UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA Escuelas Ciencias de la Salud Medicina

Mecanismos de señalización y acción farmacológica
FARMACOLOGIA BASICA Dr. J. A. Rosas A.

Grupo 402 Gutiérrez Ceballos, Edgardo. Romero Jiménez, Erick Omar. Salazar Osuna, Olga Esther.

Introducción.

Interacción receptor-efectos farmacológicos.

Ecuaciones y curvas concentración-efecto.

Importante comprender mecanismos moleculares de un fármaco. Señalización transmembrana.

Mediante mecanismos moleculares distintos.

Cada mecanismo esta adaptado mediante familias de proteínas para transmitir muchas señales diferentes.

Familias de proteínas: receptores en la superficie celular y dentro de la célula. Enzimas y otros: generan, amplifican, coordinan y terminan señalización mediante segundos mensajeros en citoplasma.

5 mecanismos de señalización transmembrana.

vinculado con enzima efectora mediante proteína . Señal se une con conducto iónico.  Regula abertura directamente.. Señal se une a receptor en la sup.1. Estimula actividad enzimática de dominio citoplasmático. 4. Señal se une a dominio extracelular de una proteína transmembrana. Compuesto químico liposoluble cruza membrana y actúa sobre un receptor intracelul 2. Señal se une a dominio extracelular de receptor transmembrana unido con proteína tirosina cinasa separada. 3. Activando a la misma. 5.

 Especial importancia terapéutica.  Incluye a los esteroides.Receptores intracelulares para sustancias liposolubles. esteroides sexuales.  Elementos de respuesta: secuencias blanco de DNA.   Hormono tiroidea.  Receptores con “actividad genética”. vitamina D. . Análisis de estos mediante técnicas de DNA recombinante:  Conocer mecanismo molecular. uniéndose a secuencias de DNA del gen que deba regularse. Receptores: estimulan transcripción de genes.  Corticoesteroides.   Pertenece a una familia de proteínas específicas. mineralcorticoides.

Importancia terapéutica del mecanismo de las hormonas ante expresión génica.  Persistencia del efecto: recambio lento de enzimas y proteínas.  Efectos benéficos (o tóxicos).  Por lo tanto: NO alteran estado fisiológico rápidamente.  1. . disminuye lentamente después de suspender la administración. Los efectos pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se reduzca a 0.  Tiempo necesario para la síntesis de proteínas nuevas. Todas estas hormonas producen sus efectos de entre 30 minutos y varias horas.  2.

Dominio enzimático citoplasmático. PDGF.   Media los primeros pasos de la señalización de la insulina. TGF-β. Receptores. serina cinasa o ciclina guanililo. EGF. polipéptidos y contienen:    Dominio extracelular para unión con la hormona. Dominios conectados por segmento hidrófobo del polipéptido.  Proteínas tirosina cinasa.Enzimas transmembrana reguladas por ligando. ANP. incluidas tirosina cinasa del receptor. .

Vía de señalización del receptor tirosina cinasa: Unión del ligando Con dominio extracelular Cambio conformacional Las moléculas del receptor se unen unas con otras Aproxima dominios tirosina-cinasa: activa Receptores activados. catalizan fosforilación de tirosina .

.

.  Inhiben actividad de cinasa en el receptor en el citoplasma.  Compuestos químicos de “molécula pequeña” (ej. . erlotinib). trastuzubam.. cetuxibam). Inhibidores de tirosinas cinasas receptoras.  Anticuerpos monoclonales (ej. gefinitib. Trastornos neoplásicos.  Se unen con dominio extracelular de receptor particular e interfieren en la unión del factor de crecimiento.

PDGF y otros. Induce endocitosis Receptores NO se degradan con rapidez Trasladan en vesículas • Desde p. . para factor de crecimiento nervioso. distal del axón • Hasta cuerpo celular. Unión del ligando • Induce: endocitosis acelerada en los receptores Degradación de éstos receptores  Velocidad > a síntesis de receptores  reducción de los receptores  Otras receptoras.  Se limitan por: regulación descendente del receptor. Intensidad y duración de EGF.

Todos los receptores (tirosina cinasa. serina treonina.  ANP: Regulador de volumen sanguineo y tono vascular  Actúa en: ciclasa de guanililo.  Genera GMP cíclico. TGF-β  Actúa en clases receptoras: serina y treonina. tienen actividad en su forma dimérica. . ciclasa de guanililo).

