MECANISMO DE ACCIN DE LOS

RECEPTORES HORMONALES

PhD. Marcelo A. Aba Profesor Titular

Dra. Carolina P. Bianchi Jefa de Trabajos Prcticos
rea de Endocrinologa
Facultad de Ciencias Veterinarias, UNCPBA, Tandil
 Mecanismo de Accin de Receptores hormonales

La especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar el rgano blanco ocurre

gracias a la presencia de receptores en las clulas efectoras. Se ha denominado receptor a la
entidad celular de naturaleza proteica que une especficamente a determinada hormona y
que, como consecuencia de esa unin, inicia una seria de procesos a nivel celular que
determinan la respuesta fisiolgica.
Estos receptores son macromolculas o asociaciones macromoleculares, situadas ya sea en
la membrana celular o en el interior (citoplasma, ncleo) de las clulas, a las cuales la
hormona se fija selectivamente en virtud de una estrecha adaptacin conformacional
estructural. Al unirse la hormona correspondiente, induce en ellos un cambio
conformacional inicindose los eventos determinantes del efecto final.

Los receptores presentan caractersticas comunes, con independencia de la hormona que se

une. Estas caractersticas son:
a) Afinidad: La capacidad de fijacin del receptor a un ligando est dada por la afinidad
entre ambos, que es determinada por las propiedades moleculares del receptor.
b) Especificidad: la fijacin de la hormona al receptor es especfica e implica una
adaptacin estructural recproca de ambas molculas.
c) Saturabilidad: El nmero de receptores existentes en una clula es limitado.
d) Reversibilidad: La unin hormona receptor es reversible.
e) Capacidad de generar una respuesta: La unin hormona receptor tiene que ser capaz
de provocar cambios en la clulas ya sea inicos, metablicos o transcripcionales que
terminarn por generar la activacin de los mecanismos celulares involucrados en el efecto
biolgico.

De lo mencionado anteriormente, se desprende que para que una hormona pueda actuar
sobre el receptor correspondiente y generar una respuesta, primero debe ser capaz de llegar
hasta l. La membrana celular es poco permeable a las sustancias qumicas polares
(hidrosolubles) y a las de elevado peso molecular. Contrariamente, permite el paso de
molculas pequeas, no polares o liposolubles. As, las hormonas proteicas (GH, Insulina,
Glucagn), las glucoproteicas (LH, FSH, TSH), los pptidos (TRH, Oxitocina, ADH) y las
aminas bigenas (catecolaminas), que no atraviesan la bicapa lipdica, interactan con
receptores situados en la membrana celular. En general, estos receptores de superficie
cuentan con una o varias porciones o dominios extracelulares, que son los que hacen
contacto con la hormona, uno o ms dominios transmembrana, o sea, porciones de la
cadena aminoacdica que atraviesan la membrana plasmticas, y dominios intracelulares,
relacionados con la transduccin biolgica de la seal al interior celular.
Contrariamente, los receptores para mediadores liposolubles (hormonas tiroideas y
esteroideas) se encuentran en el interior de la clula, ya sea en el citoplasma o en el ncleo.
Estos sistemas de transduccin de seales actan en el interior del ncleo, donde ponen en
marcha mecanismos de regulacin de la transcripcin gnica.

La clasificacin de los receptores se establece sobre la base de su localizacin y los

mecanismos involucrados en la transduccin de la seal.
Receptores de membrana
Los receptores de membrana comparten algunas caractersticas, ms all de la va que
despus utilicen. Estos receptores poseen tres dominios:

- Un dominio extracelular, que presenta el grupo amino (NH2) terminal, una cantidad
de sitios de glucosilacin, numerosos residuos de cistena que permiten la formacin
de enlaces disulfuros (S-S) que brindan estabilidad a la estructura proteica
tridimensional que conforma el receptor, especialmente aquella responsable de la
unin de la hormona, con sus caractersticas de elevada afinidad y especificidad.
- Un dominio transmembrana, que es una cadena rica en aminocidos hidrfobos y no
polares con configuracin de -hlice que atraviesa la bicapa lipdica una
(receptores asociados a tirosina cinasas) o siete veces (receptores asociados con
protena G).
- Un dominio citoslico que inicia la cascada intracelular de seales, en los que
intervienen procesos de fosforilacin.

