UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA Escuelas Ciencias de la Salud Medicina

Mecanismos de señalización y acción farmacológica
FARMACOLOGIA BASICA Dr. J. A. Rosas A.

Grupo 402 Gutiérrez Ceballos, Edgardo. Romero Jiménez, Erick Omar. Salazar Osuna, Olga Esther.

Introducción.

Interacción receptor-efectos farmacológicos.

Ecuaciones y curvas concentración-efecto.

Importante comprender mecanismos moleculares de un fármaco. Señalización transmembrana.

Mediante mecanismos moleculares distintos.

Cada mecanismo esta adaptado mediante familias de proteínas para transmitir muchas señales diferentes.

Familias de proteínas: receptores en la superficie celular y dentro de la célula. Enzimas y otros: generan, amplifican, coordinan y terminan señalización mediante segundos mensajeros en citoplasma.

5 mecanismos de señalización transmembrana.

3.. Señal se une a dominio extracelular de una proteína transmembrana. 5. 4. vinculado con enzima efectora mediante proteína . Señal se une a dominio extracelular de receptor transmembrana unido con proteína tirosina cinasa separada.  Regula abertura directamente. Estimula actividad enzimática de dominio citoplasmático. Activando a la misma. Señal se une a receptor en la sup. Compuesto químico liposoluble cruza membrana y actúa sobre un receptor intracelul 2. Señal se une con conducto iónico.1.

 Especial importancia terapéutica. Análisis de estos mediante técnicas de DNA recombinante:  Conocer mecanismo molecular.  Corticoesteroides. mineralcorticoides.   Hormono tiroidea.   Pertenece a una familia de proteínas específicas.  Incluye a los esteroides. vitamina D. esteroides sexuales. Receptores: estimulan transcripción de genes.  Elementos de respuesta: secuencias blanco de DNA.  Receptores con “actividad genética”. uniéndose a secuencias de DNA del gen que deba regularse. .Receptores intracelulares para sustancias liposolubles.

 2. .  Efectos benéficos (o tóxicos).  1.Importancia terapéutica del mecanismo de las hormonas ante expresión génica. Los efectos pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se reduzca a 0.  Por lo tanto: NO alteran estado fisiológico rápidamente. Todas estas hormonas producen sus efectos de entre 30 minutos y varias horas.  Persistencia del efecto: recambio lento de enzimas y proteínas.  Tiempo necesario para la síntesis de proteínas nuevas. disminuye lentamente después de suspender la administración.

Receptores.Enzimas transmembrana reguladas por ligando. Dominios conectados por segmento hidrófobo del polipéptido. EGF. Dominio enzimático citoplasmático. TGF-β. PDGF. polipéptidos y contienen:    Dominio extracelular para unión con la hormona.   Media los primeros pasos de la señalización de la insulina. ANP. serina cinasa o ciclina guanililo. .  Proteínas tirosina cinasa. incluidas tirosina cinasa del receptor.

catalizan fosforilación de tirosina .Vía de señalización del receptor tirosina cinasa: Unión del ligando Con dominio extracelular Cambio conformacional Las moléculas del receptor se unen unas con otras Aproxima dominios tirosina-cinasa: activa Receptores activados.

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gefinitib..  Anticuerpos monoclonales (ej. Inhibidores de tirosinas cinasas receptoras.  Inhiben actividad de cinasa en el receptor en el citoplasma.  Compuestos químicos de “molécula pequeña” (ej. Trastornos neoplásicos. .  Se unen con dominio extracelular de receptor particular e interfieren en la unión del factor de crecimiento. erlotinib).. trastuzubam. cetuxibam).

. distal del axón • Hasta cuerpo celular. para factor de crecimiento nervioso. Intensidad y duración de EGF. PDGF y otros.  Se limitan por: regulación descendente del receptor. Unión del ligando • Induce: endocitosis acelerada en los receptores Degradación de éstos receptores  Velocidad > a síntesis de receptores  reducción de los receptores  Otras receptoras. Induce endocitosis Receptores NO se degradan con rapidez Trasladan en vesículas • Desde p.

. Todos los receptores (tirosina cinasa.  Genera GMP cíclico.  ANP: Regulador de volumen sanguineo y tono vascular  Actúa en: ciclasa de guanililo. tienen actividad en su forma dimérica. serina treonina. ciclasa de guanililo). TGF-β  Actúa en clases receptoras: serina y treonina.

