FARMACOCINETICA DR.

PEDRO ACOSTA AGUAYO

UACH
FARMACOCINETICA
 Es la parte de la Farmacología que estudia la evolución del
medicamento en el organismo, en función del tiempo y de la dosis.
 los fenómenos que determinan la disposición de un fármaco en su
lugar de acción a partir de la forma de dosificación bajo la cual se
administra: absorción, distribución, metabolismo o
biotransformación, y excreción o eliminación de los medicamentos.
 Habitualmente un fármaco debe atravesar una serie de barreras para
que pueda acceder al sitio en el que el efecto ha de ser realizado, así
como también para que pueda llegar a producirse su posterior
eliminación.

 Elprincipal “componente” de tales barreras está representado por las

membranas celulares.
Composición de las Membranas celulares
 En general, las membranas biológicas están compuestas por una
matriz de fosfolípidos en la que se encuentra, más o menos inmersas,
cierta cantidad de proteínas (y glicoproteínas).
 La membrana plasmática está formada por una doble capa de lípidos
anfipáticos, con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el
interior para formar una fase hidrófoba continua, y sus “cabezas”
hidrófilas orientadas al exterior.
 Lasproteínas de la membrana que están dentro de la capa doble
sirven como receptores, canales de iones, o transportadores que
traducen vías de señalización eléctricas y químicas y constituyen
blancos selectivos para la acción de medicamentos.
 Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, sea
por difusión o por la corriente que originan las diferencias
hidrostáticas u osmóticas a través de la membrana, y de la magnitud
del flujo de agua que puede arrastrar consigo moléculas de fármacos.
Transporte a través de membranas
 Elproceso de paso a través de las membranas celulares recibe el
nombre genérico de Permeación y puede estar o no mediado por el
uso de energía.

 En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras

que, en el segundo los procesos se denominan de transporte pasivo
Transporte Pasivo
 El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a
favor de gradientes de concentración.

 Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a

través de ciertas proteínas que forman poros.
 DIFUSION SIMPLE:
 Este mecanismo depende mucho del tamaño molecular (las moléculas
grandes no difunden de esta manera) y puede ocurrir a través de una fase
acuosa o una fase lipídica.
 Laprimera ocurre a través de poros acuosos formados por proteínas
que atraviesan la membrana, además de las uniones estrechas de
ciertos epitelios.
 La difusión lipídica ocurre por movimiento simple de sustancias
relativamente hidrofóbicas a través de la capa formada por los
fosfolípidos; este paso depende del coeficiente de partición lípido: agua,
en otras palabras, de la solubilidad relativa de cada sustancia en un
medio oleoso con relación a la que presenta en un medio acuoso
(mientras mayor es el coeficiente, mayor es la solubilidad en medio
oleoso y, por lo tanto, mayor la capacidad de flujo a través de
membranas lipídicas).
 Para los compuestos iónicos, las concentraciones estables dependen del
gradiente electroquímico para el ion y de las diferencias en el pH a través
de la membrana, que modifican el estado de ionización de la molécula de
manera desigual en ambos lados de la membrana.
 Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución,
en sus formas ionizada o no ionizada.
 Las moléculas no ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden
a través de la membrana celular.
 En cambio, las moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana
lipídica, por su escasa liposolubilidad.
 la distribución transmembrana de un electrólito débil suele depender de
su pKa y del gradiente de pH entre uno y otro lados de la membrana.
 El pKa es el pH en el cual la mitad del fármaco (electrólitos débiles) se
halla en su forma ionizada.
 La razón aritmética entre las formas no ionizada e ionizada en cada valor
de pH se calcula fácilmente por medio de la ecuación de Henderson-
Hasselbalch:
 larelación entre las formas ácidas (“A”) y básicas (“B”) de una sustancia
ionizable débil depende del pH del medio en el que se encuentre, según las
conclusiones siguientes:
 - Un ácido débil tiende a retener su(s) protón(es) cuando el medio es rico en ellos, en
otras palabras, cuando el medio es ácido.
 - Un ácido débil tiende a donar su(s) protón(es) cuando el medio es pobre en ellos, en
otras palabras, cuando el medio es básico.
 - Una base débil tiende a captar protón(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras
palabras, cuando el medio es ácido.
 - Una base débil tiende a no captar protón(es) cuando el medio es pobre en ellos, en
otras palabras, cuando el medio es básico.
 Así,una sustancia tiende a ionizarse cuando el medio exhibe un pH
“contrario” al de su naturaleza (los ácidos se ionizan a pH básico, las
bases se ionizan a pH ácido).
 Esta relación es fundamental, toda vez que al producirse un flujo
transmembrana debe considerarse siempre la interacción de dos
medios que potencialmente pueden mostrar diferencias de pH, por lo
que el grado de ionización de la sustancia implicada puede variar de
manera considerable en cada uno de tales medios.
 Difusión Facilitada:
 Existen moléculas portadoras especiales para ciertas sustancias que no
poseen la suficiente liposolubilidad y/o no son de un peso molecular lo
suficientemente pequeño para atravesar la membrana con facilidad, pero
que, no obstante, han de ser transportadas.
 Este tipo de transportador es también dependiente del gradiente de
concentración (lo cual explica el hecho de que no se requiera suministro
de energía).
 Dada la presencia de un transportador, este mecanismo puede llegar a ser
saturable (por existir un número limitado de sitios) y es además
susceptible de sufrir competición por ligandos semejantes.
 Transporte Activo:
 El transporte activo requiere energía para transportar la molécula de un
lado al otro de la membrana, siendo por tal razón el único que puede
transportar moléculas contra un gradiente de concentración.
 El gasto energético de la transferencia está dado por uso de moléculas de
ATP.
 Procesos de Endocitosis:
 Es el proceso mediante el cual la sustancia es transportada al interior de
la célula a través de la membrana, lo cual implica un transporte más o
menos “masivo”, pero con gran gasto de energía. Hay tres tipos básicos
de endocitosis:
 Fagocitosis:
 En este proceso, la célula crea proyecciones de la membrana y el citosol
llamadas seudópodos que rodean la partícula sólida.
 Una vez que se ha rodeado la citada particula, los seudópodos se
fusionan conformando una vesícula que se denomina vesícula fagocítica
o fagosoma.
 El material sólido dentro de la vesícula es luego ulteriormente digerido
por enzimas lisosomales.
 Pinocitosis:
 En este proceso, la sustancia que ha de ser transportada es una gotita o
una vesícula de líquido extracelular, naturalmente con todo su contenido
de solutos.
 En este caso, no se forman seudópodos, sino que la membrana se
repliega creando lo que se conoce como una vesícula pinocítica.
 Una vez que el contenido de la vesícula ha sido procesado, la membrana
de la vesícula vuelve a la superficie de la célula.
 Endocitosis mediada por receptor:
 Similar a la pinocitosis, con la salvedad que la invaginación de la membrana
sólo tiene lugar cuando una determinada molécula se une al receptor de en la
membrana.
 Una vez formada la vesícula endocítica está se une a otras vesículas para
formar una estructura mayor llamada endosoma.
 Dentro del endosoma se produce la separación del ligando y del receptor: Los
receptores son separados y devueltos a la membrana, mientras que el ligando se
fusiona con un lisosoma siendo digerido por las enzimas de este último.
 El proceso opuesto a la endocitosis se denomina exocitosis.
PROCESOS FARMACOCINETICOS
ABSORCION
 Laabsorción puede definirse de una manera sencilla como el paso de
una droga desde el sitio de administración al torrente sanguíneo.
 La administración implica la manera por la cual un fármaco es
introducido al organismo y puede darse por medio de diferentes vías,
que se mencionan a continuación:
 ENTERAL:
 Se usa el tracto gastrointestinal para dar entrada a la droga.
 Oral:
 Es la más mas utilizada de todas las vías enterales y es la de elección
para el tratamiento ambulatorio.
 El fármaco se ve sometido al proceso digestivo, de manera semejante al
que sufren los alimentos.
 Entre las presentaciones (o formas farmacéuticas) más comunes para
administración oral se encuentran los comprimidos, las grageas y las
cápsulas.
 Dado que el fármaco ha de pasar por la circulación portal, existe la
posibilidad de que sea parcialmente metabolizado por el hígado antes
de llegar a la circulación sistémica, siendo esto lo que se conoce
como “Efecto de Primera Pasada” o “Efecto de Primer Paso
Hepático”.
 Sublingual:
 Se refiere a la colocación de ciertas presentaciones de fármacos bajo la
lengua, de tal manera que los mismos atraviesen la rica red venosa de esa
zona, pasando a la circulación.
 Generalmente, se trata de drogas que sean relativamente liposolubles.
 Rectal:
 Se refiere a la colocación de ciertas presentaciones de fármacos en el
recto, para que las mismas puedan pasar a la circulación por la red
venosa hemorroidal.
 La absorción suele ser errática y alrededor de la mitad pasa a la
circulación portal y la otra mitad pasa a la circulación sistémica
directamente.
 PARENTERAL:
 Se refiere a todas aquellas vías en las que se evita el paso por el aparato
digestivo, con especial referencia a los “inyectables”.
 Intravenosa:
 Vía parenteral por excelencia, dado que existe suficiente cantidad de
venas superficiales de buen calibre que son muy accesibles (debido a que
hay una red venosa superficial y una profunda, lo que no ocurre con las
arterias).
 Intramuscular:
 Aprovechando la amplia vascularización del tejido muscular, puede
administrarse en el mismo una droga, la cual pasará a la circulación por
los capilares.
 Esta administración suele retardar un poco la absorción, por lo que se
considera la posibilidad de formación de depósitos de las drogas
administradas, las cuales se van liberando lentamente a la sangre.
 Subcutánea:
 Se explota la existencia de una rica red capilar en el tejido subcutáneo;
suele ser más rápida que la intramuscular.
 El medicamento se inyecta en el tejido conjuntivo laxo situado debajo de
la piel.
 La cantidad usualmente oscila entre 0,5 y 2 mililitros.
 Epidural - Intratecal:
 Vías especiales, de uso más localizado, cuando se quiere evitar el paso
por la barrera hematoencefálica para causar un efecto en el SNC (se
accede directamente al líquido cefalorraquídeo).
 Puede usarse para la administración de antimicrobianos, pero lo más
común es la administración de anestésicos locales.
 Intradérmica:
 El medicamento se inyecta en la dermis, inmediatamente debajo de la
epidermis.
 El volumen a administrar tiene que ser sumamente pequeño (hasta 0,1
ml) y la absorción definitiva suele resultar bastante lenta.
 Tras la inyección debe aparecer una pequeña ampolla o roncha en el sitio
de aplicación.
 Otras Vías Intravasculares:
 Las mismas se pueden considerar como equivalentes a la vía
intravenosa desde el punto de vista de la biodisponibilidad, pero
poseen las arterias poseen una menor accesibilidad a la punción y
una mayor presión dentro de las mismas, que confiere una mayor
importancia relativa a la lesión que se origina
 La administración intraarterial se usa muy poco, casi siempre en
relación con patologíavascular a ese nivel