Las hormonas que se unen a receptores de membrana transmiten sus seales mediante:

a) Un aumento de las concentraciones citoslicas de AMPc y la activacin de la ruta de

la protena cinasa A.
b) Una disminucin de las concentraciones citoslicas de AMPc.
c) Un aumento de las concentraciones citoslicas de GMPc y la activacin de la ruta de
la protena cinasa G.
d) Una disminucin de las concentraciones citoslicas de GMPc.
e) Activacin de la hidrlisis del fosfatidilinositol 4,5 bifosfato y la estimulacin de la
ruta de la protena cinasa C.
f) Fosforilacin de residuos de tirosina a travs de la enzima tirosina cinasa.

Transduccin de la seal. Protena G - Adenilciclasa

La mayora de los receptores a hormonas ubicados en la membrana celular estn asociados

a una protena G, las cuales pueden ser protenas Gs cuando median la activacin de la
adenilciclasa o protenas Gi cuando median la inhibicin de la misma.
Las protenas G son protenas reguladoras asociadas a la membrana celular que constan de
tres subunidades: , y .
Las subunidades y son similares en todas las protenas G y son responsables del anclaje
de la protena a la membrana celular y al receptor hormonal. La subunidad presenta el
sitio de unin para el nucletido de guanina (GTP o GDP) y brinda especificidad a la
protena.
En estado de reposo los componentes de la protena G estn ensamblados y el sitio de unin
de la subunidad est ocupado por un GDP.
La unin de la hormona a su receptor produce un cambio conformacional, provocando la
unin de la protena G al receptor y el posterior reemplazo de GDP por GTP en la
subunidad y la disociacin de esta subunidad del complejo /.
La subunidad se une entonces a una enzima denominada adenilciclasa y activa su centro
cataltico, de modo que convierte ATP en AMPc.
Esta activacin de la subunidad se mantiene mientras las subunidades se encuentren
separadas, y esto sucede en presencia de un GTP. Una GTPasa presente en la subunidad
hidroliza el GTP convirtindolo en GDP; y por tanto le devuelve a la subunidad su
configuracin original permitiendo de nuevo su interaccin con el complejo /. De esta
manera, cesa la activacin de la adenilciclasa y la formacin de AMPc hasta que una nueva
molcula de la hormona se une a su receptor y se activa el sistema nuevamente.

El AMPc acta como segundo mensajero al activar de manera alostrica una o varias
protena cinasas A, lo que se denomina ruta de la protena cinasa A. La ruta completa de
activacin de estas protenas requiere de cuatro molculas de AMPc, las cuales se unen a
las dos subunidades reguladoras de la protena cinasa A, quedando libre dos subunidades
catalticas de la protena. Estas subunidades catalticas liberadas son capaces de utilizar
molculas de ATP intracelulares como fuente de grupos fosfatos de alta energa para
fosforilar ciertas protenas celulares que son aquellas que dan la respuesta celular.

Este mecanismo de accin de algunas hormonas se denomina cascada del AMPc ya que es
un mecanismo de amplificacin. As, la unin hormona receptor ocurre uno a uno y, por
tanto, no supone ninguna amplificacin. Sin embargo, la adenilciclasa activada cataliza la
conversin de muchas molculas de ATP en AMPc. Por tanto, una molcula de hormona
unida a un receptor durante un breve periodo puede determinar la generacin de cientos de
molculas de AMPc, teniendo lugar una gran amplificacin.

El nivel intracelular de AMPc depende no slo de la velocidad de su sntesis sino tambin

de la velocidad de su degradacin a adenosina 5-fosfato lineal (AMP), una reaccin
catalizada por una fosfodiesterasa.

Existe otro mecanismo utilizado por otras hormonas (por ejemplo la Somatostatina) que
logran disminuir las concentraciones citoslicas de AMPc. En este caso, se acopla una
protena G inhibidora al receptor y ocurre una inhibicin de la actividad de la adenilciclasa
y, por tanto, la reduccin en los niveles de AMPc genera la respuesta celular.

