Principios de la Farmacocinética

Martes, Julio 9 de 2013

En las filas podemos observar los distintos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, confirmando
que son únicos para cada uno de los fármacos / Las dos ultimas filas corresponden a la farmacología clínica,
teniendo en cuenta los rangos terapéuticos.

En la segunda columna tenemos la biodisponibilidad, que corresponde al patrón de absorción y se calcula en

diferentes vías

Sin estos parámetros cinéticos no se puede diseñar un esquema terapéuticos (Frecuencia, dosis y vía de
administración del medicamento).

En este esquema se ilustran los dos componentes de la farmacología general y básica: Farmacodinamia &
Farmacocinética.
Parte de lo que se busca es diseñar un preparado con ciertas características biofarmacéuticas que
establezcan la liberación y el patrón de absorción / Ej. Una droga que por vía oral llegue al compartimento
vascular.

Vemos como la droga libre presente en el compartimiento central (Compartimento Vascular) tiene un flujo
de tipo bidireccional hacia diversos estados o sitios: Unida a proteínas (No libres) – Sitios de transformación
(Hígado) – Sitio de acción terapéutica1 – Tejido de Reserva2 – Sitios de unión indeseable3.

1
Es la indicada / Se da la interacción con el receptor, al estudio de este fenómeno y sus efectos se les
denomina farmacodinamia.

2
Se almacena dependiendo de la afinidad que tengan los medicamentos con los tejidos.

3
Por este medio se dan los efectos indeseables, por lo tanto también es área de estudio de la
farmacodinamia.

Por ultimo se da el fenómeno de excreción, que en este caso si es unidireccional / Sin embargo se han
probado mecanismos tanto inducidos como fisiológicos que logran que este mecanismos sea reversible.

Igualmente en esta grafica aparecen procesos de farmacodinamia y farmacocinética / Dentro del campo de
la farmacodinamia se encuentran los efectos y respuestas clínicas, incluyendo la toxicidad y la efectividad.

El proceso o diseño biofarmacéutico depende de los procesos de farmacodinamia y farmacocinética

La intensidad y duración de los efectos tanto terapéuticos (Efectivos) como indeseables (Tóxicos) de un
fármaco se relacionan en ultima instancia con su concentración y permanencia en los sitios de acción, lo cual
depende de la concentración plasmática del medicamento en cuestión.

A su vez, la obtención y mantenimiento de los niveles en plasma esta vinculado con la magnitud y velocidad
de su ingreso al torrente sanguíneo (Absorción), su transferencia de aquí a los diferentes compartimentos
(Distribución), su transformación química a metabolitos usualmente inactivos (Biotransformación), y
finalmente, su eliminación del organismo por las diferentes vías potenciales (Excreción).
La farmacocinética es el estudio y caracterización a lo largo del tiempo de los procesos de absorción,
biotransformación y excreción de los fármacos en función de la intensidad de los efectos farmacológicos
(Terapéuticos o indeseables).

Teniendo en cuenta las graficas señaladas, al considerar un fármaco desde su administración hasta que se
produce el efecto farmacológico, se pueden destacar tres etapas del proceso a saber:

1. Biofarmacéutica: Desintegración del preparado farmacéutico y la disolución de la sustancia activa

en el sitio de su administración.

2. Farmacocinética: Se refiere a la absorción del principio activo para su posterior distribución a los
diferentes compartimentos del organismo, su potencial biotransformación y finalmente su
eliminación del organismo.

3. Farmacodinamia: Contempla la interacción del fármaco con su receptor en el sitio de acción para
producir el efecto farmacológico esperado.

Estos conceptos farmacocinéticos son el fundamento para el diseño de regímenes adecuados de dosificación
y la realización de los ajustes convenientes en caso de insuficiencia renal o hepática del paciente / También
permite predecir cualquier tipo de interacción farmacológica que se pueda presentar.

TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANAS

Para cumplir los 4 procesos de la farmacocinética, se exige que el fármaco atraviese las membranas
celulares / No se habla de que el fármaco actué dentro de la célula, ya que mas que todo lo hace fuera de la
célula a nivel de la membrana celular, si no que para llegar a su sitio de acción deba atravesar membranas →
Teniendo en cuenta que ninguna membrana es totalmente impermeable.

El proceso que realiza un fármaco en su recorrido por el organismo es la penetración de las membranas
biológicas

La clasificación de los procesos mediante los cuales una sustancia puede atravesar la membrana biológica
son:
 - Mecanismos de transporte pasivo o simple: Difusión simple y filtración / El termino pasivo indica
que este mecanismos NO gasta energía.

- Mecanismos de transporte especializados:

* Mediado por transportadores: Difusión facilitada y transporte activo.

* Por incorporación con la membrana: Pinocitosis (Endo y exocitosis) y Fagocitosis.

Todos estos procesos pueden ser sufridos por un fármaco / Sin embargo los mecanismos de difusión simple
son mas usados en los procesos de absorción y distribución (En cuanto a la absorción renal se utiliza mas el
mecanismo de filtración) → Predomina el transporte pasivo sobre el activo.

MECANISMOS DE TRASPORTE PASIVO

En este proceso de transferencia simple las sustancias cruzan la membrana de difusión a través de la capa
lipídica (Difusión pasiva) o por movilización a través de canales o poros acuosos (Filtración) → Ambos
mecanismos tienen lugar sin gasto de energía de la célula / Se habla de difusión acuosa y lipídica 1
(Componentes del ser humano).

1
Las membranas tienen un alto contenido de lípidos.

Es frecuente la difusión pasiva en un medio acuoso o lipídico, pero hay procesos activos que participan en el
desplazamiento de muchos fármacos, sobre todo aquellos con moléculas demasiado grandes para difundir
con facilidad.

DIFUSIÓN SIMPLE

La sustancia en cuestión penetra la membrana por difusión a favor de un gradiente de concentración y en

virtud de su solubilidad en la bicapa independiente.

- Se realiza a favor del gradiente de concentración, por lo tanto no requiere gasto de energía de la
célula.

- Cada molécula difunde en forma independiente de las demás sin que haya competencia entre ellas.

- El transporte tiene lugar hasta cuando se alcanza un equilibrio de concentraciones en ambos lados
de la membrana, sin que ocurra saturación.

- Las sustancias mas liposolubles difunden en forma mas rápida y completa.

- Es el mecanismo mas importante en los procesos de absorción, distribución y excreción de los

fármacos.

DIFUSIÓN ACUOSA

Ocurre dentro de los compartimentos acuosos mas grandes del cuerpo (Espacio intersticial, citosol, etc.) y a
través de las zonas de oclusión en la membrana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos
sanguíneos por los poros acuosos, que en algunos tejido permiten el paso de moléculas con peso molecular
hasta de 20.000 a 30.000.

- A través de uniones estrechas (Epitelios & Endotelio).

- Moléculas grandes (PM de 30.000 a 40.000) / Sirve para moléculas de gran tamaño.
- Ley de difusión de Fick
 Área x Coeficiente de permeabilidad
Flujo ( Moléulas por unidad de tiempo )=(C ¿ ¿ 1−C 2 )x ¿
Espesor

C1: Concentración más alta.

C2: Concentración más baja.
Área: Superficie transversal del trayecto para la difusión.
Coeficiente de permeabilidad: Es una medida de la movilidad de las moléculas del fármaco en el
medio de difusión.
Espesor: Longitud del trayecto de difusión.

Esta difusión esta dificultada por: *Unión a proteínas: Debe estar libre o suelto.
*Cargas2: Aniones (-) o Cationes (+).
*Campos eléctricos (Potencial de membrana).

2
Los iones o moléculas cargadas difunden con menos facilidad, gracias a la interacción con la carga de la
membrana o potencial eléctrico → Esto genera una diferencia de cargas.

El flujo de un movimiento depende de la diferencia de la concentración de la sustancia, siendo directamente

proporcional.

