 EPOCA TECNICA DOCUMENTOS HISTORICOS • 8)

Árabes: influenciados por Mahoma(s.IV) premisa¨ no

preferimos al medicamento compuesto sobre el Simple,
cuando encontramos que este es suficiente¨ • 9)
Renacimiento: aporto 3 aspectos= • a) descubrimiento de
América(1492), los aborígenes utilizaban plantas con fines
curativos: la quina, ipecacuana, guayaco, coca, anís,
ruibarbo, todos incorporados a la terapéutica europea.
Incluyendo los alucinógenos
Farmacocinética
I N ET I CA
A C O C
FARM
 Administración de un fármaco

MEDICAMENTO ORGANISMO

Concentración Dosis

ORGANISMO MEDICAMENTO

EFECT
O
LADME
FARMACODINAMIA FARMACOCINETICA
Definición
LA FARMACOCINÉTICA ES EL ESTUDIO CUANTITATIVO DEL
MOVIMIENTO DEL FÁRMACO EN EL ORGANISMO. LA
INTENSIDAD DE LA RESPUESTA ESTA RELACIONADA CON LA
CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO EN EL SITIO DE ACCIÓN.
“LO QUE EL ORGANISMO LE HACE AL MEDICAMENTO”
Las consideraciones farmacocinéticas
determinan:

 La vía, o las vías de administración

 La dosis
 La latencia del comienzo de acción
 El momento de acción pico
 La duración de la acción
 La frecuencia de administración del fármaco.
TODOS LOS PROCESOS FARMACOCINÉTICAS IMPLICAN
TRANSPORTE DEL FARMACO A TRAVES DE MEMBRANAS
BIOLÓGICAS.
ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA
CELULAR
Membrana celular

 Membrana biológica esta es una bicapa (alrededor de 100

angstrom de espesor) de moléculas de fosfolipidos y
colesterol, cuyos grupos polares están orientados hacia las
dos superficies, mientras que las cadenas hidrocarbonadas
no polares se hallan incluidas en la matriz, con moléculas
proteicas extrínsecas e intrínsecas embebidas
 Los farmacos son transportados a traves de la membrana
por:
 A) difusion pasiva y filtración
 B) transporte especializado

Difusion pasiva: el farmaco se difunde a traves de la

membrana en la dirección del gradiente de concentración,
sin que la membrana tenga alguna participación activa en el
proceso.
 Este es el mecanismo mas importante para la mayoria
de los farmacos; estos son sustancias extrañas y el
organismo desarrolla mecanismos especializados solo
para metabólitos normales. ES EL MECANISMO MAS
UTILIZADO POR LOS FARMACOS

 Los farmacos liposolubles difunden por disolución en

la matriz lipídica de la membrana
 Un farmaco mas liposoluble alcanza una
concentración mas alta en la membrana y difunde con
mas rapidez. Asimismo, cuanto mayor es la diferencia
de concentración a ambos lados de la membrana,
mas rápida es su difusion.
 Filtración es el paso de farmacos a traves de poros acuosos de la
membrana o espacios paracelulares. Esto se puede acelerar si el
flujo hidrodinámico del solvente tiene lugar bajo un gradiente
hidrostático o de presión osmótica. (ejemplo a traves de la mayoria
de capilares, incluidos los glomérulos )
 Los farmacos no liposolubles atraviesan las membranas
biológicas por filtración si su tamaño molecular es inferior al
diámetro de los poros.

 La mayoria de las células (mucosa intestinal, glóbulos rojos etc.)

tienen poros muy pequeños (4ª A) y los farmacos con Peso
Molecular mayor 100 a 200 no pueden penetrar.
Transporte especializado este puede ser mediado por
transportadores o por pinocitosis

 Transportadores
 el farmaco se combina con trasportador presente en la membrana y
después el complejo es translocado de una cara de la membrana a la
otra.

 Las sustancias que permiten el transito de iones a traves de la

membranas se denominan ionoforos.
El transporte por transportadores es especifico, Hay dos tipos
transporte activo y difusión facilitada.

