UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA Escuelas Ciencias de la Salud Medicina

Mecanismos de señalización y acción farmacológica
FARMACOLOGIA BASICA Dr. J. A. Rosas A.

Grupo 402 Gutiérrez Ceballos, Edgardo. Romero Jiménez, Erick Omar. Salazar Osuna, Olga Esther.

Introducción.

Interacción receptor-efectos farmacológicos.

Ecuaciones y curvas concentración-efecto.

Importante comprender mecanismos moleculares de un fármaco. Señalización transmembrana.

Mediante mecanismos moleculares distintos.

Cada mecanismo esta adaptado mediante familias de proteínas para transmitir muchas señales diferentes.

Familias de proteínas: receptores en la superficie celular y dentro de la célula. Enzimas y otros: generan, amplifican, coordinan y terminan señalización mediante segundos mensajeros en citoplasma.

5 mecanismos de señalización transmembrana.

 Regula abertura directamente. Estimula actividad enzimática de dominio citoplasmático. 3. Señal se une con conducto iónico. Activando a la misma. Señal se une a receptor en la sup.1. 5. Señal se une a dominio extracelular de receptor transmembrana unido con proteína tirosina cinasa separada. vinculado con enzima efectora mediante proteína . Señal se une a dominio extracelular de una proteína transmembrana.. Compuesto químico liposoluble cruza membrana y actúa sobre un receptor intracelul 2. 4.

  Hormono tiroidea. vitamina D.  Elementos de respuesta: secuencias blanco de DNA. .  Incluye a los esteroides.Receptores intracelulares para sustancias liposolubles. esteroides sexuales.   Pertenece a una familia de proteínas específicas.  Especial importancia terapéutica. uniéndose a secuencias de DNA del gen que deba regularse.  Receptores con “actividad genética”. Análisis de estos mediante técnicas de DNA recombinante:  Conocer mecanismo molecular.  Corticoesteroides. Receptores: estimulan transcripción de genes. mineralcorticoides.

Importancia terapéutica del mecanismo de las hormonas ante expresión génica.  Persistencia del efecto: recambio lento de enzimas y proteínas.  2. Los efectos pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se reduzca a 0.  Efectos benéficos (o tóxicos). Todas estas hormonas producen sus efectos de entre 30 minutos y varias horas.  Por lo tanto: NO alteran estado fisiológico rápidamente.  1. disminuye lentamente después de suspender la administración. .  Tiempo necesario para la síntesis de proteínas nuevas.

EGF.  Proteínas tirosina cinasa.Enzimas transmembrana reguladas por ligando. polipéptidos y contienen:    Dominio extracelular para unión con la hormona. PDGF. TGF-β.   Media los primeros pasos de la señalización de la insulina. Receptores. . incluidas tirosina cinasa del receptor. serina cinasa o ciclina guanililo. Dominio enzimático citoplasmático. Dominios conectados por segmento hidrófobo del polipéptido. ANP.

catalizan fosforilación de tirosina .Vía de señalización del receptor tirosina cinasa: Unión del ligando Con dominio extracelular Cambio conformacional Las moléculas del receptor se unen unas con otras Aproxima dominios tirosina-cinasa: activa Receptores activados.

.

gefinitib. cetuxibam). erlotinib). trastuzubam. Trastornos neoplásicos...  Compuestos químicos de “molécula pequeña” (ej.  Inhiben actividad de cinasa en el receptor en el citoplasma.  Se unen con dominio extracelular de receptor particular e interfieren en la unión del factor de crecimiento.  Anticuerpos monoclonales (ej. . Inhibidores de tirosinas cinasas receptoras.

 Se limitan por: regulación descendente del receptor. distal del axón • Hasta cuerpo celular. Unión del ligando • Induce: endocitosis acelerada en los receptores Degradación de éstos receptores  Velocidad > a síntesis de receptores  reducción de los receptores  Otras receptoras. PDGF y otros. . Intensidad y duración de EGF. para factor de crecimiento nervioso. Induce endocitosis Receptores NO se degradan con rapidez Trasladan en vesículas • Desde p.

 ANP: Regulador de volumen sanguineo y tono vascular  Actúa en: ciclasa de guanililo. serina treonina. tienen actividad en su forma dimérica. . TGF-β  Actúa en clases receptoras: serina y treonina. ciclasa de guanililo). Todos los receptores (tirosina cinasa.  Genera GMP cíclico.

  Mecanismo muy similar a tirosina cinasa. varios tipos de interferón.  Responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos. . se une al receptor.  En lugar: una proteína de tirosina cinasa separada (JAK).  Incluyen: Hormona del crecimiento. eritropoyetina. Excepto: actividad de proteína de tirosina cinasa NO es intrínseca a la moléculas receptora.Receptores de citocinas.

