UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA Escuelas Ciencias de la Salud Medicina

Mecanismos de señalización y acción farmacológica
FARMACOLOGIA BASICA Dr. J. A. Rosas A.

Grupo 402 Gutiérrez Ceballos, Edgardo. Romero Jiménez, Erick Omar. Salazar Osuna, Olga Esther.

Introducción.

Interacción receptor-efectos farmacológicos.

Ecuaciones y curvas concentración-efecto.

Importante comprender mecanismos moleculares de un fármaco. Señalización transmembrana.

Mediante mecanismos moleculares distintos.

Cada mecanismo esta adaptado mediante familias de proteínas para transmitir muchas señales diferentes.

Familias de proteínas: receptores en la superficie celular y dentro de la célula. Enzimas y otros: generan, amplifican, coordinan y terminan señalización mediante segundos mensajeros en citoplasma.

5 mecanismos de señalización transmembrana.

Activando a la misma.  Regula abertura directamente. vinculado con enzima efectora mediante proteína . Estimula actividad enzimática de dominio citoplasmático. 4. Señal se une con conducto iónico. Compuesto químico liposoluble cruza membrana y actúa sobre un receptor intracelul 2. 5. Señal se une a dominio extracelular de receptor transmembrana unido con proteína tirosina cinasa separada. 3.1. Señal se une a dominio extracelular de una proteína transmembrana. Señal se une a receptor en la sup..

  Pertenece a una familia de proteínas específicas. mineralcorticoides.  Incluye a los esteroides. esteroides sexuales.  Especial importancia terapéutica. . uniéndose a secuencias de DNA del gen que deba regularse.  Elementos de respuesta: secuencias blanco de DNA. Análisis de estos mediante técnicas de DNA recombinante:  Conocer mecanismo molecular.  Corticoesteroides. vitamina D. Receptores: estimulan transcripción de genes.   Hormono tiroidea.  Receptores con “actividad genética”.Receptores intracelulares para sustancias liposolubles.

Importancia terapéutica del mecanismo de las hormonas ante expresión génica.  Tiempo necesario para la síntesis de proteínas nuevas. . Todas estas hormonas producen sus efectos de entre 30 minutos y varias horas.  Persistencia del efecto: recambio lento de enzimas y proteínas. Los efectos pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se reduzca a 0. disminuye lentamente después de suspender la administración.  2.  Por lo tanto: NO alteran estado fisiológico rápidamente.  Efectos benéficos (o tóxicos).  1.

TGF-β. Dominios conectados por segmento hidrófobo del polipéptido. incluidas tirosina cinasa del receptor.Enzimas transmembrana reguladas por ligando. Dominio enzimático citoplasmático. Receptores.  Proteínas tirosina cinasa. . EGF. PDGF. serina cinasa o ciclina guanililo. polipéptidos y contienen:    Dominio extracelular para unión con la hormona.   Media los primeros pasos de la señalización de la insulina. ANP.

catalizan fosforilación de tirosina .Vía de señalización del receptor tirosina cinasa: Unión del ligando Con dominio extracelular Cambio conformacional Las moléculas del receptor se unen unas con otras Aproxima dominios tirosina-cinasa: activa Receptores activados.

.

. gefinitib.  Inhiben actividad de cinasa en el receptor en el citoplasma..  Anticuerpos monoclonales (ej..  Compuestos químicos de “molécula pequeña” (ej.  Se unen con dominio extracelular de receptor particular e interfieren en la unión del factor de crecimiento. Trastornos neoplásicos. trastuzubam. Inhibidores de tirosinas cinasas receptoras. erlotinib). cetuxibam).

 Intensidad y duración de EGF. .  Se limitan por: regulación descendente del receptor. PDGF y otros. para factor de crecimiento nervioso. distal del axón • Hasta cuerpo celular. Unión del ligando • Induce: endocitosis acelerada en los receptores Degradación de éstos receptores  Velocidad > a síntesis de receptores  reducción de los receptores  Otras receptoras. Induce endocitosis Receptores NO se degradan con rapidez Trasladan en vesículas • Desde p.

serina treonina. TGF-β  Actúa en clases receptoras: serina y treonina.  ANP: Regulador de volumen sanguineo y tono vascular  Actúa en: ciclasa de guanililo. tienen actividad en su forma dimérica. . Todos los receptores (tirosina cinasa. ciclasa de guanililo).  Genera GMP cíclico.

Excepto: actividad de proteína de tirosina cinasa NO es intrínseca a la moléculas receptora.  Incluyen: Hormona del crecimiento.   Mecanismo muy similar a tirosina cinasa.  Responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos. varios tipos de interferón.  En lugar: una proteína de tirosina cinasa separada (JAK). se une al receptor. . eritropoyetina.Receptores de citocinas.