 Transporte activo el movimiento tiene lugar contra el

gradiente de concentración, requiere energía y es inhibido
por tóxicos metabólicos.
 Difusion facilitada esta es mas rápida que la difusion
simple y transloca tambien sustratos sin capacidad de
difusion pero a favor de su gradiente de concentración; por
lo tanto no requiere energía.

 El transporte activo inespecífico de farmacos, sus

metabólitos algunos productos endógenos, se produce en los
túbulos renales y los sinusoides hepáticos, que tienen
mecanismos distintos para los ácidos orgánicos y las bases
orgánicas.
 Se ha observado que ciertos farmacos son transportados activamente
en el cerebro y tambien en el plexo coroideo.
 Pinocitosis es el transporte a traves de la célula en forma de partículas
por formación de vesículas. Esto es aplicable a proteínas y otras
moléculas grandes, y contribuye poco al transporte de la mayoria de
los farmacos.
Absorcion
 La Absorcion es el movimiento del farmaco desde su sitio de
administración hasta la circulación.

 Factores que influyen en la Absorcion:

 Hidrosolubilidad
 Concentración del farmaco
 Superficie de Absorcion
 Vascularización de la superficie de Absorcion
 Vía de administración.
 VELOCIDAD DE
ABSORCION
• Modificada por diversos factores.
 Propios del fármaco:
  Concentración (dosis)
  abarcando tamaño molecular
  Liposolubilidad
  Presencia o ausencia de transportadores activos
  Vía de administración
 Propios del sitio de absorción:
  Superficie de absorción
  Irrigación del tejido
  PH sitio de absorción
 Influencia del pH la mayoria de los farmacos son
electrolitos débiles; es decir su ionización depende de su pH
(a diferencia de los electrolitos fuertes que están
completamente ionizados con pH acido y alcalino).

 El pH del medio en el que se disuelven, así como el valor de

pKa (constante de disociación) del fármaco, van a ser
importante para determinar la fracción que existe en la
solución en forma no ionizada.
El pKa de un fármaco es definido como el pH al cual el
50% de las moléculas que hay en una solución están en la
forma ionizada.

Los fármacos van a tender a encontrarse en forma

ionizada cuando son expuestos a un ambiente con pH
opuesto a su propio estado.
 BIODISPONIBILIDAD
Es una medida de fracción de la dosis
administrada de un farmaco que alcanza la
circulacion sistémica sin modificación.

se considera que dos preparados de un

farmaco son bioequivalentes cuando la
velocidad y el grado de biodisponibilidad del
farmaco no difieren significativamente bajo
condiciones de pruebas adecuadas.
 Distribución
 Una vez que un farmaco ha alcanzado el torrente sanguíneo, se distribuye
en otros tejidos que al principio no lo tenían, y el gradiente de
concentración se dirige del plasma a los tejidos.
 El grado de distribución de un farmaco depende de su liposolubilidad, la
ionización a pH fisiológico, el grado de unión a proteínas plasmática y
tisulares, y las diferencias del flujo sanguíneo regional.
 El farmaco se desplaza hasta que establece un equilibrio entre el compuesto libre
en el plasma y el de los líquidos tisulares. Posteriormente hay una disminución
paralela de ambos debido a la eliminación.

 Volumen aparente de distribución (Vd):

 “el volumen que contendría todo el farmaco del organismo si la concentración

global fuese la misma que en el plasma”.

 Vd: dosis administrada

concentración plasmática
 La distribución no es solo cuestión de dilución, sino también de unión
y secuestro.

 Los farmacos que se unen mucho a proteínas plasmáticas están en gran

medida limitados al compartimiento vascular y tienen valores bajos.
Por ej.: diclofenaco y warfarina.
 Los farmacos secuestrados en otros tejidos pueden tener un Vd mucho
mas bajo que el agua corporal total o incluso que la masa corporal

 Estados patológicos que pueden modificar el Vd:

 ICC, cirrosis hepática, IR.
Factores que determinan el volumen de
distribución

 Coeficiente de participación lípido: agua del farmaco

 Valor de la pKa del farmaco
 Grado de unión a proteínas plasmáticas
 Afinidad por diferentes tejidos
 Relación masa corporal grasa: magra
 Enfermedades como ICC, cirrosis, IR.
Redistribución

 Los farmacos muy liposolubles se distribuyen inicialmente en

órganos muy perfundidos: cerebro, corazón, riñón.
 Luego a órganos menos perfundidos pero mas voluminosos:
musculo, grasa.