Receptores p/citocina: dímeros JAK se activan Fosforilan residuos de tirosina Residuos de tirosina fosf.. activan secuencia de señalización Unión a STAT* JAK fosforilan STAT unidas Dos moléculas de STAT forman dímeros Dímero STAT-STAT se disocia del receptor ~núcleo *STAT Transductores de señal y activadores de la transcripción .

• Bloqueo –simulación -ligando fármacos • Acetilcolina. verapamilo • Corazón y musculo liso vascular. serotonina. glutamato señales • Aumento de la conductancia • Alteración del potencial eléctrico • Inhibe conductos de calcio activados por voltaje .Conductos activados por ligando y por voltaje. AChR . GABA.

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AMPc N/A Golf G0 Gq GT1. acetilcolina. . histamina etc Aminas adrenergicas alfa. G3 2 Aminas adrenérgicas beta.. GT2 acetilcolina. G . Fotones Fosfolipasa 6 diacilglicerol Fosfodiesterasa de GMP CGMP Foto trasduccion. opioides.AMPc Adenilato ciclasa.AMPc Abre conductos caridacos K+ Adenilato ciclasa. etc Estímulos olfativos Neurotransmisores cerebrales Adenilato ciclasa. guagón . serotonina . bombesina.Proteínas G y segundos mensajeros Proteínas G Receptores para Efector vía de señalización GS G 1 .

.

AGONISTA HIDRÓLISIS DE GTP GTP RECEPTOR GDP G-GTP LIBERA Pi G-GTP ACTIVIDAD .

.

.

Regulación del receptor .

• CAFEINA inhibición competitiva degrada CAMP. • 5 AMP POR FOSFODIESTERASA. Fosfatasas especificas e inespecíficas.Segundos mensajeros bien establecidos Estimulación de cinasas de proteínas • Dímero R Y Cadenas C activas. • Cadenas C transmiten ATP A enzimas Cinasa fosforilasa • Sintasa de glucógeno • Almacenamiento y regulación de carbohidratos. .

5-trifosfato de inositol (IP3) Proteína cinasa C Liberación de calcio .5-bifosfato de SEPARA Fosfolipasa C fosfatidilinositol LA •Diacilglicerol (DAG) •1.4.Calcio y fosfoinositidas Hormonas Neurotransmisores Factores de crecimiento EN DOS SEGUNDOS MENSAJEROS SE UNEN Receptores vinculados con proteínas G Tirosina cinasas receptoras ESTIMULACIÓ N 4.

 El IP3 se desactiva con la desfosforilación  El diacilglicerol se fosforila para producir ácido fosfatídico El calcio se elimina en forma activa del citoplasma mediante bombas de calcio La vía de señalización calcio-fosfoinositida tienen una gran importancia en farmacoterapia   .

Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)  El cGMP se produce cuando los ligandos detectados por receptores en la superficie celular estimulan a la ciclasa de guanililo unida a la membrana. Mucosa intestinal y músculo liso vascular Las acciones de cGMP en estas células se terminan por degradación enzimática del nucleótido cíclico y por El aumento en la concentración de cGMP de la desfosforilacion de los sustratoscompromete al musculo liso vascular a una desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina   .

La síntesis de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de señalización transmembrana Emplean dos ciclasas de guanililo distintas Péptido auricular natriurético Ciclasa de guanililo Reside en el dominio intracelular del receptor Óxido nítrico Acetilcolina. histamina Ciclasa de guanililo citoplasmática LA ACTIVA .

cAMP y fosfoinositida. actúan juntos para estimular la liberación hepática de glucosa.  .Interrelación entre mecanismos de señalización  Calcio-fosfoinositida y cAMP se oponen entre sí en algunas células y son complementarias en otras. Estos segundos mensajeros.

Fosforilación  Amplificación  Regulación flexible .

. Regulación Flexible  Las distintas especificidades de sustrato de las múltiples cinasas de proteínas reguladas por segundos mensajeros representan puntos de ramificación en las vías de señalización que se regulan de forma independiente.Amplificación  La unión del grupo fosforilo a un residuo de serina. treonina o tirosina amplifica mucho la señal reguladora inicial.

sobre todo en enfermedades neoplásicas. * Los inhibidores de las cinasas de proteína tienen un gran potencial como agentes terapéuticos.  * Trastuzumab .

porqué algunos fármacos tienen efectos que persisten en tiempos diferentes. porqué las respuestas a otros fármacos disminuyen rápido luego de una administración repetida o prolongada.Conclusión  Es importante reconocer los procesos moleculares ya que nos permiten saber. Posiblemente conociendo los mecanismos. Es importante para conocer.   . pueda haber desarrollo de nuevos fármacos. aun después de que el fármaco desaparece.

2010. McGraw Hill LANGE. 11ª ed. ..Bibliografía  Bertram KATZUNG. Farmacología básica y clínica.

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