 La administración intracardíaca es una forma especial de la

intraarterial, usada muy raramente
 OTRAS:
 Tópica:
 El sitio de administración de las drogas es el mismo sitio en el que se
pretende lograr su efecto terapéutico.
 Respiratoria: O inhalatoria.
 En este caso, se administran las drogas a través del árbol respiratorio, bien
sea para obtener un efecto localizado (uso de broncodilatadores para el asma)
o para que el fármaco difunda la barrera alveolo - capilar y pase a la
circulación (anestésicos generales: Gases o líquidos volátiles).
 Percutánea:
 fármacos pueden atravesar la piel, pero aún en condiciones muy
favorables, lo hacen muy lentamente
 al administrar fármacos sobre la piel se puede mantener un flujo más o
menos continuo de la droga al organismo, si bien la magnitud de dicho
flujo puede ser muy variable
 Puede observarse que, a excepción de los casos en los que se utilice
una vía intravascular, no siempre llegará toda la droga a la
circulación sistémica, antes bien, es común que cierta cantidad de la
administrada se pierda → la parte que “no se pierde”, es decir la que
sí llega a la circulación sistémica, se conoce como fracción
biodisponible (biodisponibilidad), que puede alcanzar valores
teóricos de 0 (0 %) a 1 (100 %).
 la fracción biodisponible de una droga puede definirse de un modo
más riguroso como la fracción de la dosis administrada de una
sustancia que pasa a la circulación sistémica de manera inalterada,
sin ser metabolizada o excretada (“sin ser eliminada”) antes de que
llegue a ejercer su efecto terapéutico.
 Debe señalarse que la biodisponibilidad de una droga está altamente
influenciada por la forma farmacéutica de la misma, por lo que no se
debe dar por descontado que dos preparados diferentes de un mismo
fármaco sean idénticos a este respecto.
 Cuando la biodisponibilidad sí es igual se dice que ambos preparados
son bioequivalentes,
 la absorción implica el paso de una droga desde el sitio de su
administración hasta el torrente sanguíneo.
 Este proceso está implícito en prácticamente cualquier uso de
medicamentos, con las excepciones ya mencionadas de las vías
intravasculares y del uso de ciertos preparados de los que se espera
obtener un efecto local, en el mismo sitio de su administración
(“preparados tópicos”).
 cabe destacar dos parámetros de importancia, que se refieren a la
velocidad y al grado de absorción (relacionado con la
biodisponibilidad).
 La primera es un paso limitante del inicio del efecto terapéutico,
mientras que el segundo se relaciona con la magnitud de dicho efecto
 En la gran mayoría de los casos, hay una correlación directa entre la
cantidad de droga que llega a la sangre y la cantidad que llega al sitio
de acción, habiendo, por ende, concordancia con el efecto a lograr
(relación dosis - efecto).
DETERMINANTES DE LA ABSORCION
 a) Sitio de Absorción
 Superficie:
 En general, como está descrito por la Ley de Fick, la absorción será tanto
mayor cuanto mayor sea el área implicada en el proceso de intercambio: por
eso, luego de la administración oral, la mayor fracción de la absorción se da a
nivel del intestino delgado, el cual, gracias a la peculiar disposición de su
mucosa, presenta una superficie luminar sumamente grande.
 Flujo sanguíneo:
 Ya que una gran vascularización permite el paso más rápido a la circulación,
en especial en los casos en los que los vasos implicados presenten una gran
permeabilidad
 b) Droga:
 Solubilidad:
 Aparte de la propia del fármaco como tal, debe señalarse la influencia de la
preparación farmacológica (“forma farmacéutica”); misma que puede
implicar cambios importantes en la absorción por permitir, entre otras cosas,
grados diversos de solubilidad y de dispersión de los fármacos.
 Concentración:
 Aspecto ya mencionado antes en relación con la transferencia a través de
membranas, que es descrita por la Ley de Fick: Un mayor gradiente de
concentración favorecerá los procesos de transferencia.
 c) Ruta de administración:
 Descritas anteriormente, aunque cabe destacar entre ellas lo
correspondiente a la velocidad del vaciamiento gástrico y al flujo portal
en la administración oral.
 d) Transferencia de sustancias a través de membranas:
 Mediada por procesos ya conocidos:
 Difusión
 Transporte Activo
 Factores Físico - químicos
 Estos determinantes de la absorción lo son también de la
Biodisponibilidad de una droga. Sin embargo, la biodisponibilidad
también depende de otro factor importante, como lo es la posibilidad
de que el fármaco se elimine y/o destruya antes de llegar a la
circulación sistémica (Eliminación Presistémica).
 Esto se debe a que tras la administración oral de un fármaco, parte
del mismo puede eliminarse por las heces sin ser absorbido (por
ejemplo si es quelado por otras sustancias intraluminales), puede ser
degradado (pH gástrico, metabolismo de los enterocitos, enzimas
digestivas, bacterias intestinales).
Absorción y Efecto Farmacológico
 Laabsorción representa un proceso positivo, que aumenta la
concentración plasmática de la droga, en contraposición a
mecanismos de metabolismo, excreción y, en algunos casos, de
distribución.
 esto conlleva a que siempre se presente una suma algebraica entre
procesos positivos y negativos, llevando a la consecución de una
curva que posee una rama ascendente, que representa el período de