 Si el sitio de acción del farmaco es un órgano muy vascularizado

la redistribución determina el final de su acción.
 Sin embargo, cuando los farmacos se administran de manera reiterada
o por infusión IV continua a lo largo de periodos prolongados, los
sitios de baja perfusión y alta capacidad se llenan progresivamente y
muestran una acción mas prolongada.
Penetración en el cerebro y
LCR
 La barrera hematoencefalica y la barrera sangre-LCR
son muy lipidicas y limitan el ingreso de farmacos no
liposolubles como Gentamicina, neomicina, etc. Por lo
tanto solo farmacos liposolubles pueden actuar en el
SNC.
Paso a traves de la placenta

 Las membranas placentarias limitan el ingreso de sustancias

hidrófilas.

 Sin embargo cantidades limitadas de farmacos no liposolubles

llegan al feto cuando estan presentes en altas concetraciones o por
periodos prolongados en la circulacion materna.
 Es por lo tanto una barrera incompleta y casi
cualquier farmaco administrado a la madre puede
afectar al feto al recien nacido (por ej: morfina;
farmaco administrado en el parto)
 Interacciones por unión a proteínas
plasmáticas

La disminución de la concentración de proteínas provoca un

incremento de la fracción libre del fármaco
–Mayor efecto y mayor nº de reacciones adversas en aquellos
fármacos que se unen en gran proporción a proteínas (Ej: fenitoína,
diazepam, anticoagulantes orales).
–Si los medicamentos tienen un bajo índice terapéutico y se unen en
gran proporción a proteínas plasmáticas, su desplazamiento
presentará gran riesgo de toxicidad.

Ej: Anticoagulantes orales: crisis hemorrágicas.

Sulfonilureas (antidiabéticos orales): crisis hipoglucémicas.
Bilirrubina: kernicterus neonatal.
Factores que influyen en la unión a proteínas
plasmáticas

 1.- EDAD:
 Recién nacidos: menor unión a proteínas, mayor fracción libre del
fármaco.
 Ancianos: menor concentración de albúmina y mayor de α1-
glicoproteína

 2.Gestación : menor unión a proteínas (albúmina), mayor fracción libre

del fármaco.
 Union a proteinas
plasmaticas
 La mayoria de los farmacos tiene afinidad fisicoquimica por las
proteinas plasmaticas.
 Generalmente los farmacos ácidos se unen a la albumina y los
farmacos básicos a la alfa1-glucoproteina acida. La unión a la
albumina es la mas importante de manera cuantitativa.
 El grado de unión depende de cada compuesto aun pequeños
cambios químicos pueden modificar esta unión.
 Union a proteinas plasmaticas

 Las concentraciones crecientes pueden saturar

progresivamente los sitios de unión.

 Las implicaciones clínicamente significativas de la unión a

proteinas plasmaticas son:
1. Los farmacos con alto grado de unión a las proteinas plasmaticas
estan limitados, en gran medida, al compartimiento vascular y
tienden a tener volúmenes de distribución mas bajos.

2. La fracción ligada no esta disponible para la acción. Sin embargo,

se encuentra en equilibrio con el farmaco libre en el plasma y se
disocia cuando la concentración de este disminuye por
eliminación.

En consecuencia la unión a proteinas plasmaticas equivale a un

deposito transitorio del farmaco.
 Union a proteinas plasmaticas

3. Por lo general un alto grado de unión a proteinas hace que el

farmaco tenga una acción prolongada, porque la fracción ligada
no esta disponible para el metabolismo y la excreción, a menos
que sea extraída activamente por el hígado o los túbulos renales.