El espesor tiene una relación inversamente proporcional, ya que a mayor grosor o espesor es más difícil el
paso de la sustancia.

La importancia de esta ecuación radica en el hecho de que rige el movimiento de una molécula, en este caso
un fármaco.

En el caso de difusión en lípidos el coeficiente de partición lípido:agua es un factor determinante de la

movilidad de la sustancia, ya que establece con qué facilidad el fármaco entra a la membrana lipídica desde
el medio acuoso.

DIFUSIÓN LIPÍDICA / Hace referencia al transporte a través de membranas (Lípidos) → La acción depende de
la forma en como difunde el fármaco.

- Es la mayor limitante de permeación de un fármaco / Es el factor limitante mas importante de la

penetración farmacológica por la gran cantidad de barreras lipídicas que separan los
comportamientos del cuerpo.

- Depende del coeficiente de reparto lípido:acuoso de un fármaco: Como las barreras lipídicas
separan los compartimentos acuosos, el coeficiente de partición lípido:agua de un fármaco
determina la facilidad con la que la molécula se desplaza entre los medios acuosos y lipídicos.

- También depende del pH del medio: En el caso de los ácidos y las bases débiles (Ganan o pierden
protones con carga eléctrica según el pH), la capacidad para desplazar de un medio acuoso a uno
lipídico o viceversa varia con el pH del medio, ya que las moléculas con carga eléctrica atraen a las
moléculas de agua.

La proporción entre la forma liposoluble y el carácter hidrosoluble de un acido o base débiles se

expresa mediante la ecuación de Henderson-Hasselbach.
 Las membranas lipídicas son anfipáticas, es decir presentan un
extremo hidrófilo (Que tiene afinidad e interacciona con el agua) y un
extremo hidrofóbico (Que repele agua) / Una mayor difusión
dependerá de que tan liposoluble o hidrosoluble es un fármaco, o de
que tan polar o apolares.

La porción polar o hidrofílica corresponde a las estructuras capaces

de formar puentes de hidrogeno con el agua, permitiendo su
disolución / Mientras que la porción apolar o liposoluble impide la
disolución en agua.

La relación entre las dos es lo que le da la a una molécula, capacidad

de disociarse en agua o grasa.

Una molécula lipofílica (Hidrófoba) o apolar atraviesan la membrana con mayor facilidad / En este caso
tenemos una molécula más lipofílica que hidrofílica.

La importancia en sí, es que la molécula tenga un mayor carácter de reparto lipofílico para poder difundir
mas fácilmente por la membrana.

En esta imagen vemos como el carácter hidrofílico y lipofílico de una molécula define la difusión de los
compuestos.

Las figuras [A] & [B] muestran el perfil de concentración dentro de una membrana lipídica que separa dos
compartimentos acuosos / Un fármaco liposoluble [A] es sujeto a un gradiente de concentración
transmembranal [Cm]1 mucho mas grande que el de un fármaco insoluble en lípidos [B], por lo tanto
difunde mas rápidamente, aunque los gradientes de concentración (C1 – C2) sean iguales en los dos casos.

1
Este valor depende de la solubilidad lipídica, es decir la facilidad o dificultad para atravesar la membrana.

FILTRACIÓN

Consiste en la transferencia de moléculas pequeñas hidrosolubles, polares o no polares, a través de canales

acuosos que poseen las membranas / Es un proceso pasivo mediante el cual las moléculas se mueven
siguiendo un gradiente de presión hidrostática o de presión osmótica que da lugar a un flujo de agua que
arrastra cualquier molécula hidrosoluble o suficientemente pequeña para difundir a través de los canales.

El tamaño de las moléculas del fármaco y los poros de la membrana son factores limitantes para este
proceso / Dichos poros (Cuya existencia es controvertida) tienen un diámetro demasiado pequeño (uno 0.4
a 1 nm) → Sin embargo este proceso es de importancia en los mecanismos de excreción renal de algunos
medicamentos.

- Transferencia de moléculas hidrosolubles polares o no polares .

- A través de canales acuosos.
- Siguen gradientes osmóticos e hidrostáticos.
- Moléculas pequeños.
- Poros (Existencia controvertida) / 0.4 nm de diámetro.
- Importante en los mecanismos de excreción renal.

MECANISMOS DE TRANSPORTE ESPECIALIZADO / Las proteínas son las encargadas de hacer el transporte.

Los transportadores son proteínas que se encuentran en la membrana y forman complejos reversibles con la
sustancia que va a ser movilizada / Dichos transportadores son relativamente específicos para llevar aquellas
moléculas que tienen en común una determinada estructura química 1 → Por esta causa el transporte puede
ser competitivo entre ellas.

1
Selectivas para moléculas de estructura similar, y para cierto tipo de moléculas.

Igualmente su capacidad de transporte se puede saturar cuando el numero de moléculas para transportar
es igual o superior al numero de transportadores / Este tipo de transferencia es un proceso mas rápido que
el utilizado por otras sustancias de peso molecular y liposolubilidad similar que atraviesan la membrana por
difusión simple (Proceso mas rápido que la difusión simple para moléculas grandes).

La saturación puede alterar el proceso de absorción, distribución, biotransformación y excreción, solo si

tiene este tipo de transporte.

DIFUSIÓN FACILITADA

Describe la transferencia, mediante transportadores de aquellas moléculas hidrosolubles que se mueven a

favor de un gradiente de concentración, motivo por el cual no requieren energía de la célula / Además de
ser selectivo para ciertas sustancias, es competitivo y saturable, por cuanto, la transferencia de las
moléculas es unidireccional, y depende de la cantidad limitada de proteína transportada.

Este proceso es responsable e importante para la absorción intestinal de algunos fármacos (como la
vitamina B-12) y de la mayoría de los mecanismos de secreción tubular renal de varios medicamentos.

- Transportadores de moléculas hidrosolubles.

 - A favor de gradiente de concentración.
- Selectivo, competitivo y saturable.
- Sentido unidireccional.

TRANSPORTE ACTIVO (Usado por un escaso numero de medicamentos).

Es similar a la difusión facilitada por cuanto requiere de transportadores relativamente selectivos,

saturables, competitivos y usualmente unidireccionales / Sin embargo, a diferencia de ella, la migración se
lleva a efecto contra el gradiente de concentración requiriendo para el efecto, el suministro de energía por
la célula y sugiriendo que cualquier bloqueo en la producción de la fuente energética da lugar a una
inhibición del proceso → Similar a la difusión facilitada excepto por el gradiente de concentración.

Es responsable de la excreción renal y biliar de algunos ácidos y bases.

PROCESOS ESPECIALIZADOS POR INCORPORACIÓN CON LA MEMBRANA / Pinocitosis (Endocitosis &

Exocitosis).

Este proceso permite la transferencia de material sin atravesar la membrana; se realizan mediante
invaginación de una parte de ella y con la inclusión de los componentes transportados en una pequeña
vesícula / Abarca la fagocitosis y la pinocitosis.

La captación de material discreto (partículas) recibe el nombre de fagocitosis mientras que la de moléculas
solubles recibe el nombre de pinocitosis.

En ocasiones, la región especial de la membrana implicada en la pinocitosis esta recubierta por

microvellosidades, compuestas principalmente de una proteína llamada clatrina → Esta región recubierta de
clatrina recibe el nombre de depresión revestida e interviene en la pinocitosis mediada por receptor, en la
cual las sustancias por captar son reconocidas y ligadas por proteínas receptoras especificas de la membrana
situadas en estas depresiones / La pinocitosis es un proceso activo que precisa energía metabólica.

La pinocitosis es importante en la absorción de algunas proteínas y vitaminas y en la captación de ácidos

nucleicos.