 En lugar: una proteína de tirosina cinasa separada (JAK).  Incluyen: Hormona del crecimiento. Excepto: actividad de proteína de tirosina cinasa NO es intrínseca a la moléculas receptora. eritropoyetina.   Mecanismo muy similar a tirosina cinasa.Receptores de citocinas. se une al receptor. . varios tipos de interferón.  Responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos.

activan secuencia de señalización Unión a STAT* JAK fosforilan STAT unidas Dos moléculas de STAT forman dímeros Dímero STAT-STAT se disocia del receptor ~núcleo *STAT Transductores de señal y activadores de la transcripción .Receptores p/citocina: dímeros JAK se activan Fosforilan residuos de tirosina Residuos de tirosina fosf..

verapamilo • Corazón y musculo liso vascular. • Bloqueo –simulación -ligando fármacos • Acetilcolina. glutamato señales • Aumento de la conductancia • Alteración del potencial eléctrico • Inhibe conductos de calcio activados por voltaje . serotonina. AChR . GABA.Conductos activados por ligando y por voltaje.

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G3 2 Aminas adrenérgicas beta. acetilcolina. Fotones Fosfolipasa 6 diacilglicerol Fosfodiesterasa de GMP CGMP Foto trasduccion. etc Estímulos olfativos Neurotransmisores cerebrales Adenilato ciclasa.AMPc Adenilato ciclasa. bombesina. histamina etc Aminas adrenergicas alfa. . serotonina .AMPc Abre conductos caridacos K+ Adenilato ciclasa.Proteínas G y segundos mensajeros Proteínas G Receptores para Efector vía de señalización GS G 1 . guagón . G . opioides. GT2 acetilcolina.AMPc N/A Golf G0 Gq GT1..

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AGONISTA HIDRÓLISIS DE GTP GTP RECEPTOR GDP G-GTP LIBERA Pi G-GTP ACTIVIDAD .

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Regulación del receptor .

. • Cadenas C transmiten ATP A enzimas Cinasa fosforilasa • Sintasa de glucógeno • Almacenamiento y regulación de carbohidratos. • CAFEINA inhibición competitiva degrada CAMP. • 5 AMP POR FOSFODIESTERASA.Segundos mensajeros bien establecidos Estimulación de cinasas de proteínas • Dímero R Y Cadenas C activas. Fosfatasas especificas e inespecíficas.

5-bifosfato de SEPARA Fosfolipasa C fosfatidilinositol LA •Diacilglicerol (DAG) •1.5-trifosfato de inositol (IP3) Proteína cinasa C Liberación de calcio .4.Calcio y fosfoinositidas Hormonas Neurotransmisores Factores de crecimiento EN DOS SEGUNDOS MENSAJEROS SE UNEN Receptores vinculados con proteínas G Tirosina cinasas receptoras ESTIMULACIÓ N 4.

 El IP3 se desactiva con la desfosforilación  El diacilglicerol se fosforila para producir ácido fosfatídico El calcio se elimina en forma activa del citoplasma mediante bombas de calcio La vía de señalización calcio-fosfoinositida tienen una gran importancia en farmacoterapia   .

Mucosa intestinal y músculo liso vascular Las acciones de cGMP en estas células se terminan por degradación enzimática del nucleótido cíclico y por El aumento en la concentración de cGMP de la desfosforilacion de los sustratoscompromete al musculo liso vascular a una desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina   .Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)  El cGMP se produce cuando los ligandos detectados por receptores en la superficie celular estimulan a la ciclasa de guanililo unida a la membrana.

histamina Ciclasa de guanililo citoplasmática LA ACTIVA .La síntesis de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de señalización transmembrana Emplean dos ciclasas de guanililo distintas Péptido auricular natriurético Ciclasa de guanililo Reside en el dominio intracelular del receptor Óxido nítrico Acetilcolina.

 . cAMP y fosfoinositida. Estos segundos mensajeros.Interrelación entre mecanismos de señalización  Calcio-fosfoinositida y cAMP se oponen entre sí en algunas células y son complementarias en otras. actúan juntos para estimular la liberación hepática de glucosa.

Fosforilación  Amplificación  Regulación flexible .

treonina o tirosina amplifica mucho la señal reguladora inicial. . Regulación Flexible  Las distintas especificidades de sustrato de las múltiples cinasas de proteínas reguladas por segundos mensajeros representan puntos de ramificación en las vías de señalización que se regulan de forma independiente.Amplificación  La unión del grupo fosforilo a un residuo de serina.

 * Trastuzumab . sobre todo en enfermedades neoplásicas. * Los inhibidores de las cinasas de proteína tienen un gran potencial como agentes terapéuticos.

Posiblemente conociendo los mecanismos.Conclusión  Es importante reconocer los procesos moleculares ya que nos permiten saber.   . Es importante para conocer. porqué las respuestas a otros fármacos disminuyen rápido luego de una administración repetida o prolongada. porqué algunos fármacos tienen efectos que persisten en tiempos diferentes. aun después de que el fármaco desaparece. pueda haber desarrollo de nuevos fármacos.

2010.. . Farmacología básica y clínica. McGraw Hill LANGE. 11ª ed.Bibliografía  Bertram KATZUNG.