4. Los farmacos con alto grado de unión no son eliminados por

hemodiálisis y se requieren técnicas especiales para el
tratamiento de las intoxicaciones.
 Union a proteinas plasmaticas

 4. Las concentraciones plasmaticas del farmaco generalmente

hacen referencia a la fracción tanto ligada como libre.

 5. Un farmaco se puede unir a muchos sitios de la molécula de

albumina. Por otra parte, mas de un farmaco se puede unir al
mismo sitio. El farmaco unido con mayor afinidad desplazara al de
menor afinidad.

Dos farmacos con alta unión no necesariamente se desplazan entre si,

ya que sus sitios de unión pueden ser distintos.
 Unión a proteínas plasmáticas
 Algunas interacciones de desplazamiento de importancia clínica:

 Los salicilatos unidos a proteínas plasmáticas desplazan a las

sulfonilureas.
 La indometacina y la fenitoina desplazan a la warfarina.
 Las sulfamidas y la Vitamoina K desplazan a la bilirrubina
(Kernicterus en recien nacidos.)
 Los salicilatos desplazan al metrotexato.

 6. En hipoalbuminemia puede haber disminución de la unión y altas

concentraciones del farmaco libre.
 Deposito tisular

 Los fármacos tambien pueden acumularse en órganos

específicos o unirse a determinaciones componentes
tisulares.

 Los farmacos secuestrados en diversos tejidos presentan

diferencias de distribución, tienden a tener grandes
volúmenes de distribución y duración de acción
prolongada.)
 Deposito tisular

 Algunos pueden ejercer efectos tóxicos locales como

consecuencia de alta concentración (tetraciclinas en
dientes y huesos, cloroquina en retina, emetina en
corazón, musculo esquelético)

 Los farmacos tambien se pueden unir selectivamente a

orgánulos intracelulares específicos ejemplo tetraciclinas
a mitocondrias, cloroquina a núcleos.
 Biotransformacion
(Metabolismo)
 Significa alteración química del farmaco en el
organismo. Es necesario para convertir compuestos
no polares en polares, de manera que no sean
reabsorbidos por los túbulos renales y que estos
puedan ser excretados.

 El sitio principal de metabolismo de farmacos es el

hígado y otros son: riñón, intestino, pulmones y
plasma.
La biotransformacion pueden
tener los siguientes resultados:
1. Inactivación: la mayoria de los farmacos y sus
metabolitos activos se vuelven inactivos o menos
activos. Ej: lidocaína, ibuprofeno.
2. Metabolito activo de un farmaco activo: se ha visto que
muchos farmacos son convertidos parcialmente en uno
o mas metabolitos activos.
3. Activación de un farmaco inactivo: se denominan pro
fármacos y necesitan activarse dentro del organismo a
uno o mas metabolitos activos.
Las reacciones de biotransformacion se
pueden clasificar en:

a) Reacciones no sintéticas o de Fase I: el metabolito

puede ser inactivo o activo.

b) Reacciones sintéticas, de conjugación o de Fase

II: el metabolito es en su mayor parte inactivo.
BIOTRANSFORMACIÓN
FASE I
 Oxidación
 Reducción
 Hidrólisis

FASE II
 Sulfoconjugación
 Metilación
 Acetilación
 Conjugación con Glycina
 Conjugación con Glutatión
 Reacciones no sintéticas

1. Oxidación: implica la adición de oxigeno o de un radical de carga

negativa o la eliminación de hidrogeno o de un radical de carga
positiva. Son las reacciones mas importantes del metabolismo de
los farmacos. Diversas reacciones de oxidación son:
hidroxilación, desanimación oxidativa, etc.

CYP3A4/5 llevan a cabo la biotransformacion de casi el 50% de los

farmacos. Se encuentra en hígado, intestino y riñón.
2. Reducción: esta reacción es la inversa de la
oxidación e intervienen en ella la enzima
citocromo P-450 que actúa en dirección opuesta.
Los farmacos reducidos son: cloranfenicol,
halotano y warfarina.