Transduccin de la seal. Protena G Guanilciclasa

De manera similar al AMPc, el GMPc producido a partir de GTP, por la guanilciclasa de
membrana activada por una protena G, activa en forma alostrica a protena cinasas
especficas, denominadas, protenas cinasas G con efectos similares a las protenas cinasas
A. El factor natriurtico atrial es una de las hormonas que utiliza este mecanismo de
traduccin de seales.

Asimismo, tambin hay hormonas que se pueden unir a un receptor acoplado a una protena
G inhibidora y, por tanto, ocurre una inhibicin de la guanilciclasa y una disminucin de
los niveles citoslicos de GMPc.
Transduccin de la seal. Fosfolipasa C
Algunos receptores a hormonas actan a travs de una protena G (cuya activacin es
similar a la descripta durante la formacin del AMPc) que activa una enzima asociada a la
capa interna de la membrana celular llamada fosfolipasa C. sta cliva un fosfolpido de
membrana denominado fosfatidilinositol difosfato (PIP2) y originan dos productos muy
importantes para la transduccin intracelular de seales: el diacilglicerol (DAG) y el
inositol 1,4,5, trifosfato (IP3). Puesto que el DAG tiene carcter hidrfobo, permanece en la
membrana plasmtica, mientras que el otro producto de la hidrlisis, el IP3 es hidrfilo y de
pequeo tamao, por lo que puede difundir con facilidad por el medio citoslico.
El IP3 al difundir hacia el citoplasma, se une a un receptor de IP3 en la membrana del
retculo endoplasmtico generando la salida de Ca2+ desde estos depsitos intracelulares. El
Ca2+ a su vez se une a una protena reguladora, la calmodulina, y el complejo formado
(Ca2+/Calmodulina) regula la actividad de varias enzimas, entre ellas una protena cinasa
dependiente de Calcio denominada Ca cinasa.

El DAG tambin es un segundo mensajero que activa a una protena cinasa C en presencia
de Ca2+. Tras su activacin, la protena cinasa C fosforila protenas especficas en el citosol
o en la membrana plasmtica. Estas protenas fosforiladas llevan a cabo funciones
especficas que no pueden realizar en el estado desfosforilado. Una de sus funciones es la
activacin de canales inicos ubicados en la membrana plasmtica. Adems de estos
efectos, el DAG puede activar la enzima fosfolipasa A2, la cual participa en la sntesis de
prostaglandinas que poseen diversas acciones en el organismo.

Una vez cumplida su accin, el IP3 se metaboliza por eliminacin progresiva de grupos
fosfatos hasta formar inositol. Este se combina con cido fosfatdico para formar
fosfatidilinositol en la membrana celular. Este ltimo es fosforilado doblemente por una
cinasa para formar PIP2, que bajo estmulo hormonal ya puede volver a entrar en una nueva
ronda de hidrlisis y formacin de segundos mensajeros (DAG e IP3). Si el receptor todava
est ocupado por una hormona, pueden producirse varias rondas del ciclo antes de que se
disocie el complejo hormona receptor.

