Señalización celular: receptores unidos a proteínas GPCR y

sus mensajeros

PRESENTA
DAVID EMMANUEL NAVARRO SÁNCHEZ
La señalización celular afecta prácticamente todos los aspectos de la estructura y función celular.
Las células generalmente se comunican a través de moléculas mensajeras extracelulares. Los
mensajeros extracelulares pueden viajar una distancia corta y estimular las células que están
muy cerca del origen del mensaje, o pueden viajar a través de todo el cuerpo, estimulando
potencialmente células que están muy lejos de la fuente.
Paso 1. Se inicia con la liberación de una molécula mensajera por una célula que se dedica a enviar mensajes a
otras células.
Paso 2 Las células sólo pueden responder a un mensaje extracelular si expresan receptores que reconocen
específicamente y unen esa molécula mensajera. La molécula que se une al receptor se llama ligando.
Paso 3 La molécula mensajera extracelular se une al receptor en superficie externa de la célula que responde.
Esta interacción induce un cambio conformacional en el receptor que causa que la señal sea retransmitida a
través de la membrana hasta el dominio citoplasmático del receptor.
Aquí la molécula tiene dos vías según sea el receptor.
Paso 4 Un tipo de receptor transmite una señal desde su dominio citoplasmico a una enzima cercana.
Paso 5 Lo anterior genera un segundo mensajero. Se provoca la respuesta celular y se genera un segundo
mensajero, la enzima responsable se conoce como efector.
Paso 6 Si la señal se transmite por un segundo mensajero o por reclutamiento de proteínas, el
resultado es similar; una proteína que se posiciona en parte superior de una vía de señalización.
Las vías de señalización son las autopistas de la información de la célula.
Paso 7 Cada vía de señalización consiste en una serie de proteínas distintas que operan en
secuencia.
Paso 8 Las señales transmitidas a lo largo de tales vías de señalización finalmente alcanzan las
proteínas blanco.
Paso 9 Estas señales están involucradas en los procesos de las células básicas.
Dependiendo de la célula y el mensaje, la respuesta por la proteína blanco puede implicar un
blanco en la expresión del gen, alteraciones en la actividad de las enzimas metabólicas,
reconfiguración del citoesqueleto, entre otras cosas.
Transducción de señal por receptores acoplados a proteínas G

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) se denominan así porque interactúan con las
proteínas G. Los miembros de la superfamilia GPCR también se denominan receptores
transmembranales siete (7TM, seven-transmembrane) porque contienen siete hélices
transmembrana. Se han identificado miles de diferentes GPCR desde levaduras hasta
fanerógamas, y mamíferos. El GPCR constituya la única superfamilia más grande de proteínas
codificadas por genomas animales . Entre los ligamentos naturales que se unen a GPCR se
incluyen variedad de hormonas (vegetales como animales), neurotransmisores, derivados del
opio, saborizantes, entre otros.
Receptores

Los receptores acoplados a proteínas G normalmente tienen su terminación amino que está
presente en el exterior de la célula, las siete hélices Alpha que cruzan la membrana plasmática
están relacionadas por asas de longitud variada, y la terminación carboxilo está presente en el
interior de la célula. Hay tres asas presentes en el exterior de la célula, que forman el sitio de
unión con el ligando, cuya estructura varía entre diferentes GPCR. Hay asas presentes ene el lado
citoplásmico de la membrana plasmática que proporcionan sitios de unión para proteínas
intracelulares de señalización.
Mecanismo de activación mediada por receptor (o inhibición)
de efectores por medio de proteínas G heterotriméricas

