FARMACOLOGÍA GENERAL

ACCIÓN DE LOS FARMACOS:

ASPECTOS MOLECULARES

Mg. Fabricio Gamarra Castillo

 CONCEPTOS

 Fármaco: Compuesto químico que tiene la actividad de modificar el

comportamiento biológico de la célula por sus reacciones químicas.
 Existe una interacción definida como fármaco – receptor.
 Fármacos biológicos: hormonas, neurotransmisores.
 Fármacos de síntesis exógena: Xenobióticos.
 NATURALEZA FÍSICA DE LOS FÁRMACOS

 Pueden ser sólidos a temperatura ambiente: aspirina, acetaminofén,

atropina, etc.
 Líquidos: alcohol etílico, nicotina.
 Gaseosos: NO, Oxigeno.
 Tamaño del fármaco: desde 7 pm. Litio, hasta complejos moleculares
como alteplasa (59050d) proteína.
 Reactividad del fármaco y enlaces fármaco-receptor.
 FORMA DEL FÁRMACO

 Estereoquímica del fármaco.

 Forma D o L, R o S, capacidad de actividad biológica.
 Diseño de fármacos: aislamiento y caracterización molecular después de
haberse comprobado su actividad biológica.
 Nomenclatura del receptor: IUPHAR
COMO ACTUAN LOS FARMACOS
 MECANISMO DE ACCION DE LOS FARMACOS
1
2
3
4
POSIBLES DIANAS PARA LA ACCION FARMACOLOGICA
POSIBLES DIANAS PARA LA ACCION
FARMACOLOGICA
DIANAS ACCIÓN FARMACOLOGICA
POSIBLES DIANAS PARA LA ACCION
FARMACOLOGICA
DIANAS PARA LA ACCION FARMACOLOGICA
CICLO DE ACTIVACION DE PROTEINAS G
ESTRUCTURA MOLECULAR
RECEPTORES
 TIPO DE
RECEPTOR
RECEPTORES DE MEMBRANA
LOS RECEPTORES

 Son proteínas transmembrana a las que se fijan determinadas

moléculas (hormonas, neurotransmisores, toxinas, medicamentos)
cambiando se conformación y ejerciendo un efecto.
 Se clasifican en cuatro superfamilias:
 Receptores acoplados a canales iónicos (o receptores ionotrópicos).
 Receptores ligados a proteínas G.
 Receptores con actividad enzimática.
 Receptores ligados al ADN.
RECEPTORES
Proteínas de transmembrana llamados
receptores, cuya función es adquirir
información del espacio extracelular y
transferir esta información al interior de la
célula.
Al respecto, los receptores de la superficie
celular actúan como "antenas" de la célula.
 Se une a subuds alfa del R y
estimula tirosinkinasa de las
Receptor de insulina: en subuds beta iniciando una
membrana celular de insulina cascada de acciones:
hígado, músculo y tejido Estimulación del uso y
adiposo almacenamiento de glucosa, a.a. y
a.grasos
 S S
Activación trasnporte de glucosa
 e iones.
S S S S Activación transcripción genética

Se ñ a l
tra n sm e m b ra n a

Tra n sp o rte d e Fo sfo rila c ió n / Ac tiva c ió n e Sín te sis d e

d e fo sfo rila c ió n inh ib ic ió n d e p ro te ína s
g lu c o sa
d e p ro te ína s e n zim a s
Facilita T.glucosa
porque favorece la
traslocación hacia Sín te sis d e ADN
superficie de C re c im ie n to c e lula r
transportadores de
glucosa
RECEPTOR FARMACOLÓGICO

❖ Macromolécula presente en
la célula funcionalmente
importante.
❖ Los fármacos interaccionan
químicamente con esta
diana.
LOCALIZACIÓN DEL RECEPTOR

❖ Membrana
externa
❖ Citoplasma
❖ Núcleo
RECEPTORES
RECEPTORES
RECEPTORES
 RECEPTORES IONOTRÓPICOS:
ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS

❖ Son estructuras proteicas de la membrana

plasmática neuronal que funcionan COMO
CANALES IÓNICOS ESPECÍFICOS para
determinados iones.
❖ Al ser canales iónicos este tipo de
receptores PARTICIPAN EN LAS
RESPUESTAS RÁPIDAS, EXCITADORAS
O INHIBIDORAS, que dan las neuronas.
 RECEPTORES IONOTRÓPICOS:
ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS
❖ CANALES IÓNICOS ACTIVADOS POR LIGANDO:
• GABAA.
• Receptor Nicotínico.
• GABAA: Regula el SNC:
✓ La acción depende de qué tipo de receptor
Gabaérgico se activa; puede ser los receptores
GABA, BZD, Barbitúricos, Anestésicos endovenosos
o inhalatorios, etc.
✓ Apertura del Canal de Cloro, ingreso del cloro e
hiperpolarización de la neurona. Ansiolisis,
sedación, hipnosis, anestesia general, etc.
 RECEPTORES IONOTRÓPICOS:
ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS
• RECEPTOR NICOTÍNICO:

➢ Activa el SNC. VIGILIA (ATENTOS).

➢

o Kainato: Abre los canales de Na+ y K+

o AMPA: Abre los canales de Na+. La célula se
despolariza y se genera el potencial de
acción.
o NMDA: Es permeable al calcio. Entra sodio
(poco) y se libera magnesio.
 RECEPTORES IONOTRÓPICOS:
ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS

• RECEPTOR NICOTÍNICO:
✓

➢ La acetilcolina se pega al receptor

de nicotínico. Permite el paso
del
Na+ o Ca++.
➢ Estos receptores están en los
ganglios preganglionares (SNA),
adrenal
placa neuromuscular y la médula
RECEPTORES METABOTRÓPICOS:
ACOPLADOS A PROTEÍNA G
▪
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G
RECEPTORES METABOTRÓPICOS:
ACOPLADOS A PROTEÍNA G

❖ RECEPTORES ACOMPLADOS A PROTEÍNAS G:

▪ Tipos de PG:
1.PGS (Son
estimulantes)
:
➢ El ligando
llega al
receptor que
está unido a
PGS.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G
RECEPTORES METABOTRÓPICOS:
ACOPLADOS A PROTEÍNA G
R-β acoplado a PG
R-α acoplado a PG
LOS PRINCIPALES SUBTIPOS DE PROTEINA G Y SUS
FUNCIONES
RECEPTORES METABOTRÓPICOS:
ACOPLADOS A PROTEÍNA G

▪ Tipos de PG:
2. PGi (Inhibitorio)
➢ El ligando no activa las
subunidades de los receptores.
➢ No se activa la adenilciclasa.
➢ Se apertura los canales de K+.
➢ La célula se hiperpolariza.
➢ No ingresa Calcio.
• Nicotínicos

• MUSCARÍNICOS
 ESTRUCTURAS QUE ACTUAN COMO
DIANAS DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

4. ENZIMAS: Los fármacos

actúan como:
➢ Inhibidores reversibles o
irreversibles (efecto de mayor
duración)
➢ Falsos sustratos: análogos del
sustrato de la reacción.
 MECANISMOS ESPECÍFICOS: ENZIMAS
• Inhiben la Enzima implicada de forma competitiva, ya sea
reversible o irreversible (efecto de mayor duración)
❖ Evi la degradación deL neurotransmisores y mediadores celulares; así
como, la formación de nuevos que puedan intervenir en la fisiopatología del
proceso que se pretende tratar .
ENZIMA FÁRMACO

▪ Acetilcolinesterasa ▪ Neostigmina u
Organofosforados
▪ Ciclooxigenasa ▪ AINES

▪ ECA ▪ Captopril
▪ Dihidrofolato-reductasa ▪ Trimetoprim o metotrexato

▪ HMG-CoA - reductasa ▪ Estatinas

▪ Xantino - oxidasa ▪ Alopurinol

▪ Lactamasas bacteriana ▪ Ácido clavulánico o

sulbactam
▪ Transcriptasa reversa ▪ Zidovudina
▪ Proteasa del VIH ▪ Indinavir
Em geral o receptor farmacológico é uma
molécula inserida na membrana celular
Em geral o receptor farmacológico é uma
molécula inserida na membrana celular
 O CONCEITO DE “RECEPTOR” NOS ANOS 40-50

receptor

droga INTERACION
DROGA-RECEPTOR
 CONCEITO MODERNO DE “RECEPTOR”

