UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA Escuelas Ciencias de la Salud Medicina

Mecanismos de señalización y acción farmacológica
FARMACOLOGIA BASICA Dr. J. A. Rosas A.

Grupo 402 Gutiérrez Ceballos, Edgardo. Romero Jiménez, Erick Omar. Salazar Osuna, Olga Esther.

Introducción.

Interacción receptor-efectos farmacológicos.

Ecuaciones y curvas concentración-efecto.

Importante comprender mecanismos moleculares de un fármaco. Señalización transmembrana.

Mediante mecanismos moleculares distintos.

Cada mecanismo esta adaptado mediante familias de proteínas para transmitir muchas señales diferentes.

Familias de proteínas: receptores en la superficie celular y dentro de la célula. Enzimas y otros: generan, amplifican, coordinan y terminan señalización mediante segundos mensajeros en citoplasma.

5 mecanismos de señalización transmembrana.

Estimula actividad enzimática de dominio citoplasmático. Señal se une con conducto iónico. Activando a la misma. Señal se une a dominio extracelular de una proteína transmembrana. 3.1.  Regula abertura directamente. Compuesto químico liposoluble cruza membrana y actúa sobre un receptor intracelul 2. 5.. Señal se une a dominio extracelular de receptor transmembrana unido con proteína tirosina cinasa separada. vinculado con enzima efectora mediante proteína . 4. Señal se une a receptor en la sup.

esteroides sexuales.   Pertenece a una familia de proteínas específicas.  Receptores con “actividad genética”.  Corticoesteroides. .  Incluye a los esteroides. Receptores: estimulan transcripción de genes.  Especial importancia terapéutica.  Elementos de respuesta: secuencias blanco de DNA.   Hormono tiroidea. uniéndose a secuencias de DNA del gen que deba regularse. Análisis de estos mediante técnicas de DNA recombinante:  Conocer mecanismo molecular.Receptores intracelulares para sustancias liposolubles. vitamina D. mineralcorticoides.

 Persistencia del efecto: recambio lento de enzimas y proteínas.  Por lo tanto: NO alteran estado fisiológico rápidamente.  1. Los efectos pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se reduzca a 0.  Tiempo necesario para la síntesis de proteínas nuevas.Importancia terapéutica del mecanismo de las hormonas ante expresión génica. . disminuye lentamente después de suspender la administración.  2. Todas estas hormonas producen sus efectos de entre 30 minutos y varias horas.  Efectos benéficos (o tóxicos).

  Media los primeros pasos de la señalización de la insulina.  Proteínas tirosina cinasa. Receptores. ANP. incluidas tirosina cinasa del receptor.Enzimas transmembrana reguladas por ligando. Dominios conectados por segmento hidrófobo del polipéptido. Dominio enzimático citoplasmático. PDGF. TGF-β. . serina cinasa o ciclina guanililo. EGF. polipéptidos y contienen:    Dominio extracelular para unión con la hormona.

catalizan fosforilación de tirosina .Vía de señalización del receptor tirosina cinasa: Unión del ligando Con dominio extracelular Cambio conformacional Las moléculas del receptor se unen unas con otras Aproxima dominios tirosina-cinasa: activa Receptores activados.

.

.. Inhibidores de tirosinas cinasas receptoras. erlotinib). gefinitib. cetuxibam). .  Inhiben actividad de cinasa en el receptor en el citoplasma. trastuzubam.  Compuestos químicos de “molécula pequeña” (ej.  Anticuerpos monoclonales (ej. Trastornos neoplásicos.  Se unen con dominio extracelular de receptor particular e interfieren en la unión del factor de crecimiento.

distal del axón • Hasta cuerpo celular. para factor de crecimiento nervioso.  Se limitan por: regulación descendente del receptor. Unión del ligando • Induce: endocitosis acelerada en los receptores Degradación de éstos receptores  Velocidad > a síntesis de receptores  reducción de los receptores  Otras receptoras. PDGF y otros. Intensidad y duración de EGF. Induce endocitosis Receptores NO se degradan con rapidez Trasladan en vesículas • Desde p. .

 Genera GMP cíclico. Todos los receptores (tirosina cinasa. tienen actividad en su forma dimérica. serina treonina.  ANP: Regulador de volumen sanguineo y tono vascular  Actúa en: ciclasa de guanililo. . ciclasa de guanililo). TGF-β  Actúa en clases receptoras: serina y treonina.

eritropoyetina.  En lugar: una proteína de tirosina cinasa separada (JAK).   Mecanismo muy similar a tirosina cinasa. Excepto: actividad de proteína de tirosina cinasa NO es intrínseca a la moléculas receptora.Receptores de citocinas.  Responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos. se une al receptor. . varios tipos de interferón.  Incluyen: Hormona del crecimiento.