Paso 1 El ligando se une al receptor alterando e incrementando afinidad por proteína G a la que
se une.
Paso 2 La subunidad Gα libera GDP el cual remplaza por GTP.
Paso 3 La subunidad Gα se disocia del complejo Gβγ y se une a un efector (en este caso adenilil
ciclasa), activando el efector. El dímero Gβγ también puede unirse a un efector, como un canal
iónico o una enzima.
Paso 4 La adenilil ciclasa activada produce cAMP.
Paso 5 La actividad GTPasa de Gα hidroliza GTP unido, desactivando Gα.
Paso 6 Gα se asocia con Gβγ, reformando la proteína G trimérica, el efector cesa su actividad.
Paso 7 El receptor ha sido fosforilado por un GRK.
Paso 8 El receptor fosforilado se ha unido por una molécula de arrestina, que inhibe que el
receptor unido a ligando active proteínas G adicionales. El receptor unido a arrestina es probable
que sea absorbido por endocitosis.
¿Qué son las proteínas G?
Estas proteínas se conocen como proteínas G porque unen nucleótidos de guanina, ya sea GDP
o GTP. Se describen como heterotriméricas porque todas ellas consisten de tres subunidades de
polipéptidos diferentes, llamadas α, β y γ. Esta propiedad las distingue de pequeñas proteínas G
monoméricas, como Ras. Las proteínas G heterotriméticas se mantienen en la membrana
plasmática por cadenas de lípidos que se unen covalentemente a las subunidades α y γ.
Se dice que una proteína G está “encendida” cuando su subunidad α está unida a GTP. Las
subunidades Gα pueden apagarse por hidrólisis de GTP a GDP y fosfato inorgánico. Esto resulta
en un cambio conformacional que causa una disminución en la afinidad por el efector y un
aumento en la afinidad por la subunidad βγ. Así, después de la hidrólisis de GTP, la subunidad Gα
se disociará del efector y se reasociará con la subunidad βγ para reformar a la proteína G
heterotriméricas inactiva. Las proteínas G heterotriméricas funcionan como temporizadores
moleculares. Se encienden por interacción con un receptor activado y se apagan a si mismas por
hidrólisis de unión a GTP después que haya pasado cierta cantidad de horas.
Las proteínas heterométricas poseen cuatro formas, Gs, Gq, Gi y G12/13. Esta clasificación se basa
en subunidades Gα y los efectores a los cuales se acoplan. La respuesta particular provocada por
un GPCR activado depende del tipo de proteína G con la cual interactúa, algunos GPCR pueden
interactuar con diferentes proteínas G y desencadenar más de una respuesta fisiológica.
Proteínas Gs acoplan receptores de la adenilil ciclasa. Proteínas Gq contienen subunidades Gα
que activan PLCβ. Este compuesto hidroliza fosfatidilinositol bisfosfato, produciendo inositol
trifosfato y diacilglicerol. Proteínas Gi activadas funcionan inhibiendo la adenilil ciclasa.
Miembros de G12/13 están menos bien caracterizados que otras familias de proteínas G, su
inactivación inapropiada se asocia con la proliferación celular excesiva y la transformación
maligna. Después de su disociación de la subunidad Gα´ el complejo βγ también tiene una función
de señalización y se puede unir a varios tipos de efectores, incluyendo PLCβ, canales de iones K+
y Ca+ y adenilil ciclasa.
Terminación de la respuesta
La unión del ligando va resultado la activación del receptor. Los receptores activados encienden
las proteínas G y estas encienden a los efectores. Para evitar sobreestimulación, dichos
receptores tienen que ser bloqueados de continuar activando proteínas G. La desensibilización,
proceso que bloquea receptores activos para encender proteínas G tiene dos pasos.
Paso 1 El dominio citoplásmico del GPCR activado se fosforila por un tipo específico de cinasa de
receptor acoplado a proteína G (GKR, G protein-coupled receptor kinase). La GKR forma una
pequeña familia de cinasas proteínicas de serina-treonina que reconoce específicamente al
GPCR activado.
La fosforilación del GPCR prepara el escenario para el segundo paso.
Paso 2 Unión de proteínas llamadas arrestinas. Estas forman una familia de proteínas que se
unen al GPCR y compiten por la unión con proteínas G heterotriméricas. Como consecuencia, la
unión a arrestinas previene la activación posterior de proteínas G adicionales. Esta acción se
denomina desensibilización porque la célula deja de responder a estímulos a pesar de la
presencia continuada del estímulo en la superficie exterior de la célula. Esto permite responder
a un cambio en su entorno.
La arrestina se puede describir como centros proteínicos, son capaces de unir variedad de
proteínas diferentes involucradas en los distintos procesos intracelulares. Mientras ellas están
ligadas a los GPCR fosforilados (paso 1), las moléculas de arrestina son capaces de unirse a
moléculas adaptadoras AP2 situadas en fosas cubiertas de clatrina. La interacción entre
arrestinas y fosas recubiertas de clatrina (paso 2) promueve la captación de GPCR fosforilado en
la célula por endocitosis. Dependiendo de las circunstancias, los receptores que han sido
eliminados de la superficie por endocitosis pueden participar en varios resultados. Las vías
MAPK, se considera están activadas por GPCR unidos a arrestinas localizadas dentro del
endosoma.
Las señales transmitidas por los endosomas tienen diferentes propiedades y funciones
fisiológicas de aquellas que surgen de la membrana plasmática. En un segundo resultado, los
receptores internalizados pudieran traficar desde los endosomas hasta los lisosomas donde se
degradan. Si los receptores se degradan, las células pierden, al menos de modo temporal,
sensibilidad por el ligando en cuestión. Finalmente, de acuerdo con un tercer esquema, GPCR
unidos a arrestina pudieran desfoosforilarse y retornar a la membrana plasmática (paso 5). Si los
receptores retornan a la superficie celular, las células permanecen sensibles al ligando (se dice
son resensibilizados).
La señalización por la subunidad Gα activada se termina por un mecanismo menos complejo: la
molécula de GTP unida simplemente se hidroliza a GDP (paso 5). Así, la fuerza y duración de la
señal se determinan en parte por la tasa de hidrólisis de GTP por la subunidad Gα. Las
subunidades Gα poseen una débil actividad de la GTPasa, lo cual les permite hidrolizar
lentamente la unión GTP e inactivarla. La terminación de la respuesta se acelera por reguladores
de señalización de la proteína G (RGS, regulators of G protein signaling). La interacción con una
proteína RGS aumenta la tasa de hidrólisis de GTP por la subunidad Gα. Una vez que el GTP está
hidrolizado, el Gα-GDP se reasocia con las subunidades Gβγ fpara reformar el complejo trimérico
inactivo (paso 6). Esto devuelve al sistema al estado de reposo.