3. Hidrólisis: consiste en la degradación de la

molécula del farmaco por captación de una
molécula de agua. Tiene lugar en hígado,
intestino, plasma y otros tejidos.
Reacciones sintéticas

 Implica la conjugación del fármaco o su metabolito de

Fase I con un sustrato endógeno, que suele desviar de
hidratos de carbono o aminoácidos, para formar un
acido orgánico polar altamente ionizado, que es
excretado con facilidad por la orina o por la bilis.

 Glucuronizacion: es la reacción de síntesis mas

importante. Aquí son conjugados los compuestos con
grupos hidroxilos y carboxilos. Ej: cloranfenicol, morfina.
Reacciones sintéticas

 Acetilación: los compuestos con grupos amino o hidracina

conjugados con la coenzima A. Ej: sulfamidas, isoniazida.

 Metilación: las aminas y los fenoles pueden ser metilados.

Ej: Adrenalina, histamina.
 Reacciones sintéticas
 Conjugación con sulfatos: compuestos fenolicos y esteroides
sulfatados por sulfocinasas. Ej: esteroides suprarrenales.

 Conjugación con glicina.

 Conjugación con glutatión: sirve para inactivar intermediarios

quinonas que se producen en el metabolismo de farmacos como
Paracetamol.
 Reacciones sintéticas

 Síntesis de ribunocleosidos y nucleótidos: importante en la

activación de muchos antimetabolitos de purina y pirimidina
empleados en la quimioterapia del cáncer.
 Las enzimas metabolizadoras de fármacos se dividen en:

 1. Microsomicas: enzimas localizadas en el retículo

endoplasmatico liso.

 2. No Microsomicas: enzimas presentas en el citoplasma

y las mitocondrias de hepatocitos, incluso en el plasma.
INHIBICION DEL METABOLISMO DE
FARMACOS

 Un farmaco puede inhibir competitivamente el metabolismo de

otro si utiliza la misma enzima o los mismo cofactores.

 Hay inhibición clínicamente significativa de la metabolización

de farmacos en el caso de agentes con afinidad por la misma
isoenzima.

 Ej: el propanolol reduce la velocidad del metabolismo de la

lidocaína por disminución del flujo sanguíneo hepático.
 INDUCCION DE ENZIMAS
MICROSOMICAS

 Muchos farmacos, insecticidas y carcinógenos interactúan

con el DNA y aumentan la síntesis de proteínas enzimáticas
Microsomicas, sobre todo citocromo P-450 y glucoronil
transferasa.

 En consecuencia, aumentan la velocidad del metabolismo

del propio farmaco inductor y de otros fármacos.
Consecuencias de la inducción
de enzimas Microsomicas

 Menor intensidad o duración de accion de los farmacos

que son inactivados por metabolismo.
 Mayor intensidad o accion de farmacos que son activados
por metabolismo.
 Tolerancia: si el farmaco induce su propio metabolismo.
 Algunos sustratos endógenos tambien son metabolizados
con mayor rapidez.
 METABOLISMO
SISTEMA OXIDATIVO MICROSOMAL
HEPÁTICO

 Función: oxidación de los fármacos para aumentar su

hidrosolubilidad y favorecer su excreción.
 •Es el sistema más utilizado en el metabolismo de los fármacos.
 •Enzimas: oxigenasas que forman el llamado citocromo P450
(CYP450) y se encuentran adosadas al retículo endoplasmático de
las células hepáticas.
 •Se han identificado más de un centenar de isoenzimas diferentes
de citocromo P450: gran variabilidad interindividual en el
metabolismo de fármacos.
 FACTORES QUE MODIFICAN EL
METABOLISMO

 1.Edad: ancianos y niños tienen disminuida la actividad

metabólica.

 Ej. Kernicterus en recién nacidos por insuficiente

glucuronidación de la bilirrubina.

 2.Patología hepática: está disminuido el metabolismo.

 3.Factores genéticos: mutaciones en las enzimas

metabolizadoras.
FACTORES QUE MODIFICAN
EL METABOLISMO
 4.Dieta: Ej. Hiperproteica: aumenta metabolismo oxidativo
de algunos fármacos (Teofilina).

 5.Hábito de fumar: induce el metabolismo de los fármacos.