. activan secuencia de señalización Unión a STAT* JAK fosforilan STAT unidas Dos moléculas de STAT forman dímeros Dímero STAT-STAT se disocia del receptor ~núcleo *STAT Transductores de señal y activadores de la transcripción .Receptores p/citocina: dímeros JAK se activan Fosforilan residuos de tirosina Residuos de tirosina fosf.

serotonina. AChR .Conductos activados por ligando y por voltaje. • Bloqueo –simulación -ligando fármacos • Acetilcolina. glutamato señales • Aumento de la conductancia • Alteración del potencial eléctrico • Inhibe conductos de calcio activados por voltaje . verapamilo • Corazón y musculo liso vascular. GABA.

.

etc Estímulos olfativos Neurotransmisores cerebrales Adenilato ciclasa. acetilcolina. serotonina . .. G3 2 Aminas adrenérgicas beta. G .AMPc N/A Golf G0 Gq GT1.Proteínas G y segundos mensajeros Proteínas G Receptores para Efector vía de señalización GS G 1 . bombesina. GT2 acetilcolina. Fotones Fosfolipasa 6 diacilglicerol Fosfodiesterasa de GMP CGMP Foto trasduccion. guagón .AMPc Abre conductos caridacos K+ Adenilato ciclasa. opioides. histamina etc Aminas adrenergicas alfa.AMPc Adenilato ciclasa.

.

AGONISTA HIDRÓLISIS DE GTP GTP RECEPTOR GDP G-GTP LIBERA Pi G-GTP ACTIVIDAD .

.

.

Regulación del receptor .

.Segundos mensajeros bien establecidos Estimulación de cinasas de proteínas • Dímero R Y Cadenas C activas. • 5 AMP POR FOSFODIESTERASA. • Cadenas C transmiten ATP A enzimas Cinasa fosforilasa • Sintasa de glucógeno • Almacenamiento y regulación de carbohidratos. Fosfatasas especificas e inespecíficas. • CAFEINA inhibición competitiva degrada CAMP.

Calcio y fosfoinositidas Hormonas Neurotransmisores Factores de crecimiento EN DOS SEGUNDOS MENSAJEROS SE UNEN Receptores vinculados con proteínas G Tirosina cinasas receptoras ESTIMULACIÓ N 4.4.5-trifosfato de inositol (IP3) Proteína cinasa C Liberación de calcio .5-bifosfato de SEPARA Fosfolipasa C fosfatidilinositol LA •Diacilglicerol (DAG) •1.

 El IP3 se desactiva con la desfosforilación  El diacilglicerol se fosforila para producir ácido fosfatídico El calcio se elimina en forma activa del citoplasma mediante bombas de calcio La vía de señalización calcio-fosfoinositida tienen una gran importancia en farmacoterapia   .

Mucosa intestinal y músculo liso vascular Las acciones de cGMP en estas células se terminan por degradación enzimática del nucleótido cíclico y por El aumento en la concentración de cGMP de la desfosforilacion de los sustratoscompromete al musculo liso vascular a una desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina   .Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)  El cGMP se produce cuando los ligandos detectados por receptores en la superficie celular estimulan a la ciclasa de guanililo unida a la membrana.

La síntesis de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de señalización transmembrana Emplean dos ciclasas de guanililo distintas Péptido auricular natriurético Ciclasa de guanililo Reside en el dominio intracelular del receptor Óxido nítrico Acetilcolina. histamina Ciclasa de guanililo citoplasmática LA ACTIVA .

Interrelación entre mecanismos de señalización  Calcio-fosfoinositida y cAMP se oponen entre sí en algunas células y son complementarias en otras.  . cAMP y fosfoinositida. actúan juntos para estimular la liberación hepática de glucosa. Estos segundos mensajeros.

Fosforilación  Amplificación  Regulación flexible .

Regulación Flexible  Las distintas especificidades de sustrato de las múltiples cinasas de proteínas reguladas por segundos mensajeros representan puntos de ramificación en las vías de señalización que se regulan de forma independiente. treonina o tirosina amplifica mucho la señal reguladora inicial. .Amplificación  La unión del grupo fosforilo a un residuo de serina.

 * Trastuzumab . sobre todo en enfermedades neoplásicas. * Los inhibidores de las cinasas de proteína tienen un gran potencial como agentes terapéuticos.

porqué algunos fármacos tienen efectos que persisten en tiempos diferentes. porqué las respuestas a otros fármacos disminuyen rápido luego de una administración repetida o prolongada.   . aun después de que el fármaco desaparece. pueda haber desarrollo de nuevos fármacos.Conclusión  Es importante reconocer los procesos moleculares ya que nos permiten saber. Posiblemente conociendo los mecanismos. Es importante para conocer.

Bibliografía  Bertram KATZUNG. McGraw Hill LANGE. 11ª ed. . 2010.. Farmacología básica y clínica.

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