Transporta sustancias o moléculas que son grandes o impermeables, de tal manera que solo pueden entrar
a las células por endocitosis, el proceso por el cual la sustancia se una a un receptor en la superficie celular,
es circundada por la membrana celular y llevada al interior de la célula cuando se desprende de la vesícula
recién formada por el lado interno de la membrana.

A continuación la sustancia puede liberarse en el citosol por degradación de la membrana vesicular.

Por este proceso se transporta el complejo que forma la vitamina B12 con una proteína transportadora
(Factor intrínseco) a través de la pared intestinal hacia la sangre / De igual manera, el hierro se transporta a
los precursores eritrocíticos que sintetizan la hemoglobina, en conjunto con la proteína transferrina → Para
que este proceso funcione, debe haber receptores específicos para las proteínas de transporte.

El proceso inverso (exocitosis) hace posible la secreción de muchas sustancias fuera de las células / Muchos
neurotransmisores se almacenan en vesículas limitadas por la membrana en las terminaciones nerviosas
para protegerlos de la destrucción metabólica en el citoplasma; la activación adecuada de la terminación
nerviosa produce fusión de la vesícula de almacenamiento con la membrana celular con expulsión de su
contenido hacia el espacio extracelular.

Este proceso es responsable de la excreción biliar y renal de ácidos y bases.

FACTORES FISICOQUÍMICOS / Modifican la transferencia de una sustancia a través de una membrana
biológica.

De todos los mecanismos mencionados el de mayor trascendencia con relación a los procesos
farmacocinéticos, corresponde a la difusión simple a través de lípido y en segunda instancia al transporte
mediado por el transportador.

Teniendo en cuenta las propiedades de la sustancia que modifican decisivamente su paso a través de
membranas (A través de difusión simple) se destacan los siguientes factores fisicoquímicos: Hidrosolubilidad
– Liposolubilidad – Estado de Ionización – Permeabilidad & Difusibilidad.

HIDROSOLUBILIDAD

Para que una sustancia pueda travesar una membrana biológica, es necesario que previamente se ponga en
contacto en forma unitaria con su superficie / Para esto, la sustancia se debe desintegrar en finas partículas
y disolver luego en el medio acuoso que rodea la membrana → Solo se cumple cuando la sustancia es
hidrosoluble.

Los compuesto insolubles en agua no se pueden transferir

PERMEABILIDAD, DIFUSIBILIDAD & LIPOSOLUBILIDAD

El paso de una sustancia a través de una membrana lipídica depende de su solubilidad en lípidos, gracias a
esto se podrá disolver y mover mas rápidamente en la porción lipídica de dicha membrana.

La mayoría de compuestos pasan a través de las membranas mediante difusión simple a través del gradiente
de concentración / Su velocidad de penetración (V p) o Flujo esta determinado por la primera ley de difusión
de Fick, mencionada anteriormente.

La importancia de la magnitud del área o la superficie de la membrana se debe a que al aumentar la

magnitud la probabilidad de colisión con la membrana, e igualmente la velocidad de penetración del
compuesto aumenta.

Algunas sustancias pasan rápidamente a través de la membrana, otras no lo hacen → Esta diferencia se debe
a la facilidad de penetración descrita cuantitativamente mediante el concepto de permeabilidad o
coeficiente de permeabilidad, que a su vez depende de dos aspectos fisicoquímicos de las sustancias que
son la difusibilidad y la liposolubilidad.

La difusibilidad es un reflejo de la movilidad de las moléculas en el interior de la fase lipídica y se expresa

mediante el coeficiente de difusión, el cual es inversamente proporción a la raíz cuadrada de su peso
molecular → Las moléculas mayores difundirán mas despacio que las pequeñas / En el caso de los fármacos,
el peso molecular de la mayoría de ellos esta dentro del rango de 200 a 1000 y la variación en la velocidad
de difusión cambia muy poco.

Por esto es que se habla de la liposolubilidad como el factor fundamental que afecta la permeabilidad de la
sustancia / La liposolubilidad le permite disolverse y moverse mas rápidamente en la porción lipídica de la
membrana.

Los fármacos difieren entre si por su solubilidad en lípidos / Este parámetro se expresa numéricamente
mediante el coeficiente de reparto grasa/agua → Es la relación de la liposolubilidad sobre la hidrosolubilidad
del compuesto.

Mientras mayor sea este coeficiente, mayor será la liposolubilidad y por lo tanto su transferencia por los
lípidos de la membrana

Este coeficiente de reparto grasa/agua de un compuesto se calcula midiendo su partición entre un fase
acuosa (Usualmente a pH de 7,0 a 7,4) y una fase orgánica inmiscible.

ESTADO DE IONIZACIÓN (pH & pK)

La mayoría de los fármacos de importancia terapéutica son ácidos o bases débiles, de tal manera que en
una solución acuosa están parcialmente ionizados → Es decir, una porción disociada y la otra sin disociar.

Acido débil: Molécula neutral que puede disociarse en forma reversible en un anión (-) y un protón (H+).

Base débil: Molécula neutral que puede formar un catión al combinarse (+) con un protón (H+).

La forma del acido débil unida al protón es la forma neutral, mientras que la forma sin el protón de una base
débil es la forma neutral

La forma ionizada es relativamente insoluble en lípidos, y atraviesa con gran dificultad las membranas
biológicas / Mientras que la forma no ionizada se puede mover fácilmente a través de las membranas en
proporción directa a su liposolubilidad y gradiente de concentración → Esto se da gracias a que la carga
electrostática de una molécula ionizada atrae los dipolos del agua y produce un complejo polar,
relativamente hidrosoluble e insoluble en lípidos.

Para calcular o conocer la proporción de sustancia en forma disociada y sin disociar (Grado de Ionización), es
indispensable saber el pK del compuesto y el pH de la solución → Gracias a estos dos valores se define el
grado de ionización de la partícula.

Ya que la mayoría de fármacos son ácidos y bases débiles, tienen un grado de disociación dependiente del pH
del medio
Cuando una molécula se disocia el producto resultante es un catión (+) y un anión (-) → Iones (Moléculas
cargadas) / Teniendo en cuenta que Básico = (-) & Acido = (+).

La capacidad de disociación de un compuesto, depende de que tantos protones libere al medio y esta
medida por la constante de disociación:
+ ¿¿
−¿+ H3 O ¿
AH + H 2 O❑ A
↔

K d =¿ ¿

De esta formula, se origina la ecuación de Henderson-Hasselbach (Formulado tanto para ácidos como para
bases débiles) / El pK es el logaritmo de la constante de disociación de la sustancia → La relación de la
fracción ionizada o no-ionizada (como función del pK y del pH), se puede calcular mediante esta ecuación.

1. Se despeja ¿ ¿ ¿:

2. Se ponen logaritmos a ambos lados, y aplicando la propiedad de logaritmos para un producto o

división se llega a:

−log ¿
3. Se invierte el cociente:

pH= pK a + log 10 ¿ ¿

Se puede calcular tanto el pH como el pOH de un acido o una base, dependiendo de la concentración de una
molécula en la interacción de diferentes membranas.

Ácido ionizado
Para un acido débil: pH= pK a + log 10
Ácido sininonizar

Base sin onizar

Para una base débil: pH= pK a + log 10
Base ionizada

Cuando el pH de una solución es igual al pK de la sustancia, el numero de moléculas disociadas es igual al

numero de moléculas sin disociar.

Si el pH se eleva por encima del pK cuando es un acido débil, el numero de moléculas ionizadas es mayor
que la mitad / Sucede lo contrario sil a sustancia es una base débil, si el pH disminuye, el numero de
moléculas ionizadas es mayor que la mitad.

Ejemplo: Un acido débil con un pK de 4 es colocado en una sustancia con un pH de 2 → Esto causara que el
numero de moléculas sin ionizar sea mayor que el de moléculas ionizadas.