Hoje em dia entende-se O RECEPTOR como parte

de un “SISTEMA RECEPTOR”

SISTEMA RECEPTOR = Receptor propiamente

dicho + Eventos anteriores e posteriores a
interacción droga-receptor
O sistema receptor, como uma cadena de eventos para
estudar os fatores que influenciam
o efeito de drogas
D
o
s Moduladores
I
s Absorción
E
Estímulo f
Distribuição A+R AR e
c
Biotransformación 2os t
mensageros o
 RECEPTOR
+ G-PROTEINA RECEPTORES
+ EFETUADOR ACOPLADOS A
G-PROTEINAS
 Receptor de glucocorticoides
 Receptor de mineralocorticoides
 Receptor de andrógenos
 Receptor de estrógenos
 Receptor de progesterona
 Receptor de ácido retinoico
 Receptor de hormonas tiroideas
 Receptor de vitamina D

  Proteina G Receptor para :
 
G3 Aminas β adrenergicas ,glucagon
  histamina serotonina y muchas otras
hormonas
   
  Aminas α2 adrenergicas , acetilcolina
G11' G12' G13 (receptores muscarinicos ),opioides ,
serotonina y muchos otros
 
G Odoriferos ( epitericos olfatorio)
  Neurotasmisores en el cerebro (aun
G° no indentificados en forma
especifica )
  Acetil colina (p.ej. receptor
Gq muscarinicos ) bombesina ,
  serotonina (receptores 5-Ht1c y
  muchos otros
  Fotones ( rodoptisina y opsina
G11' G12 coloreadas en batonsillos y conos de
  retina )
Vias efectoras/de
señalisacion
 
↑Adenililciclasa→↑cAMP
Diversos ,incluyendo
↓ ademnililciclasa →↓ cAMP
conductos de K+ cardiacos
abierotos →↓ frecuencia
cardiaca
↑ Adenililciclasa → ↑ cAMP
Sin aclarar
↑ Fosfolipasa C→↑IP3'
diacilglicerol , Ca2+
citoplasmatico
↑cGMP fosfodiesterasa
→↓cGMP (fosfotransducion )
Receptores Transmisores

Acetilcolina nicotínico

dopamina D1 , D2 , D3 , D4 , D5

noradrenalina α,β

Adenosina A1 , A3

Glutamato Metrabotrópico, Inotrópicos (AMPA, cainato , NMDA

)

GABA GABA A , GABA B ,GABAC

 Receptores AMPA: un tipo de receptores para glutamato.
 Receptores: GABAA receptores ionotrópicos para GABA (5
subunidades forman un canal de cloro). Presentan dominios de
reconocimiento de para numerosos ligandos (benzodiazepinas,
barbitúricos, picrotoxinas, esteroides anéstésicos, etc).
 GABAB: receptores para GABA acoplados a proteínas G que
producen potenciales postsinápticos inhibidores por incremento de la
conductancia del K+.
 Receptores GABAC: en neuronas retinianas, mucho más sensible
que los receptores GABAA. Son inactivos frente a bicucullina (a
diferencia de los GABAA ) e inactivos frente al Baclofen (a
diferencia de los GABAB).
 Receptores NMDA: un tipo de receptores para glutamato.
 Receptores para glutamato: receptores para el
neurotransmisor excitador glutamato del que existen dos
grupos importantes: los ionotrópicos y los metabotrópicos
(o acoplados a proteínas G).
 Receptores para kainato: un tipo de receptores para
glutamato.
 Receptores para serotonina: un tipo de receptores
adrenérgicos.
Las proteínas de membrana cumplen una gran variedad
de funciones. Una de ellas, es servir de mediador en
muchas ocasiones de procesos de transporte a través de
membrana, tema que se abordará superficialmente a
continuación.
Proteínas integrales y Periféricas de
la membrana
_Proteínas integrales :
Distribuido de manera simétrica a través de la
bicapa de la membrana .
_Proteínas periféricas :
No interactúan directamente con los
fosfolípidos de la bicapa .
Esta unido a los enlaces débiles alas
regiones hidrófilas a las proteínas integrales
especificas.
 Receptores ligados a la proteina G
Una característica estructural de estos
receptores es que presentan siete dominios
helicoidales hidrófobos que atraviesan la bicapa
lipídica siete veces y se denominan receptores
helicoidales. Cuando una molécula señal se
une al dominio extracelular, el cambio
conformacional altera el dominio citoplásmico
iniciando un proceso en el que el trifosfato de
guanocina (GTP) reemplaza al difosfato de
guanocina (GDP) de la proteína G
heterotrimérica.
RECEPTORES DE
NEUROTRANSMISORES
Los receptores de los neurotransmisores suelen ser
proteínas que forman canales iónicos a través de la
membrana celular cuando sean unidos al
neurotransmisor.
Existen al menos tantos receptores específicos de los
neurotransmisores como de los transmisores .
Varios neurotransmisores tienen mas de un tipo de
receptor.
Receptores Transmisores