tiempo en el cual los procesos positivos sobrepasan a los negativos;
esta “fase” termina al alcanzar un máximo que se denomina
justamente Concentración Plasmática Máxima (Cpmax o CP0),
momento a partir del cual comienza la rama descendente de la curva.
 esbastante común que el momento en el que se alcanza la
concentracion, la CP0 coincida con el máximo efecto del fármaco.
 Por otra parte, no todos los niveles plasmáticos de una droga son
necesariamente suficientes para promover la aparición de una
respuesta, necesitándose un mínimo de concentración para que tal
cosa ocurra;
 esta concentración mínima requerida para la producción de un efecto
significativo se conoce como Concentración Umbral;
 El rango de efecto que media entre el primer efecto mostrado (al
alcanzar el umbral) y el máximo efecto posible determina la
Intensidad del Efecto.
 La Duración del Efecto farmacológico se obtiene por la
determinación del tiempo que media entre el momento que se rebasa
la concentración umbral al subir la concentración plasmática y el
momento en el que, tras haber alcanzado ya el máximo, la
concentración de la droga en plasma disminuye por debajo del
umbral gracias a procesos secundarios de distribución o a procesos
de eliminación
 Entre los determinantes de la concentración plasmática, hay:
 factores fisiológicos (causas genéticas, edad, sexo, embarazo, dieta, etc.),
 hábitos (sobre todo el alcohólico y el tabáquico),
 factores patológicos (enfermedad hepática, renal, cardíaca, etc.)
FORMAS FARMACÉUTICAS
 Muy pocos medicamentos se administran en su forma pura, sino que
son acompañados de sustancias que se denominan excipientes;
 en general, cualquier componente, distinto del principio o principios
activos, presente en un medicamento o utilizado en su fabricación se
considera como un excipiente.
 Lafunción de un excipiente es servir como soporte (vehículo o base)
o como componente del soporte del principio o principios activos
contribuyendo así a propiedades tales como estabilidad, perfil
biofarmacéutico, aspecto y aceptación por el paciente, y para facilitar
su fabricación.
 Enterales
 Vía Oral
 Formas farmacéuticas líquidas: Mezclas de variable homogeneidad de solutos
(líquidos o sólidos) en solventes (líquidos).
 Son disoluciones, emulsiones o suspensiones que pueden contener uno o
más principios activos en un vehículo adecuado.
 Formas farmacéuticas sólidas:
 Tabletas o Comprimidos:
 Aglomeración de fármacos en fase sólida, mezclados con sustancias
determinadas que son denominadas excipientes. Algunos comprimidos se
ingieren enteros, otros se mastican y otros se disuelven o dispersan en agua
antes de administrarlos
 la tableta recibe el nombre especial de gragea si está recubierta (por
ejemplo, con resinas naturales o sintéticas, gomas, gelatina, azúcares,
etc,).
 Si el recubrimiento de una gragea es resistente a la acción del jugo
gástrico, se permite la disolución de la misma solamente en el intestino,
por lo que las formulaciones se conocerán como “preparados con
recubrimiento entérico”.
 Cápsulas:
 Preparados en los cuales el medicamento (en forma sólida o líquida) se
presenta recubierto por una envoltura cilíndrica o esférica, dura o blanda.
 Aunque la cubierta es elaborada generalmente a base de gelatina, esta puede
contener aditivos, como el glicerol o el sorbitol, que permiten el cambio de
consistencia.
 Al igual que sucede con las tabletas o comprimidos, también puede haber
cápsulas gastrorresistentes.
 Las
formas farmacéuticas para administración sublingual son muy
semejantes a las descritas para la vía oral.
 Vía Rectal
 Supositorios:
 El fármaco se incorpora a una base grasa que permite liberar la sustancia
activa.
 Parenterales
 Inyectables:
 Preparados líquidos estériles para administración parenteral, envasados
herméticamente hasta su uso.
 Son soluciones de drogas en agua destilada o, dependiendo de las
características químicas del fármaco, en ciertos líquidos oleosos.
 Pueden administrarse directamente en la circulación o en algún tejido
ricamente vascularizado.
 Las tres vías principales para administración de preparaciones inyectables
son la intravenosa, la subcutánea y la intramuscular.
 Preparados de acción sostenida:
 Son preparaciones que permiten una liberación lenta y continua de muy
pequeñas cantidades de fármaco desde el sitio de administración.
 Implante subdermico
 Polvos de administración cutánea:
 Son formas constituidas por partículas sólidas, libres, secas y más
omenos finas, generalmente utilizados para su aplicación en heridas
abiertas, o en la piel dañada.
 Parches transdérmicos:
 Son formas farmacéuticas flexibles de tamaños variable, conteniendo el
principio activo.
 Se aplican sobre la piel intacta para liberar y difundir el principio hacia
la circulación general después de atravesar la barrera cutánea.
 Aerosoles:
 Las preparaciones farmacéuticas en envase a presión son preparaciones
que se presentan en envases especiales bajo la presión de un gas (o puede
que de un líquido volátil).
 Son destinadas a la aplicación local sobre la piel, sobre las mucosas de
diversas cavidades del cuerpo y, muy fundamentalmente para su
administración inhalatoria.
DISTRIBUCION
 Ladistribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas,
como la llegada y disposición de un fármaco en los diferentes tejidos
del organismo.