Una sustancia sea base o acido, puesto en una sustancia con pH semejante o mayor en cuanto a acidez o
basicidad a su pK, no se disociara / Un acido en medio acido no se disociara, ya que no necesita aportar H +
para equiparar el medio con su pK – Igualmente una base en medio básico no se disociara, ya que no
necesita captar H+ para equiparar el medio con su pK.
Saber la fracción de moléculas ionizadas y no ionizadas, me permite predecir el comportamiento cinético de
una molécula → Calcular la fracción de disociación mirando el grado de ionización, permite calcular el grado
de absorción, distribución, biotransformación* y excreción de la molécula / Utilizando esta ecuación se
puede estimar la relación de moléculas disociadas del fármaco en ambos lados de la membrana, sabiendo
que la porción no ionizada atraviesa con facilidad la membrana, se puede calcular la distribución relativa del
fármaco en el momento de obtenerse el equilibrio.

Las bases débiles, como las aminas captan H + del medio / En el estomago (medio acido – 1,5) las bases
débiles se ionizan con el fin de captar los H+ del medio, formando el acido conjugado el atraviesa con
dificultad las membranas biológicas.

En el duodeno (medio básico – 6) la base débil se mantiene en su forma neutra ya que no necesita captar
H+ / En este caso el pK es de 9,4 por lo tanto un medio de pH 6 aún seguirá siendo un poco “ácido”→ Esta es
la razón por la cual el % del acido conjugado (Forma ionizada) empieza a descender después de este pH.

Este principio tiene aplicación en la manipulación de la excreción renal de fármacos

Casi todos los fármacos se filtran en el glomérulo / Si una sustancia se halla en su forma liposoluble durante
su paso por el túbulo renal, un porcentaje considerable se reabsorbe por difusión pasiva simple → Si el
objetivo es acelerar la excreción del fármaco, es importante prevenir su resorción en el túbulo.
Esto puede efectuarse mediante el ajuste del pH urinario para asegurar que el compuesto se encuentre en
su forma ionizada → El resultado es un atrapamiento del fármaco en la orina.

Los ácidos débiles casi siempre se excretan con mas rapidez en la orina alcalina, en tanto que las bases
débiles se excretan por lo general con mayor rapidez en orina acida.

Otros líquidos corporales en los que las diferencias en el pH con respecto al pH sanguíneo pueden producir
atrapamiento o resorción son el contenido del estomago, y el intestino delgado, la leche materna, el humor
acuoso y las secreciones vaginales o prostáticas.

En la imagen se tiene una base débil (Metanfetamina) en la orina cuando esta mas acida que la sangre / En
este caso hipotético la forma no cargada difusible del fármaco se equilibro a ambos lados de la membrana,
pero la concentración total (Cargada + No Cargada) en la orina es 25 veces mas alta que la sanguínea.

El estado de ionización afecta tanto la velocidad de penetración de la sustancia a través de la membrana,

como su distribución en los diferentes compartimentos acuosos, siempre y cuando sus pH sean diferentes /
Se supone que las formas no ionizadas atraviesan la membrana, y por lo tanto al obtener el equilibrio se
obtiene la misma concentración en cada compartimento (Igualmente se asume que las formas ionizadas no
atraviesan las membranas) → Es por esto que en el estado de equilibrio, la concentración total del fármaco
(Cargada + No cargada) será diferente en cada compartimiento.

Una sustancia acida estará mas concentrada en un compartimento de mayor pH y una sustancia básica
estará mas concentrada en un compartimento de menos pH → Este fenómeno fisicoquímico recibe el
nombre de atrapamiento iónico, y permite explicar la diferencia de gradiente de concentración entre varios
compartimentos, siempre y cuando exista una diferencia significativa de pH.

La trampa iónica en este caso consiste en la acidificación de la orina para aumentar la excreción de una base
débil o la alcalinización de la orina con el fin de disminuirla / Siendo la orina mas básica que la sangre se
reabsorbe mas metanfetamina.

Adicionalmente se observa el movimiento activo (Ida & vuelta) del fármaco, entre la orina y la sangre / Por
esta razón es importante la toxicología → Conocer el fármaco eliminado por la orina con el fin de poder
realizar una trampa iónica si es necesario.

Ejemplo: Administración de aspirina (Acido débil) / Detección posterior de concentraciones de ella en el

túbulo renal (pH alcalino) cuatro veces mayor que los detectados en el plasma, y unas 600 veces mas en el
plasma que en el contenido gástrico.

Las condiciones de equilibrio no se dan en la realidad, sin embargo su ejemplo sirve para evaluar el
comportamiento del fármaco en los diferentes compartimentos del organismo (Características cinéticas).
En este caso tenemos un acido débil, en dos escenarios distintos: Orina acida vs. Orina básica.

Vemos como la excreción (Depuración) aumenta con la alcalinización de la orina / Si tomamos un flujo
urinario de referencia [4 ml/min] veremos que la depuración en la orina básica es mucho mayor que la
depuración ocurrida en la orina acida → Hasta 5 veces mayor con un cambio únicamente a nivel del pH.

En este caso vemos la presencia de un acido débil, en

el jugo gástrico (pH = 1.4) / Observamos como la
concentración del acido en estado no ionizado es
mucho menor que el acido en estado ionizado dentro
del jugo gástrico → Esto facilita su paso al plasma
sanguíneo.

A su vez en el plasma sanguíneo sucede lo contrario,

permitiendo un atrapamiento iónico debido a su pH
alcalino (pH = 7.4)

En esta imagen vemos el comportamiento de un acido

débil en los tres compartimentos principales /
Observamos como la Aspirina aumenta de
concentración en los diferentes compartimentos a
medida que el pH aumenta → Esto se da gracias a que
en estos compartimentos la Aspirina se encuentra en
un estado ionizado.

En esta imagen vemos el comportamiento de una base débil

en los tres compartimentos principales / Observamos como
la Petidina aumenta de concentración en los diferentes
compartimentos a medida que el pH disminuye → Esto se da
gracias a que en estos compartimentos la Petidina se
encuentra
en un estado ionizado.
Muchos medicamentos son bases débiles, y la mayor parte de estas bases son moléculas que contienen un
grupo amino → El nitrógeno de una amina neutral tiene tres átomos relacionados con el, mas un par de
electrones no compartidos.

Los tres átomos pueden ser: * Un carbono y dos hidrógenos (Amina primaria)
* Dos carbonos y un hidrogeno (Amina secundaria)
* Tres átomos de carbono (Amina terciaria)

Cada una de estas formas puede unirse de forma reversible con un protón (H +) mediante los electrones no
compartidos.

Algunos fármacos poseen un cuarto enlace carbono-nitrógeno (Amina cuaternaria), de tal manera que tiene
una carga permanente y carece de electrones sin compartir con los cuales pueda unirse en forma reversible
con un protón.

Las aminas primarias, secundarias y terciarias pueden unirse de manera reversible con protones y su
solubilidad en lípidos varia con el pH, pero las aminas cuaternarias siempre encuentran se en su forma
cargada, poco liposoluble.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

La farmacocinética y farmacodinamia de los fármacos depende de las vías de administración / Teniendo en

cuenta que es una variable de muchas que pueden llegar a afectarlas.

Un fármaco se puede administrar por muchas vías, y dependiendo del efecto que se quiera se va a necesitar
un diferente lugar de absorción y diferente sitio de acción / Estas vías se escogen dependiendo de la
necesidad, severidad o características de la condición del paciente (Ej. Un paciente en coma o un bebé).

Sin embargo las diferentes formas farmacéuticas tienen vías de administración especificas → Ej. Se afectan
las propiedades farmacocinéticas de un biocomprimido cuando se abre o se aplasta / Esta diseñado para ser
administrado por vía oral y no sanguínea.