Receptores p/citocina: dímeros JAK se activan Fosforilan residuos de tirosina Residuos de tirosina fosf.. activan secuencia de señalización Unión a STAT* JAK fosforilan STAT unidas Dos moléculas de STAT forman dímeros Dímero STAT-STAT se disocia del receptor ~núcleo *STAT Transductores de señal y activadores de la transcripción .

GABA.Conductos activados por ligando y por voltaje. AChR . • Bloqueo –simulación -ligando fármacos • Acetilcolina. serotonina. glutamato señales • Aumento de la conductancia • Alteración del potencial eléctrico • Inhibe conductos de calcio activados por voltaje . verapamilo • Corazón y musculo liso vascular.

.

Fotones Fosfolipasa 6 diacilglicerol Fosfodiesterasa de GMP CGMP Foto trasduccion. opioides. serotonina . bombesina. G .Proteínas G y segundos mensajeros Proteínas G Receptores para Efector vía de señalización GS G 1 . etc Estímulos olfativos Neurotransmisores cerebrales Adenilato ciclasa. G3 2 Aminas adrenérgicas beta.AMPc N/A Golf G0 Gq GT1. GT2 acetilcolina.AMPc Adenilato ciclasa. . guagón .AMPc Abre conductos caridacos K+ Adenilato ciclasa.. histamina etc Aminas adrenergicas alfa. acetilcolina.

.

AGONISTA HIDRÓLISIS DE GTP GTP RECEPTOR GDP G-GTP LIBERA Pi G-GTP ACTIVIDAD .

.

.

Regulación del receptor .

Segundos mensajeros bien establecidos Estimulación de cinasas de proteínas • Dímero R Y Cadenas C activas. • 5 AMP POR FOSFODIESTERASA. • Cadenas C transmiten ATP A enzimas Cinasa fosforilasa • Sintasa de glucógeno • Almacenamiento y regulación de carbohidratos. Fosfatasas especificas e inespecíficas. . • CAFEINA inhibición competitiva degrada CAMP.

Calcio y fosfoinositidas Hormonas Neurotransmisores Factores de crecimiento EN DOS SEGUNDOS MENSAJEROS SE UNEN Receptores vinculados con proteínas G Tirosina cinasas receptoras ESTIMULACIÓ N 4.4.5-bifosfato de SEPARA Fosfolipasa C fosfatidilinositol LA •Diacilglicerol (DAG) •1.5-trifosfato de inositol (IP3) Proteína cinasa C Liberación de calcio .

 El IP3 se desactiva con la desfosforilación  El diacilglicerol se fosforila para producir ácido fosfatídico El calcio se elimina en forma activa del citoplasma mediante bombas de calcio La vía de señalización calcio-fosfoinositida tienen una gran importancia en farmacoterapia   .

Mucosa intestinal y músculo liso vascular Las acciones de cGMP en estas células se terminan por degradación enzimática del nucleótido cíclico y por El aumento en la concentración de cGMP de la desfosforilacion de los sustratoscompromete al musculo liso vascular a una desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina   .Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)  El cGMP se produce cuando los ligandos detectados por receptores en la superficie celular estimulan a la ciclasa de guanililo unida a la membrana.

La síntesis de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de señalización transmembrana Emplean dos ciclasas de guanililo distintas Péptido auricular natriurético Ciclasa de guanililo Reside en el dominio intracelular del receptor Óxido nítrico Acetilcolina. histamina Ciclasa de guanililo citoplasmática LA ACTIVA .

 . Estos segundos mensajeros. cAMP y fosfoinositida.Interrelación entre mecanismos de señalización  Calcio-fosfoinositida y cAMP se oponen entre sí en algunas células y son complementarias en otras. actúan juntos para estimular la liberación hepática de glucosa.

Fosforilación  Amplificación  Regulación flexible .

Regulación Flexible  Las distintas especificidades de sustrato de las múltiples cinasas de proteínas reguladas por segundos mensajeros representan puntos de ramificación en las vías de señalización que se regulan de forma independiente.Amplificación  La unión del grupo fosforilo a un residuo de serina. . treonina o tirosina amplifica mucho la señal reguladora inicial.

sobre todo en enfermedades neoplásicas.  * Trastuzumab . * Los inhibidores de las cinasas de proteína tienen un gran potencial como agentes terapéuticos.

porqué las respuestas a otros fármacos disminuyen rápido luego de una administración repetida o prolongada. pueda haber desarrollo de nuevos fármacos.Conclusión  Es importante reconocer los procesos moleculares ya que nos permiten saber. porqué algunos fármacos tienen efectos que persisten en tiempos diferentes.   . aun después de que el fármaco desaparece. Es importante para conocer. Posiblemente conociendo los mecanismos.

Farmacología básica y clínica. . 11ª ed. 2010.Bibliografía  Bertram KATZUNG.. McGraw Hill LANGE.

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