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Mecanismos de señalización y acción farmacológica

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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA Escuelas Ciencias de la Salud Medicina

Mecanismos de señalización y acción farmacológica
FARMACOLOGIA BASICA Dr. J. A. Rosas A.

Grupo 402 Gutiérrez Ceballos, Edgardo. Romero Jiménez, Erick Omar. Salazar Osuna, Olga Esther.

Introducción.

Interacción receptor-efectos farmacológicos.

Ecuaciones y curvas concentración-efecto.

Importante comprender mecanismos moleculares de un fármaco. Señalización transmembrana.

Mediante mecanismos moleculares distintos.

Cada mecanismo esta adaptado mediante familias de proteínas para transmitir muchas señales diferentes.

Familias de proteínas: receptores en la superficie celular y dentro de la célula. Enzimas y otros: generan, amplifican, coordinan y terminan señalización mediante segundos mensajeros en citoplasma.

5 mecanismos de señalización transmembrana.

Señal se une a dominio extracelular de receptor transmembrana unido con proteína tirosina cinasa separada. Señal se une a dominio extracelular de una proteína transmembrana. Activando a la misma. Compuesto químico liposoluble cruza membrana y actúa sobre un receptor intracelul 2. Señal se une con conducto iónico.. 4. 5.  Regula abertura directamente. Estimula actividad enzimática de dominio citoplasmático. 3. vinculado con enzima efectora mediante proteína .1. Señal se une a receptor en la sup.

Receptores: estimulan transcripción de genes. esteroides sexuales. Análisis de estos mediante técnicas de DNA recombinante:  Conocer mecanismo molecular.  Corticoesteroides.Receptores intracelulares para sustancias liposolubles. uniéndose a secuencias de DNA del gen que deba regularse.  Especial importancia terapéutica.   Hormono tiroidea. vitamina D.  Elementos de respuesta: secuencias blanco de DNA.   Pertenece a una familia de proteínas específicas.  Receptores con “actividad genética”. mineralcorticoides.  Incluye a los esteroides. .

 1. Todas estas hormonas producen sus efectos de entre 30 minutos y varias horas. .  Tiempo necesario para la síntesis de proteínas nuevas.Importancia terapéutica del mecanismo de las hormonas ante expresión génica. Los efectos pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se reduzca a 0. disminuye lentamente después de suspender la administración.  Efectos benéficos (o tóxicos).  2.  Por lo tanto: NO alteran estado fisiológico rápidamente.  Persistencia del efecto: recambio lento de enzimas y proteínas.

Enzimas transmembrana reguladas por ligando. Receptores.   Media los primeros pasos de la señalización de la insulina. incluidas tirosina cinasa del receptor. EGF. serina cinasa o ciclina guanililo. PDGF. polipéptidos y contienen:    Dominio extracelular para unión con la hormona. Dominio enzimático citoplasmático. Dominios conectados por segmento hidrófobo del polipéptido. TGF-β. .  Proteínas tirosina cinasa. ANP.

Vía de señalización del receptor tirosina cinasa: Unión del ligando Con dominio extracelular Cambio conformacional Las moléculas del receptor se unen unas con otras Aproxima dominios tirosina-cinasa: activa Receptores activados. catalizan fosforilación de tirosina .

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. gefinitib.  Se unen con dominio extracelular de receptor particular e interfieren en la unión del factor de crecimiento. Inhibidores de tirosinas cinasas receptoras..  Inhiben actividad de cinasa en el receptor en el citoplasma. erlotinib).  Anticuerpos monoclonales (ej. . Trastornos neoplásicos.  Compuestos químicos de “molécula pequeña” (ej. cetuxibam). trastuzubam.

Unión del ligando • Induce: endocitosis acelerada en los receptores Degradación de éstos receptores  Velocidad > a síntesis de receptores  reducción de los receptores  Otras receptoras. . distal del axón • Hasta cuerpo celular. Intensidad y duración de EGF. para factor de crecimiento nervioso. Induce endocitosis Receptores NO se degradan con rapidez Trasladan en vesículas • Desde p. PDGF y otros.  Se limitan por: regulación descendente del receptor.

ciclasa de guanililo). serina treonina. Todos los receptores (tirosina cinasa. TGF-β  Actúa en clases receptoras: serina y treonina. . tienen actividad en su forma dimérica.  ANP: Regulador de volumen sanguineo y tono vascular  Actúa en: ciclasa de guanililo.  Genera GMP cíclico.

eritropoyetina.   Mecanismo muy similar a tirosina cinasa. se une al receptor. varios tipos de interferón.Receptores de citocinas.  Responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos. .  Incluyen: Hormona del crecimiento.  En lugar: una proteína de tirosina cinasa separada (JAK). Excepto: actividad de proteína de tirosina cinasa NO es intrínseca a la moléculas receptora.

activan secuencia de señalización Unión a STAT* JAK fosforilan STAT unidas Dos moléculas de STAT forman dímeros Dímero STAT-STAT se disocia del receptor ~núcleo *STAT Transductores de señal y activadores de la transcripción ..Receptores p/citocina: dímeros JAK se activan Fosforilan residuos de tirosina Residuos de tirosina fosf.

verapamilo • Corazón y musculo liso vascular. glutamato señales • Aumento de la conductancia • Alteración del potencial eléctrico • Inhibe conductos de calcio activados por voltaje . AChR . • Bloqueo –simulación -ligando fármacos • Acetilcolina. serotonina. GABA.Conductos activados por ligando y por voltaje.