Cada forma farmacéutica tiene su propia vía especifica, sin embargo un fármaco puede tener diferentes
formas farmacéuticas, y por lo tanto diferentes formas de aplicación.
También las diferentes vías de administración sirven para neutralizar los efectos adversos / Se recomienda el
uso de corticoesteroides por vía inhalatoria para evitar los efectos secundarios sistémicos → Menos efectos
tóxicos que si se aplicaran por vía intravenosa.

Hay diferentes caminos o vías de administración para llegar al plasma, sin embargo no siempre queremos
que llegue ahí y se distribuya / Ej. Los broncodilatadores aplicados en los eventos asmáticos tienen como
objetivo actuar a nivel de los bronquios, y no tener un efecto sistémico; por lo tanto no se busca que estos
lleguen al plasma.

Las vías de administración de los fármacos se pueden clasificar por su carácter relativamente inmediato o
mediato, dependiendo de si la absorción se lleva a efecto en forma mas rápida o mas lenta
respectivamente / En el primer caso, usualmente se provoca ruptura de epitelios para colocar el fármaco en
estructuras internas de buena irrigación; en el segundo caso, el fármaco se coloca en las superficies externas
como piel y mucosas.

Se utilizan múltiples vías para la administración eficiente de los fármacos, las mas importantes son: Tópica –
Inhalatoria – Oral & Parenteral.

*Oral. *Inhalación.
*Sublingual. *Inyección (Subcutánea – Intramuscular
*Rectal. – Intravenosa – Intratecal).
*Superficies & epitelios (Piel, cornea,
vagina & mucosas).

Hay utilidades especiales para

cada una de las vías de administración, al igual que limitación y precauciones especificas a cada una.
La vía oral, es decir la ingestión, constituye el medio mas común para administrar medicamentos, ya que es
la forma mas inocua y la mas cómoda y económica / Entre sus desventajas esta la incapacidad de que se
absorban algunos fármacos por sus características físicas (Polaridad), vomito por irritación de la mucosa
gastrointestinal, eventual destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico muy acido, irregularidades en la
absorción o propulsión en presencia de alimentos y otros fármacos, y la necesidad de contar con la
colaboración del paciente.

Además, los medicamentos puede ser metabolizados por enzimas de la mucosa, por la flora intestinal o el
hígado, antes de que llegan a la circulación general.

La inyección parenteral, tiene ciertas ventajas sobre la administración oral / En algunos casos el uso de la vía
parenteral resulta indispensable para que las sustancias se absorban en forma activa, la disponibilidad suele
ser mas rápida y mas predecible que después de la ingestión, permitiendo escoger con mayor precisión la
dosis eficaz.

Si el sujeto esta inconsciente, no colabora o es incapaz de retener sustancia alguna administrada por la vía
oral, puede ser necesaria la vía parenteral / Sin embargo también tiene sus desventajas; requiere asepsia, de
tal manera que a veces se incluye accidentalmente esta sustancia dentro del vaso, la inyección puede ser
dolorosa y en ocasiones el paciente no puede aplicarse la inyección, ni tiene quien se la aplique, en el caso
de necesitarse automedicación → Este método conlleva a un mayor gasto.

CARACTERÍSTICAS DE CADA VÍA (Pág. 41)

Vía parenteral o endovenosa: El proceso de absorción es evadido ya que llega directamente al plasma
sanguíneo / Se administra el fármaco directamente en el compartimento blanco de absorción → Si el
fármaco no se quiere en el compartimento vascular, no se administra.

Se obtienen tanto efectos terapéuticos como adversos de manera rápida / Ej. Paciente hemodinámicamente
inestable, presenta arritmia tipo fibrilación ventricular, no hay eyección y por lo tanto no hay llenado →
Estado de hipotensión generalizado; administro líquidos y fármacos por vía endovenosa (Acción rápida).
Los analgésicos administrados por vía parenteral alivian el dolor intenso rápidamente, pero pueden llevar al
colapso cardiovascular.

Es útil cuando hay necesidad de aplicación de grandes volúmenes, sustancias irritables 1 o mezclas complejas2
que necesitan ser diluidas → Se necesita aplicar 1500 c.c. de solución salina o una ampolla de 10 mL (Si se
aplicará por vía intramuscular generaría un evento traumático doloroso, con patrón de absorción aberrante
y se podría generar un quiste aséptico intramuscular).

1
La venas aguantan más que las demás estructuras, se podría producir una flebitis pero sería en casos muy
extraños / Se prefiere frente a lesiones mas severas a nivel de piel o intramuscular.

2
Usada en los casos de nutrición parenteral, se utilizan los grandes vasos.

Dentro de las utilidades especiales esta el calculo preciso de la dosificación / A través de una bomba de
infusión se puede establecer la tasa de infusión requerida (Ej. 3 mL x 5 minutos) → Se puede dosificar de
manera muy especifica de acuerdo a la necesidad del paciente.

Dentro de las limitaciones y precauciones se encuentra el incremento de los efectos adversos, y el hecho de
que los fármacos se deben administrar lentamente → Si los fármacos se administran por vía endovenosa,
muy rápidamente o no se diluyen de manera adecuada, se puede llevar a un colapso cardiovascular.

BIODISPONIBILIDAD

Es la medida cuantitativa de la absorción del medicamento / Fracción del fármaco inalterado que llega a la
circulación sistémica después de su administración por cualquier vía o magnitud del fármaco que se absorbe
y esta disponible en el lugar de la acción terapéutica, dicho sitio de acción puede ser reemplazado por un
liquido biológico que refleje el acceso a dicho sitio.

Se debe diferenciar la biodisponibilidad absoluta de la biodisponibilidad relativa / La biodisponibilidad

absoluta hace referencia a cuando se formula en función de la biodisponibilidad de la vía intravenosa (Se
compara con la V.I.V.) → Se expresa como una fracción o porcentaje de la dosis administrada.

Se habla de una biodisponibilidad del 100% por definición inmediata 3 a la correspondiente a la vía
intravenosa, y se compara en valores absolutos con la biodisponibilidad de un fármaco administrado por
otra vía .

3
Puede tener una biotransformación inmediata.

La biodisponibilidad relativa, es cuando se formula en función de la biodisponibilidad de otra sustancia

administrada por la misma vía y en idénticas condiciones (Ej. Biodisponibilidad por vía oral de diferentes
fármacos).

Los resultados de la comparación permiten hablar de bioequivalencia, cuando se posee la misma

biodisponibilidad o de bioinequivalencia, si se posee diferente biodisponibilidad / Estos estudios se realizan
en fármacos que están iniciando en el mercado, y que poseen el mismo principio activo que otros fármacos
ya comercializados → Es mas económico que los estudios de efectividad o de eficacia, los cuales son mas
costosos y mucho más exigentes.

Ejemplo: Se lanza al mercado un nuevo fármaco cuyo principio activo es el Acido acetilsalicílico, que
corresponde al mismo principio activo de la Aspirina, ya registrada en el mercado / Por lo tanto para evaluar
la bioequivalencia de estos fármacos, se hace un estudio relativo, en este caso por vía oral → Con el fin de
verificar si es igual de eficaz a la aspirina, y si se puede medicar sin problema 1 obteniendo los mismo efectos
(Se busca ver si son equivalentes o no).
1
500 mg del nuevo medicamento me causaran los mismos efectos que los desencadenados por 500 mg de
Aspirina.

1. Se puede realizar estudios de eficacia, efectividad y eficiencia: Estudios tipo doble ciego con un
numero de pacientes divididos en dos grupos, en donde a un grupo se le suministre aspirina y al
otro el nuevo medicamento.

2. Se puede hacer evaluando si el nuevo medicamento es bioequivalente a la aspirina, es decir si tiene

parámetros cinéticos equivalentes → Principalmente biodisponibilidad / Este es el estudio que se
elige hacer por facilidades económicas y de ejecución

Se evalúan diferentes personas con el fin de analizar si la nueva molécula tiene el mismo
comportamiento que la aspirina, en cuanto a biodisponibilidad / No se trata de la concentración del
principio activo, ya que además de este se tienen otras sustancias que hacen parte del biofármaco,
con el fin de tener un patrón de absorción que rija la distribución, biotransformación y excreción.