Transduccin de la seal. Tirosina Cinasa

Los receptores con actividad tirosina cinasa son tetrmeros conformados por dos
subunidades y dos subunidades . Las subunidades estn situadas completamente en el
espacio extracelular y contienen el sitio de unin a la hormona mientras que las
subunidades estn conformadas por tres dominios: extracelular, transmembrana e
intracelular y son responsables de iniciar la accin celular. La porcin intracelular es la que
interviene en los procesos de fosforilacin en los residuos de tirosina.
Estos receptores actan a travs de la enzima tirosina cinasa, y funcionan luego de que la
hormona se una al receptor generando la activacin de dicha enzima la cual, en algunos
casos, forman parte del mismo receptor (Insulina, IGF-1) o, en otros casos, la actividad
tirosina cinasa no es propia, sino que es prestada por cinasas asociadas al receptor,
denominadas JAK (Janus associated kinases) como el caso de la Hormona del
Crecimiento, Leptina, Prolactina y Eritropoyetina.
Los aminocidos de tirosina contienen un grupo hidroxilo, polar que puede fosforilarse por
la actividad de las cinasas. Este grupo hidroxilo es sustituido por un grupo fosfato, que se
une en forma covalente al aminocido tirosina. El ATP acta como donante del fosfato, y
su ruptura brinda la energa necesaria para que la reaccin qumica tenga lugar. Como
resultado de la fosforilacin se produce un cambio conformacional de la protena, que lleva
a su activacin.
Los receptores que poseen en forma intrnseca actividad tirosina cinasa, una vez que se
autofosforilan, ellos fosforilan una o ms protenas, llamadas protenas de anclaje. Una de
las ms estudiadas es el IRS-1 (Sustrato del receptor a Insulina 1). La fosforilacin del
IRS-1 lleva a la activacin de distintas protenas como por ejemplo una fosfatidilinositol 3
cinasa (PI3K) que media algunas acciones celulares de este receptor. Tambin puede
activarse una va alternativa que se encarga principalmente de mediar acciones mitognicas.

En el caso de los receptores en que la actividad tirosina cinasa es extrnseca al receptor

requieren para fosforilarse la intervencin de las cinasas denominadas JAK, las cuales
tienen la propiedad de autofosforilarse, fosforilar el receptor y otros sustratos que se unen a
este ltimo. El principal de estos otros sustratos son las protenas STAT. Una vez que estas
molculas son fosforiladas, se separan del receptor y se asocian para formar dmeros. Los
mismos en el citoplasma actan como seales de transduccin y son translocados al ncleo
donde provocan la activacin de diversos genes. Las cinasas JAK tambin fosforilan
protenas de anclaje como los IRS y los MAPK (protena cinasa activada por mitgenos),
los cuales median otras acciones biolgicas de la hormona.

Receptores Nucleares
Las hormonas esteroideas y las hormonas tiroideas, al ser liposolubles, atraviesan
fcilmente la membrana celular y, por tanto, se unen a sus receptores proteicos en el
interior de la clula, ya sea en el citoplasma (y de ah se translocan al ncleo) o en el
ncleo. Estos receptores contienen tres regiones funcionales: un dominio de unin al ADN,
el cual se encuentra muy conservado y contiene dos dedos de zinc los cuales se unen
especficamente a una secuencia de ADN, un dominio de unin a la hormona y un dominio
de transactivacin, es decir que colabora con la activacin o represin de la transcripcin
gnica.
Cuando la hormona se une al receptor genera un cambio conformacional en este ltimo, el
cual pasa a un estado activado que le permite alterar la expresin gnica. As, el complejo
hormona receptor activado se une a secuencias especficas de ADN de los cromosomas,
denominadas elementos de respuesta a hormona y, de esta manera, activan o reprimen la
transcripcin de genes especficos. Cuando la activan, se forma el ARN mensajero el cual
difunde al interior del citoplasma donde ocurre el proceso de tranduccin en los ribosomas
y la sntesis de nuevas protenas. Luego de minutos, horas o incluso das desde que la
hormona ingres a la clula se produce la formacin de nuevas protenas que aparecen en la
clula y median la accin hormonal.
La unin hormona receptor tambin puede reprimir la transcripcin de determinados
genes y, de esta manera, se inhibe la formacin de protenas especficas y as ocurre la
accin hormonal.
Regulacin de la poblacin de receptores
La cantidad de receptores a hormonas vara de acuerdo a los distintos estados fisiolgicos.
Generalmente, la concentracin srica de la hormona regula la cantidad de receptores
expresados en la clula diana.
La disminucin en la expresin de receptores se denomina down regulation o expresin a la
baja, mientras que el aumento se denomina up regulation o expresin a la alta. Las
variaciones en el nmero de receptores se regulan por los procesos de exocitosis o
endocitosis.