Acetilcolina nicotínico

dopamina D 1 , D2 , D3 , D4 , D5

noradrenalina α,β

Adenosina A1 , A3

Glutamato Metrabotrópico, Inotrópicos (AMPA,

cainato , NMDA )

GABA GABA A , GABA B ,GABAC

RECEPTOR NICOTÍNICO
Receptor- canal (por ejemplo
receptor a acetil-colina)
Espacio extracelular
Dominio intracelular
Poro de entrada al canal iónico del
receptor
Sitio de unión al neurotransmisor
Canal iónico
Estructuras formadas por
aminoácidos cargados
negativamente que determinan
la selectividad del canal o
determinados iones.
Neurotransmisor
Iones de sodio
 RECEPTORES METABOTRÓPICOS

Receptores y
segundos
mensajeros
1.Neurotransmisor
2.Receptor
3.proteína G
4.Subunidad b de la
proteína G
5.Subunidad a de la
proteína G
6.Guanosín-di-
                                                                               
fosfato (GDP)
5.Adenilato ciclasa
6.Membrana
plasmática
7.Guanosin-Tri-
fosfato (GTP)
8.Lado
citoplasmático de la
membrana
9.P1 o fósforo
inorgánico
 Complejo receptor canal (receptor NMDA )
1.Membrana plasmática 10.Sitios de unión a
2.Canal iónico bloqueado por mg2+ en el sitio de bloqueo (4) poliaminas
3.Sitio de bloqueo por mg2+ 11.Espacio extracelular
4.Sitio de unión a compuestos alucinógenos 12.Espacio intracelular
5.Sitio de unión al Zu2+ 13.Subunidad del
6.Sitio de unión a ligandos agonistas (glutamato) y/o a ligandos complejo
antagonistas (APV) 14.Glutamato
7.Sitios de glicosilación (neurotransmisor)
8.Sitios de unión a protones 15.Sitios de fosforilación
9.Sitios de unión a glicina 16.Electrodo extracelular
17.Electrodo intracelular
CLASIFICACIÓN DE LOS CANALES.
1. De potasio
 Dependiente de voltaje
 Dependiente de calcio
 De rectificación interna
 Operados por ligando
 Sensibles al ATP
2. De sodio
 Dependientes de voltaje
 Epiteliales
3. Cationicos inespecíficos: Operados por
ligando, De rectificación interna
4. De calcio
Dependientes de voltaje, Operados por
ligando, Sensibles al estiramiento
5. De cloruro
Dependientes de voltaje
Operados por ligando
Controlado por AM Pc
PROPIEDADES DE LOS CANALES IÓNICOS
RELEVANTES PARA SU FUNCIÓN:

•El transporte de iones a través de estos canales es

extremadamente rápido. Más de un millón de iones
por segundo puede fluir a través de ellos (10 7-108
iones/sg). Flujo mil veces mayor que la velocidad de
transporte de una proteína transportadora.
•Son altamente selectivos a un tipo de ion.
•En algunos casos su apertura y cierre puede
encontrarse regulada en respuesta a estímulos
específicos.
MEDIDAS DE CONDUCTANCIA MEDIANTE LA TÉCNICA
DE PATCH-CLAMP

La técnica de "Patch-Clamp", o
medida de la conductividad a
través de un canal individual, ha
permitido investigar la apertura,
cierre y conductancia de iones en
canales iónicos individuales, es
decir de una proteína de membrana
plasmática individual.
CANALES IONICOS : DIANAS
FARMACOLOGICAS
CANALES IÓNICOS DE NA+
PROPIEDADES MOLECULARES DE LOS
CANALES IÓNICOS DE REPOSO
 TRANSPORTE DE IONES A TRAVÉS DE CANALES.
1) Los canales transportan iones a velocidades mucho más altas
que los transportadores. Un canal iónico típico puede transportar
1000 a 10.000 veces más iones por segundo que el transportador
más eficiente.
2)Un canal en estado abierto, puede transportar muchos miles de
iones sin experimentar cambios conformacionales importantes.
3) Los canales se abren y cierran en respuesta a señales.
4) Los canales no pueden acoplarse a otros procesos para producir
transporte activo como los transportadores. Sólo transportan en
favor del gradiente electroquímico (pasivamente).
5) Los canales son muy importantes en aquellos procesos en los
cuales la selectividad de la membrana debe cambiar rápidamente.
Canal de potasio y comportamiento:
PROPIEDADES MOLECULARES DE LOS CANALES IÓNICOS
REGULADOS POR VOLTAJE
Características moleculares del canal
Relación Estructura - Función: Desarrollo histórico del
conocimiento en función de la metodología disponible

La estructura y función de las proteínas de canal se

han podido estudiar mediante su expresión en células
que normalmente no las contienen. De esta forma
mediante el estudio de canales iónicos normales y
mutados y el empleo de diferentes toxinas se ha
podido estudiar la estructura y función de casi todo tipo
de canales.
Modelo esquemático de un canal iónico regulado por voltaje
LUGAR DE ACCIÓN DE LOS
FÁRMACOS
 ESTRUCTURAS QUE ACTUAN COMO
DIANAS EN LA ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
11 CCaanna iióónniic
.. aale
al ses s cciia co
soo a ovsvsoolltta
doaos
adNa
N CsClI CCaaaj+jeK e:K: +
22
+ +, , - -, , ++ +
RReecceeppttoorrees , , +. .
.. s..
33 EEnnzziimmaass..
..
 CANALES DE Na+

▪ En la despolarización
hay una entrada
masiva de sodio, en
forma de potencial de
acción o espiga
▪ La densidad varía
según el tipo de célula
y su ubicación
 CANALES DE Ca++

▪ Son activados por

cambios potenciales.
▪ Su actividad es
regulada o (s) por
varios mediadores.
• Músculo cardiaco
• Músculo liso
• Células endocrinas
• Células nerviosas
• Células gliales
 CANALES DE K
VARÍA SEGÚN:
▪ Cinética
▪ Dependencia de
voltaje
▪ Conducta
▪ Modificado por
diversas sustancias
 CANALES DE Cl-
▪ GABA
▪ ANESTÉSICOS
GENERALES
▪ BENZODIAZEPINAS
▪ PICROTOXINA
 FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE
CANALES IÓNICOS
de Canal
Fármaco
▪ Anestésicos Locales (Lidocaína)
▪ Antiarrítmicos (quinidina)
Sodio ▪ Antiepilépticos (Fenitoína)
▪ Toxínas (batracotoxina y tetrodotoxina)
▪ Insecticidas (Piretrinas y DDT)
▪ Diuréticos (amilorida)

▪ Aminopiridinas
Potasio ▪ Hipoglucemiantes (sulfonilureas)
▪ Toxinas (apamina)
▪ Dihidropiridinas (nifedipina)
▪ Verapamilo
Calcio ▪ Aminoglucósidos (neomicina)
▪ Cationes divalentes (Mg,cd)
GRACIAS
…