Se diseñan curvas de biodisponibilidad para cada uno de los fármacos / Se administran por la misma vía, y se
toman muestras sanguíneas periódicamente para calcular la cantidad de fármaco inalterado presente en la
circulación sistémica.

Tag → Tiempo requerido para que se alcance la mínima concentración perceptible posible.
Tmax → Tiempo requerido para que se alcance la máxima concentración (Cmax) en sangre.
Cmax → Concentración máxima alcanza por el fármaco en sangre.

Estos son los tres parámetros que se miden para evaluar la biodisponibilidad / La biodisponibilidad
corresponde al área bajo la curva (AUC) de la curva resultante.

Si las curvas son iguales, se hablara de fármacos bioequivalentes / Es decir, tienen el mismo patrón de
absorción, distribución, biotransformación y excreción, al analizar su comportamiento, asilando variables
propias de cada fármaco → De esta manera se comprueba que se genera el mismo efecto administrando [x]
cantidad del nuevo medicamento, y [x] cantidad de aspirina (Siendo [x] igual para ambos casos); ya que si
son bioequivalentes, son igualmente eficaces.

Se recomienda hacer estudios de biodisponibilidad, y no de efectividad, eficacia y eficiencia, gracias a la

facilidad del procedimiento (Administrar y medir concentraciones a nivel sanguíneo).
Sin embargo se ha demostrado al estudiar la sustancia considerada el principio activo, a través de la lectura
por un cromatógrafo o con otras técnicas, examinándola mas a fondo, que las moléculas que se ven no son
la misma: Compatibles en un 99% mas no en un 100% (1% de diferencia) / Esto genera un cambio en el
comportamiento dinámico de la molécula, es decir la forma en la que actúa con la estructura blanco,
causando el efecto → Por esta razón, lo ideal seria realizar estudios de eficacia.

Un producto medicamentosos es considerado equivalente farmacéuticamente si contiene los mismos

ingredientes activos, y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas /
Dos fármacos, farmacéuticamente equivalentes, se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la
biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idóneas de
prueba.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN

Generalmente los fármacos se administran para actuar en sitios diferentes de aquel en donde se aplican;
para que dicho fármaco alcance su sitio de acción, es necesario que llegue primero al torrente sanguíneo y
posteriormente se dirija al sitio donde actuara / El paso del fármaco desde su sitio de aplicación hacia la
sangre se denomina absorción.

La magnitud y velocidad en la absorción depende de múltiples factores, tanto del fármaco que se absorbe
como del medio donde se realiza la absorción, de tal manera que se pueden clasificar en: Dependientes del
fármaco & Dependientes del sitio de absorción.

DEPENDIENTES DEL FÁRMACO

- Concentración: Si se afirma que el proceso principal de transferencia en la absorción de los

medicamentos es la difusión simple, igualmente, la concentración, en el sitio de absorción debe ser
el mas importante de los factores dependientes del fármaco / Ya que ella establece el gradiente en
forma directa.

A mayor concentración mayor gradiente, y a su vez una mejor transferencia, y como consecuencia
una mayor absorción.

- Solubilidad: También es fundamental considerar la hidrosolubilidad y liposolubilidad del

medicamento / La primera facilita una mayor difusión en el medio, y en consecuencia un contacto
unitario mas intimo con la superficie de la membrana a ser transferida.

La segunda posibilita la difusión del fármaco por la membrana biológica, que por ser
eminentemente lipoidea es mas fácilmente transferida por compuesto con un alto coeficiente de
reparto grasa/agua → A mayor coeficiente, los fármacos atraviesan en forma fácil y rápida las
barreras lipídicas.

Las sustancias que son bastante insolubles en medios polares y no-pilares son farmacológicamente
inertes.

- Estado de ionización (Reflejado por el pK del fármaco): La mayor parte de los fármacos son ácidos o
bases débiles, que en solución se encuentran en forma ionizada y forma no ionizada / Teniendo en
cuenta que la fracción ionizada es hidrosoluble, poco liposoluble, y si el tamaño del ion es muy
grande, muy poco difusible; mientras que la no ionizada es liposoluble y difunde a través de la
membrana celular.

La ionización de los electrolitos depende del pH del medio, y de su constante de disociación →

Cuando mayor es la fuerza de un acido, menor es el valor de su pK; mientras que una base con pK
elevado es una base fuerte.
 - Presentación farmacéutica: Establece diferencias en la absorción de un medicamente / El aspecto
mas susceptible de modificar por el cambio de la presentación farmacéutica, es su disolución en el
medio de absorción.

DEPENDIENTES DEL SITIO DE ABSORCIÓN

- pH del medio: También modifica la relación entre la porción ionizada y no ionizada del fármaco /
Cuando el pH del medio favorece el desplazamiento de la ecuación de equilibrio de un determinado
compuesto hacia el sitio donde predomina su forma no ionizada, se facilita el proceso de difusión
simple y por ende la absorción de la sustancia.

Un compuesto se absorberá mejor en aquel sitio donde el pH le sea favorable para permanecer en
su forma no ionizada

- Superficie de absorción: Las características cualitativas y cuantitativas de la superficie modulan la

absorción / En el primer caso, gracias a que las propiedades histoquímicas y morfofisiológicas
establecen características en la permeabilidad y difusibilidad de los fármacos.

En el segundo caso, porque entre mayor sea la superficie de absorción, mayor numero de puntos
de contacto con el fármaco y por lo tanto una transferencia mas veloz y completa → Los fármacos
se absorben rápidamente en superficies extensas como el epitelio alveolar y la mucosa intestinal.

Estomago: La mucosa estomacal no esta diseñada para la absorción / La mayoría de los

medicamentos no se absorben a este nivel, igualmente sucede con los alimentos.

Intestino: La mucosa intestinal es una mucosa absortiva / No es lo mismo administrar un

medicamento a un paciente con su intestino integro, a un paciente con antecedente de
duodenectomía.

- Irrigación: Es un factor determinante, gracias a que las sangre es el destino del fármaco en este
proceso / Un buen flujo sanguíneo permite la remoción continua del fármaco que se va
absorbiendo, de esta manera, mantiene un gradiente de concentración entre ambos lados de la
membrana, lo cual permite la difusión pasiva y como consecuencia la absorción del medicamento.

Un mayor flujo sanguíneo, estimulado mediante un masaje o la aplicación local de calor, aumenta la
velocidad de absorción de un fármaco / Un menor flujo sanguíneo, producido por agentes
vasoconstrictores, shock y otros factores, puede retardarla.

Ej. Este principio es utilizado para la administración de anestésicos locales → La lidocaína se

administra con un vasoconstrictor (Epinefrina), con el fin de disminuir la irrigación, para que este
medicamento se absorba lo menos posible con el fin de que actué en el sitio indicado, y no a nivel
del corazón o del cerebro, bloqueando los canales de Na+.

- Vías de administración: La biodisponibilidad varia mucho

según las diferencias vías de administración que se usen.
A su misma vez la absorción varia teniendo encuentra otros factores, como la presencia de alimentos en el
estomago → Esto favorece la unión de los diferentes elementos a las proteínas, disminuyendo el porcentaje
de absorción.

Al suministrar los fármacos junto con alimentos, su absorción es mas lentas y gradual que cuando se
administran con el estomago vacío / Excepciones: Bloqueadores beta adrenérgicos (Propanolol) alcanzan
una concentración plasmático mayor si se toman después de comidas, debido probablemente al mayor flujo
sanguíneo esplácnico que provoca la presencia gástrica de alimentos.

El hecho de variar el coeficiente de permeabilidad, como se

ve en esta grafica, implica un cambio significante en el
porcentaje de absorción de los distintos fármacos.