El proceso de endocitosis se lleva a cabo cuando ocurre la unin hormona receptor en

invaginaciones especficas de la membrana plasmtica, las cuales se separan de la
membrana para formar vesculas recubiertas por una protena denominada clatrina. Esta
protena no glucosilada puede formar estructuras en rejillas flexibles que pueden actuar
como armazones para la invaginacin de la membrana plasmtica y la posterior formacin
de las vesculas. Estas vesculas se liberan de la cubierta y se fusionan entre s, formando
vesculas de mayor tamao denominadas receptosomas. Los receptores y sus hormonas en
el interior de los receptosomas pueden tener distintos destinos. Los receptores pueden ser
reciclados y vueltos a expresar en la membrana plasmtica previo paso por el complejo de
Golgi. Alternativamente, las vesculas pueden fusionarse con lisosomas para la degradacin
tanto de la hormona como del receptor. Mientras que en otras situaciones, algunos
complejos hormona receptor se separan en el lisosoma y slo se degrada la hormona,
mientras que el receptor es devuelto intacto a la membrana.
 Estructura qumica y principal mecanismo de accin de diferentes
hormonas

Hormona Estructura qumica Mecanismo de accin

GnRH Pptido IP3 - DAG
TRH Pptido IP3 - DAG
CRH Polipptido AMPc
GHRH Polipptido AMPc
Somatostatina Pptido Disminucin del AMPc
Receptor D2: disminucin del
Dopamina Derivado de aminocido
AMPc
Oxitocina Pptido IP3 - DAG
Receptor V1a y V1b: IP3 DAG
Vasopresina o ADH Pptido
Receptor V2: AMPc
LH Glicoprotena AMPc
FSH Glicoprotena AMPc
TSH Glicoprotena AMPc
ACTH Protena AMPc
GH Protena Tirosina cinasa asociado a JAK2
Prolactina Protena Tirosina cinasa asociado a JAK2
Estrgenos Esteroidea Receptor citoplasmtico mvil
Progesterona Esteroidea Receptor citoplasmtico mvil
Testosterona Esteroidea Receptor citoplasmtico mvil
Inhibina Protena Treonina Serina cinasa
T3, T4 Derivado de aminocido Receptor nuclear
Cortisol Esteroidea Receptor citoplasmtico mvil
Aldosterona Esteroidea Receptor citoplasmtico mvil
Receptor 1: IP3 DAG
Receptor 2: Disminucin AMPc
Adrenalina Derivado de aminocido Receptor 1: AMPc
Receptor 2: AMPc
Receptor 3: AMPc
Insulina Protena Tirosina cinasa
Glucagn Protena AMPc
PTH Protena AMPc
Calcitonina Protena AMPc
1,25 (OH)2 Vit D3 Esteroidea Receptor nuclear
IGF-1 Protena Tirosina cinasa
Leptina Protena Tirosina cinasa asociado a JAK2
Adiponectina Protena Se desconoce
eCG Glicoprotena AMPc
hCG Glicoprotena AMPc
Angiotensina II Pptido IP3 - DAG
Pptido Natriurtico Atrial Pptido GMPc
Melatonina Derivado de aminocido Se desconoce
 Derivado de cidos Depende de clula diana y
Prostaglandinas
grasos prostaglandina que acte.
Gastrina Polipptido IP3 - DAG
Secretina Polipptido AMPc

Referencias bibliogrficas:

- Bases Fisiolgicas de la Prctica Mdica Best & Taylor. M. Dvorkin; D. Cardinalli.

Ed. Panamericana, Buenos Aires, Argentina. 2003.

- Fisiologa Mdica. W.F Ganong. Ed. El Manual Moderno, Mxico, 1996.

- Fisiologa Veterinaria. A. Garca Sacristn. Ed. Interamericana. McGraw - Hill, Madrid,

Espaa. 1995.

- Receptores hormonales. N. Brandan, C. Llanos, C. Mio, P. Gerometta, S. Sandrigo.

Ctedra de Bioqumica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional del Nordeste. Apuntes.

- Tratado de Fisiologa Mdica. A.C. Guyton, J.E. Hall. Editorial McGRaw Hill,
Madrid, Espaa. 1997.