 Excreción
 Es la eliminación del farmaco absorbido sistémicamente, los
farmacos y sus metabolitos se excretan por:
 Orina (la mas importante)
 Materia fecal (Ej: eritromicina, ampicilina)
 Aire espirado (Ej: anestesiscos generales y alcohol)
 Saliva y sudor (Ej: Litio, yoduro de potasio)
 Leche (pasan por difusion pasiva y son muy liposolubles)
 EXCRECIÓN
 La cantidad de fármaco excretada en orina es resultado:

 1.Filtración glomerular
 2.Reabsorción tubular pasiva.
 3.Secreción tubular activa.
•Este tipo de eliminación es especialmente importante para los fármacos
que no se metabolizan.
 EXCRECION

 1. Filtración glomerular: fracción libre. Proceso pasivo y no saturable.

 2. Reabsorción tubular pasiva: depende del pH de la orina (proporción

forma ionizada y no ionizada). Modificación del pH urinario en
tratamientos de intoxicación medicamentosa.
Ej: Alcalinización de la orina en intoxicación por ácido salicílico.

 3. Secreción tubular activa: fracción libre y unida a proteínas

plasmáticas. Existen sistemas de transporte para aniones y cationes e
inhibidores de estos transportes:
Ej. Probenecid: inhibidor de fármacos aniónicos compite con penicilinas
(entre otros fármacos aniónicos) para el transporte.
 Cinética de Primer Orden

Implica que la velocidad a la cual se produce un proceso es

proporcional a la concentración de medicamento existente en el
compartimiento en el cual se desarrolla.

Si la cantidad de medicamento en el organismo es alta, también lo

será la velocidad a la cual se elimina, y la eliminación disminuirá
proporcionalmente al reducirse la cantidad o concentración.
 Cinética de Primer Orden
• Cuando se
administran dosis
bajas de un fármaco,
su metabolismo es de
Primer Orden, es
decir, es
proporcional a la
dosis.
 Cinética de Orden Cero

La velocidad de eliminación del fármaco es constante

para cualquier concentración del mismo, es decir sin
importar qué cantidad haya, se elimina del sistema
siempre una cantidad constante. 

Cuando se saturan la cinética se vuelve de orden

cero.
 Cinética de Orden Cero
• Cuando se
administran dosis
altas de un fármaco,
su metabolismo es
de Orden Cero, es
decir, es constante e
independiente de la
dosis.
 EXCRECION BILIAR

 Fármacos de elevado peso molecular y principalmente lipófilos.

 •Transporte activo.
 •Posibilidad de circulación enterohepática
 EXCRECIÓN GLÁNDULAS
MAMARIAS

Concentración fármaco en leche es normalmente baja.

•Difusión pasiva.
•Mayor difusión si: Mayor liposolubilidad

•Medicamentos eliminados que tienen efectos significativos sobre el lactante:

–Cloranfenicol
–Tetraciclinas
–Fenitoína
–Sulfamidas
 EXCRECIÓN SALIVAL

 Difusión pasiva.
•Depende pKa, solubilidad y fracción libre del fármaco.

 EXCRECIÓN SALIVAL
•Importancia Terapéutica: tratamiento de infección orofaríngea.
 POSOLOGIA

 Establecimiento de la dosis y de los intervalos de

dosificación.

 •Objetivo: alcanzar una concentración plasmática en estado

de equilibrio dentro del rango terapéutico
GRAFICA

Rango terapéutico
POSOLOGIA

 Para establecer el régimen de dosificación

(dosis múltiples) debemos conocer:

–Concentración mínima eficaz

–Parámetros farmacocinéticos del medicamento:
aclaramiento, volumen de distribución.

 Dosis inicial: depende del Vd (volumen de

distribución aparente)
Estrategia del ajuste de
dosis
 Para farmacos cuyos efectos no son
fáciles de cuantificar y con escaso margen
de seguridad como anticonvulsivantes,
antidepresivos, o aquellos que se
administran para prevenir un episodio, lo
mejor es intentar la obtención de una
concentración plasmática determinada que
ha sido definida dentro del rango
terapéutico.
 ci a s
g ra
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