Aquí se modifica el coeficiente de absorción sin variar la

superficie del yeyuno → Este parámetro sigue siendo el
mismo.

El preparado farmacéutico es otro de los parámetros que

cambia el patrón de absorción de una sustancia / Se tiene el
mismo fármaco (Digoxina), administrado por la misma vía,
pero con diferente preparado farmacéutico → Liquido,
gragea, capsula, etc.

Un fármaco administrado por la misma vía, pero

cambiando el preparado farmacéutico, presenta diferente
biodisponibilidad.

Un fármaco por vía oral es modificado fundamentalmente por dos factores:

- Grado y velocidad de absorción

 - Eliminación del primer paso: Se presenta para aquellos fármacos administrados por vía oral, que se
absorben en el tracto gastrointestinal, y por vía porta ingresan en primera instancia al hígado, antes
de llegar a la circulación sistémica / Si el fármaco en cuestión no se modifica químicamente en su
transito por el hígado, la cantidad que llega a la circulación sistémica, corresponde a la absorbida en
el nivel gastrointestinal.

Sin embargo, cuando dicho fármaco es biotransformado de entrada al circular por el hígado, la
cantidad que llega a la circulación sistémica es menor que la absorbida a nivel gastrointestinal → La
biodisponibilidad ha disminuido por este paso previo por el hígado.

El fármaco entra por vía oral, es absorbido a nivel de la mucosa gastrointestinal, pasa al intersticio y
por los capilares se dirige ala circulación portal, antes de entrar a la circulación sistémica.

Corresponde a la fracción del fármaco que se biotransforma (Metabolismo del primer paso) /
Afectando la biodisponibilidad → Fracción del fármaco que llega inalterada a la circulación
sistémica.

Los esquemas de dosificación deben tener en cuenta el efecto del primer paso, y los cambios que se
deberán hacer en pacientes con alteraciones a nivel de la circulación portal del hígado o pacientes
con afección hepática → En estos casos la función hepática estará disminuida y por lo tanto el
metabolismo del primer paso no será el mismo (Disminuye la eliminación del primer paso).

Esto causaría que se aumente la cantidad de fármaco libre en circulación sistémica / Ej. El 15% (0,5
mg) de un medicamento es biotransformado en el hígado antes de que este llegue a circulación
portal → A la dosis terapéutica se le deberá sumar 0,5 mg con el fin de que cumpla con la acción
propuesta.

Igualmente se deberá disminuir en pacientes con los problemas anteriormente mencionadas, ya

que tendrán dosis adicional en el caso de que se les suministre.

Este efecto del primer paso es mayor para aquellas sustancias con una alta biotransformación
hepática / El fármaco puede ser metabolizado a nivel de la pared intestinal, en la sangre portal o en
el hígado, con mayor frecuencia.

Profármaco: Molécula que necesita ser biotransformada para ser activa.

La absorción de los fármacos también es influida por la velocidad de transito a través del tracto
gastrointestinal / El aumento de la motilidad gástrica con un mas rápido vaciado gástrico acelera la
absorción de fármacos de carácter básico porque ellos tendrán acceso mas rápidamente al intestino
delgado, en donde son mejor absorbidos.

Los medicamentos de carácter acido pueden no ser absorbidos completamente en el estomago si ellos son
movilizados muy rápidamente de este órgano.
Esta imagen muestra como se reduce la absorción (BD) gastrointestinal de acetaminofén por la
administración concomitante de propantelina (Reduce el vaciamiento gástrico o peristaltismo), y por el
contrario se incrementa (BD) por la administración paralela de metoclopropamida (Aumenta el vaciamiento
o peristaltismo gástrico – procinético).

Inclusive podemos per como disminuye el tiempo en el que alcanza la concentración máxima [T max], cuando
el vaciamiento gástrico aumenta.

El vaciamiento gástrico también modifica la biodisponibilidad / Recordando que la presencia de alimentos

retarda el vaciamiento gástrico.

La biodisponibilidad es adecuada para apreciar cuantitativamente la absorción de un medicamento, pero no

contempla la velocidad del proceso, ignorando el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración
plasmática adecuada → A menor tiempo absorción (Mayor velocidad), menor tiempo para alcanzar la
concentración sérica máxima, y por lo tanto tendrá efectos más drásticos, comparado con el mismo fármaco
absorbido a una menor velocidad.

NOTAS ADICIONALES:

Los factores que modifican la biodisponibilidad de un medicamento son múltiples y se pueden clasificar
como farmacéuticos o farmacocinéticos:

- Farmacéuticos: * Presentación farmacéutica.

* Tipo de sal empleada
* Lubricantes y excipientes que se utilizan.
* Grado de compactación de la forma farmacéutica.
* Tamaño de las partículas.
* Forma de los cristales.
* Tiempo de desintegración.
* Velocidad de disolución.
* Antigüedad del producto.

- Farmacocinéticos: * El sitio especifico de absorción

* Magnitud y velocidad de absorción
* Efecto del primer paso
* Características de la cinética de absorción (En el intervalo de dosis
terapéuticas), de primer orden o de orden cero.

DISTRIBUCIÓN
Realizado el proceso de absorción y ubicado el fármaco en el torrente sanguíneo, su destino inmediato tiene
que ver con la distribución a los diferentes compartimentos corporales de interés farmacocinético: Sitios de
acción, almacenamiento y biotransformación.

El fármaco llega por absorción al componente central / Muchos fármacos no tienen como órgano blanco
este componentes, si no que actúan en otro tejido.

Los fluidos orgánicos intervienen en este sentido como solventes y transportadores para la gran mayoría de
fármacos que igualmente se deben disolver en el agua que rodea las células a fin de tener acceso a ellas / Es
por esto que la distribución del agua en los diferentes compartimentos corporales se debe plantear de
entrada, cuando se quiere estudiar la distribución de los medicamentos.

Los fármacos no solo van a los sitios de unión deseable, si no que también se dirigen a sitios de unión
indeseable, de excreción, transformación y depósito → Son los sitios disponibles para la distribución.

Los medicamentos pueden llegar por diferentes vías hacia el mismo compartimento central y de ahí partir a
procesos de biotransformación y excreción.

MODELOS DE DISTRIBUCIÓN & ELIMINACIÓN FARMACOLÓGICA

El efecto de agregar el fármaco a la sangre mediante inyección intravenosa rápida se representa mediante la
expulsión de una cantidad conocida del agente a un recipiente de precipitados, y el curso temporal de la
cantidad de fármaco en el vaso se muestra en las graficas de la derecha.

A. El fármaco se queda en el
proceso de absorción: Llega a la sangre y permanece allí / Se tendrá una cantidad constante de
fármaco en la sangre, después de que este llegue a su nivel máximo de concentración.
 Este no es un modelo funcional, ya que el fármaco tiene un lugar de acción diferente al
compartimento central, y además se debe eliminar, ya que todos los fármacos tienen potencial
toxico.

B. Vemos que existe una via de eliminación, por lo cual se ve una disminución en la concentración del
fármaco después de un crecimiento rápido hasta el nivel máximo / Se trata de una curva de declive
exponencial, ya que como el nivel del material en el vaso disminuye, la presión que impulsa el
proceso de eliminación también baja y la pendiente de la curva disminuye.

Sin embargo no es el modelo aplicado, ya que no queremos que el fármaco se excrete de inmediato
→ Debe actuar en su sitio de acción correspondiente.

C. Vemos la presencia de otro compartimento, que a diferencia del inicial no tiene una llave / El
fármaco colocado en el primer compartimento se equilibra rápidamente con el segundo (Volumen
extravascular), y la cantidad de fármaco en la sangre disminuye en forma exponencial hasta un
nuevo estado de equilibrio.