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AMPc N/A Golf G0 Gq GT1. acetilcolina. G . GT2 acetilcolina. opioides. bombesina. serotonina .Proteínas G y segundos mensajeros Proteínas G Receptores para Efector vía de señalización GS G 1 . Fotones Fosfolipasa 6 diacilglicerol Fosfodiesterasa de GMP CGMP Foto trasduccion. guagón . G3 2 Aminas adrenérgicas beta.AMPc Adenilato ciclasa.. etc Estímulos olfativos Neurotransmisores cerebrales Adenilato ciclasa. histamina etc Aminas adrenergicas alfa. .AMPc Abre conductos caridacos K+ Adenilato ciclasa.

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AGONISTA HIDRÓLISIS DE GTP GTP RECEPTOR GDP G-GTP LIBERA Pi G-GTP ACTIVIDAD .

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Regulación del receptor .

Fosfatasas especificas e inespecíficas. . • Cadenas C transmiten ATP A enzimas Cinasa fosforilasa • Sintasa de glucógeno • Almacenamiento y regulación de carbohidratos.Segundos mensajeros bien establecidos Estimulación de cinasas de proteínas • Dímero R Y Cadenas C activas. • 5 AMP POR FOSFODIESTERASA. • CAFEINA inhibición competitiva degrada CAMP.

Calcio y fosfoinositidas Hormonas Neurotransmisores Factores de crecimiento EN DOS SEGUNDOS MENSAJEROS SE UNEN Receptores vinculados con proteínas G Tirosina cinasas receptoras ESTIMULACIÓ N 4.5-bifosfato de SEPARA Fosfolipasa C fosfatidilinositol LA •Diacilglicerol (DAG) •1.4.5-trifosfato de inositol (IP3) Proteína cinasa C Liberación de calcio .

 El IP3 se desactiva con la desfosforilación  El diacilglicerol se fosforila para producir ácido fosfatídico El calcio se elimina en forma activa del citoplasma mediante bombas de calcio La vía de señalización calcio-fosfoinositida tienen una gran importancia en farmacoterapia   .

Mucosa intestinal y músculo liso vascular Las acciones de cGMP en estas células se terminan por degradación enzimática del nucleótido cíclico y por El aumento en la concentración de cGMP de la desfosforilacion de los sustratoscompromete al musculo liso vascular a una desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina   .Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)  El cGMP se produce cuando los ligandos detectados por receptores en la superficie celular estimulan a la ciclasa de guanililo unida a la membrana.

histamina Ciclasa de guanililo citoplasmática LA ACTIVA .La síntesis de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de señalización transmembrana Emplean dos ciclasas de guanililo distintas Péptido auricular natriurético Ciclasa de guanililo Reside en el dominio intracelular del receptor Óxido nítrico Acetilcolina.

Estos segundos mensajeros. actúan juntos para estimular la liberación hepática de glucosa.Interrelación entre mecanismos de señalización  Calcio-fosfoinositida y cAMP se oponen entre sí en algunas células y son complementarias en otras.  . cAMP y fosfoinositida.

Fosforilación  Amplificación  Regulación flexible .

treonina o tirosina amplifica mucho la señal reguladora inicial.Amplificación  La unión del grupo fosforilo a un residuo de serina. Regulación Flexible  Las distintas especificidades de sustrato de las múltiples cinasas de proteínas reguladas por segundos mensajeros representan puntos de ramificación en las vías de señalización que se regulan de forma independiente. .

 * Los inhibidores de las cinasas de proteína tienen un gran potencial como agentes terapéuticos. sobre todo en enfermedades neoplásicas.  * Trastuzumab .

Conclusión  Es importante reconocer los procesos moleculares ya que nos permiten saber. aun después de que el fármaco desaparece. Posiblemente conociendo los mecanismos. Es importante para conocer. porqué algunos fármacos tienen efectos que persisten en tiempos diferentes. porqué las respuestas a otros fármacos disminuyen rápido luego de una administración repetida o prolongada. pueda haber desarrollo de nuevos fármacos.   .

. Farmacología básica y clínica. 2010.. 11ª ed.Bibliografía  Bertram KATZUNG. McGraw Hill LANGE.

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