Receptores de citocinas.   Mecanismo muy similar a tirosina cinasa. varios tipos de interferón. se une al receptor. Excepto: actividad de proteína de tirosina cinasa NO es intrínseca a la moléculas receptora. .  En lugar: una proteína de tirosina cinasa separada (JAK).  Responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos.  Incluyen: Hormona del crecimiento. eritropoyetina.

activan secuencia de señalización Unión a STAT* JAK fosforilan STAT unidas Dos moléculas de STAT forman dímeros Dímero STAT-STAT se disocia del receptor ~núcleo *STAT Transductores de señal y activadores de la transcripción ..Receptores p/citocina: dímeros JAK se activan Fosforilan residuos de tirosina Residuos de tirosina fosf.

verapamilo • Corazón y musculo liso vascular. serotonina. AChR .Conductos activados por ligando y por voltaje. GABA. glutamato señales • Aumento de la conductancia • Alteración del potencial eléctrico • Inhibe conductos de calcio activados por voltaje . • Bloqueo –simulación -ligando fármacos • Acetilcolina.

.

Proteínas G y segundos mensajeros Proteínas G Receptores para Efector vía de señalización GS G 1 . Fotones Fosfolipasa 6 diacilglicerol Fosfodiesterasa de GMP CGMP Foto trasduccion. bombesina. G .AMPc Adenilato ciclasa. .. opioides.AMPc N/A Golf G0 Gq GT1. G3 2 Aminas adrenérgicas beta. guagón .AMPc Abre conductos caridacos K+ Adenilato ciclasa. serotonina . acetilcolina. GT2 acetilcolina. histamina etc Aminas adrenergicas alfa. etc Estímulos olfativos Neurotransmisores cerebrales Adenilato ciclasa.

.

AGONISTA HIDRÓLISIS DE GTP GTP RECEPTOR GDP G-GTP LIBERA Pi G-GTP ACTIVIDAD .

.

.

Regulación del receptor .

. • CAFEINA inhibición competitiva degrada CAMP. • Cadenas C transmiten ATP A enzimas Cinasa fosforilasa • Sintasa de glucógeno • Almacenamiento y regulación de carbohidratos. • 5 AMP POR FOSFODIESTERASA.Segundos mensajeros bien establecidos Estimulación de cinasas de proteínas • Dímero R Y Cadenas C activas. Fosfatasas especificas e inespecíficas.

4.5-trifosfato de inositol (IP3) Proteína cinasa C Liberación de calcio .Calcio y fosfoinositidas Hormonas Neurotransmisores Factores de crecimiento EN DOS SEGUNDOS MENSAJEROS SE UNEN Receptores vinculados con proteínas G Tirosina cinasas receptoras ESTIMULACIÓ N 4.5-bifosfato de SEPARA Fosfolipasa C fosfatidilinositol LA •Diacilglicerol (DAG) •1.

 El IP3 se desactiva con la desfosforilación  El diacilglicerol se fosforila para producir ácido fosfatídico El calcio se elimina en forma activa del citoplasma mediante bombas de calcio La vía de señalización calcio-fosfoinositida tienen una gran importancia en farmacoterapia   .

Mucosa intestinal y músculo liso vascular Las acciones de cGMP en estas células se terminan por degradación enzimática del nucleótido cíclico y por El aumento en la concentración de cGMP de la desfosforilacion de los sustratoscompromete al musculo liso vascular a una desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina   .Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)  El cGMP se produce cuando los ligandos detectados por receptores en la superficie celular estimulan a la ciclasa de guanililo unida a la membrana.

histamina Ciclasa de guanililo citoplasmática LA ACTIVA .La síntesis de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de señalización transmembrana Emplean dos ciclasas de guanililo distintas Péptido auricular natriurético Ciclasa de guanililo Reside en el dominio intracelular del receptor Óxido nítrico Acetilcolina.

Interrelación entre mecanismos de señalización  Calcio-fosfoinositida y cAMP se oponen entre sí en algunas células y son complementarias en otras. Estos segundos mensajeros. actúan juntos para estimular la liberación hepática de glucosa. cAMP y fosfoinositida.  .

Fosforilación  Amplificación  Regulación flexible .

. Regulación Flexible  Las distintas especificidades de sustrato de las múltiples cinasas de proteínas reguladas por segundos mensajeros representan puntos de ramificación en las vías de señalización que se regulan de forma independiente.Amplificación  La unión del grupo fosforilo a un residuo de serina. treonina o tirosina amplifica mucho la señal reguladora inicial.

 * Trastuzumab . * Los inhibidores de las cinasas de proteína tienen un gran potencial como agentes terapéuticos. sobre todo en enfermedades neoplásicas.

Es importante para conocer. pueda haber desarrollo de nuevos fármacos.Conclusión  Es importante reconocer los procesos moleculares ya que nos permiten saber. porqué algunos fármacos tienen efectos que persisten en tiempos diferentes. porqué las respuestas a otros fármacos disminuyen rápido luego de una administración repetida o prolongada. Posiblemente conociendo los mecanismos.   . aun después de que el fármaco desaparece.

11ª ed.. 2010. . Farmacología básica y clínica.Bibliografía  Bertram KATZUNG. McGraw Hill LANGE.