Tenemos en este modelo un sitios de biotransformación, uno de deposito, un sitio de acción →

Representados por el volumen extravascular / Pero sin embargo no tenemos un sitio de excreción .

Hay absorción, hay distribución pero no hay excreción / Vemos un pico en la concentración del
fármaco, cuando alcanza su nivel máximo en sangre y luego una pendiente negativa por el
descenso del fármaco en sangre, secundario al equilibrio con el nuevo compartimento.
 D. Se ilustra una combinación mas realista del mecanismo de eliminación y equilibrio extravascular /
Tenemos una entrada o absorción, una distribución y un fenómeno de excreción.

En la grafica vemos un comportamiento parecido a la anterior, solo que esta no se mantiene

constante y la pendiente es mas marcada gracias a la perdida de fármaco por la excreción → Vemos
una fase de distribución temprana y una fase de eliminación lenta.

Estas graficas representan las curvas de aparecimiento y desaparecimiento del plasma / La primera
pendiente negativa corresponde a la redistribución del fármaco en el compartimento extravascular y la
segunda pendiente a la excreción → Siendo la primera pendiente mas marcada que la segunda (Estos son los
dos parámetros cinéticos para evaluar el comportamiento del fármaco en el plasma).

DISTRIBUCIÓN POR COMPARTIMENTOS

1. Distribución intravascular (Unión a proteínas plasmáticas) → Es considerado otro compartimento

de distribución dentro del compartimento central o intravascular.

El volumen plasmático en el organismo es aproximadamente de 0,005 L / Kg → Un volumen de 100

mL de plasma tienen 4,9 gramos de proteínas, cerca de 0,1 gramos de azucares y 0,4 a 0,6 gramos
de lípidos, el cual después de la ingesta de alimentos grasos puede elevarse por encima de 1
gramos por 100 mL.

Es por esto que dentro de la sangre la distribución puede ser desigual: Mientras una proporción del
fármaco se disuelve en agua, otra se puede unir a los varios constituyentes sanguíneos (Eritrocitos y
otras células, lípidos y proteínas).

Aunque puede ser debido a su tamaño molecular elevado (Heparina) la retención de un fármaco en
el plasma generalmente se atribuye a su fuerte unión con las proteínas séricas.

*Fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas

Varios tipos de proteínas plasmáticas interactúan con moléculas pequeñas / Sin embargo la
participación mas importante en la unión con los fármacos es la realizada por la albumina, ya que
es la principal proteína del plasma (50% del total) → Reacciona con una amplia variedad de
fármacos, por esto es utilizada como modelo en la investigación sobre la unión fármaco-proteína
sérica.
La unión reversible de los fármacos con las proteínas requiere que la conformación original de la
proteína este intacta / En la albumina se han caracterizado 4 sitios o locus, para la unión de
fármacos (Pág. 57)

La albumina tiene mas locus, es decir lugares en donde mas se vana unir las proteínas → Genera
alteraciones de orden cinético que pueden afectar el efecto terapéutico / Aumentando los efectos
adversos o indeseables del fármaco.

I. Menos especifico de los cuatro: Fija numerosos fármacos con estructuras químicas muy
diversas entre sí (Warfarina – Fenilbutazona – Anticonvulsivantes – Sulfonamidas).

La warfarina se fija de manera especifica a este punto, y la capacidad de diversos fármacos

para desplazar a la warfarina se ha utilizado como critero para determinar la fijación del
punto I.

II. Se utiliza como marcador el diazepam, que es relativamente especifico.

III. Se utiliza la digoxina.

IV. Se utiliza el tamoxifeno.

Existe posibilidad de que varios fármacos compitan por un mismo lugar de fijación o locus en las
proteínas plasmáticas, lo cual produce desplazamiento del sitio de unión, aumento de la fracción
libre del fármaco y generación de peligrosas interacciones medicamentosas.

Un paciente con diferentes patologías, tendrá recetados diferentes tipos de fármacos, entre ellos
pueden estar los que se unen en el mismo locus de la albumina, por lo tanto hay una interacción de
afinidad, y las moléculas compiten por el sitio de unión a la albumina / Las moléculas con mayor
afinidad ganan y las otras quedan sueltas o libres → Los esquemas de dosificación deben incluir
este fenómeno, haciendo excepción en pacientes con muchas enfermedades medicas.

Ya que la competencia puede generar un exceso de fármaco libre, incluido dentro de los esquemas
de dosificación, produciendo efectos adversos o llevando incluso hasta la muerte.

*Consecuencias farmacocinéticas de la fijación de los fármacos con las proteínas plasmáticas:

 La fracción de fármaco ligado a proteínas no difunde a través de los capilares, por lo que mientras
permanezca en esta forma, no tendrá acceso a los sitios de acción, deposito, biotransformación, y
se constituye en un deposito transitorio en circulación / Igualmente su eliminación se retardara y
probablemente el efecto del fármaco será mas prolongado.

o Una mayor unión a las proteínas plasmáticas, reduce la concentración de fármaco libre, su
actividad farmacológica, el acceso a los sitios de biotransformación y su excreción por
filtración glomerular renal.

o Un fármaco que se une en elevada proporción a las proteínas plasmáticas, puede competir
con otro fármaco que también se ligue en alto porcentaje al mismo locus de las proteínas
plasmáticas / Como consecuencia, el efecto farmacológico del fármaco desplazado debe
aumentar.

o Las sustancias endógenas con alta afinidad por las proteínas plasmáticas, pueden desplazar
una buena proporción del fármaco ligado a proteínas plasmáticas / Bilirrubina – Acidos
grasos.

o Aquellas enfermedades caracterizadas por hipoalbuminemia, aumentan la concentración

plasmática del fármaco libre y activo / Falla hepática o síndrome nefrótico → Se debe tener
precaución.

Una hipoalbuminemia, requiere de un ajuste de dosis, las cuales están especificadas para
pacientes con una cantidad normal de proteínas y para fármacos que tienden a unirse con
las proteínas plasmáticas.

2. Extracelular: El volumen extracelular total es de alrededor de 0,2 L / Kg, y es a su vez, el volumen de

distribución aproximado de muchos compuestos polares → Estos fármacos penetran con
dificultando las células debido a su escasa solubilidad en los lípidos, y en general, no pueden
atravesar barreras fisiológicas.

Si llegan a presentar volúmenes de distribución mayores al valor normal, es muy factible que se
hayan ligado con elementos del compartimento extravascular.

3. Agua corporal total: Es aproximadamente de 0,55 L / Kg → Este volumen de distribución lo alcanzan

los fármacos relativamente liposolubles y que atraviesas fácilmente las membranas celulares.

La unión del fármaco en cualquier parte fuera del compartimento plasmático, así como su
distribución por los lípidos del organismo, puede incrementar su volumen de distribución por
encima del valor teórico del agua total del organismo, motivo por el cual hay un buen numero de
fármacos que tiene volúmenes de distribución superiores al volumen total del organismo.

Estos fármacos con gran volumen de distribución, normalmente penetran con relativa facilidad las
barreras fisiológicas y tienen acceso a otros compartimentos transcelulares.

4. Tejidos de deposito (Pág. 59)

BARRERAS FISIOLÓGICAS / Para que el fármaco se pueda distribuir adecuadamente debe atravesar muchas
barreras, teniendo en cuenta que puede o no, atravesarlas todas (Pág. 61)

 Barrera hematoencefálica.
 Barreta feto placentaria.
Cuando un fármaco no presenta afinidad o retención especifica por algún elemento orgánico particular y se
distribuye instantáneamente a todo el agua corporal, se dice que presenta un modelo de distribución
monocompartimental / Si el medicamente no se distribuye instantáneamente, o lo hace de modo
heterogéneo concentrándose en determinados sitios o depósitos, mas que en otros, se debe considerar al
organismo conformado por dos o mas compartimentos y se hace referencia a que dicho fármaco presenta
un modelo de distribución policompartimental.