador nuclear con la RNA
polimerasa II y otros componentes del aparato de
transcripción basa, algunos con actividades
enzimáticas intrínsecas, alterando algunos
correguladores y sus objetivos. Así, combinaciones
de activadores e inhibidores actúan
específicamente inducidos por ligandos por medio
de varios receptores y cuando actúan en un
promotor son dinámicas.