 Esun proceso muy importante, toda vez que, según su naturaleza,

cada tejido puede “recibir” cantidades diferentes del fármaco, el cual,
además, pasará allí tiempos variables.
COMPARTIMIENTOS DEL
ORGANISMO
 Tomando en consideración que cada uno de los órganos y tejidos del
organismo presentan diferencias de flujo sanguíneo, puede asumirse
que cada uno de los mismos representa un Compartimiento

 Cada compartimiento se entiende como un espacio orgánico dentro

del cual la concentración del fármaco es homogénea o uniforme.
 se prefiere, desde un punto de vista práctico, considerar sólo dos
tipos de flujo sanguíneo: “alto” y “bajo”, así, se reconocen dos
Compartimientos principales:
 Compartimiento Central:
 Se encuentra constituido por tejidos altamente irrigados, mismos que, en
consecuencia, deben recibir de manera muy rápida el aporte de una droga
que pueda estar presente en la sangre.
 Los elementos o tejidos que pueden considerarse como parte integral de
este compartimiento son los siguientes:
 El plasma, los pulmones, el corazón, las glándulas endocrinas, el hígado, el
Sistema Nervioso Central en general y el riñón.
 Compartimiento Periférico:
 Está constituido por tejidos menos irrigados, los cuales, pese a recibir
tardíamente el fármaco desde la circulación sistémica, pueden tender a
acumularlo, dependiendo de su “afinidad” por el mismo.
 Entre estos tejidos se encuentran la piel, el tejido adiposo, el tejido
muscular, la médula ósea y ciertos depósitos tisulares.
MODELOS DE DISTRIBUCIÓN
 elorganismo está ampliamente compartamentalizado, lo cual es una
característica congruente con su división funcional altamente
especializada.
 puede considerarse la existencia de tres modelos fundamentales
respecto a la división del organismo por Compartimientos:
 Monocompartamental:
 En el cual se considera homogéneo a todo el organismo; es este un
modelo sumamente sencillo, por lo cual no concuerda con muchos de los
aspectos de la farmacocinética habitual de las drogas, con excepción de
algunos casos seleccionados, como por ejemplo aquellos en los que la
droga se distribuye solamente en un Compartimiento (como podría ser el
plasma).
 Laaplicación del modelo monocompartamental es la base
fundamental para la derivación de un parámetro cuantitativo muy
importante acerca de la distribución, que se denomina Volumen
Aparente de Distribución y permite establecer ciertas diferencias
acerca de los volúmenes del organismo que son efectivamente
ocupados por el fármaco.
 Multicompartamental:
 En este modelo, cada tejido es considerado un compartimiento diferente,
lo cual es un aspecto que se relaciona con las diferencias anatomo -
funcionales de cada uno.
 Representa la “verdadera” compartamentalización del organismo,
llegando a ser, no obstante, demasiado complejo como para permitir un
estudio matemático detallado.
 Bicompartamental:
 Este modelo implica la existencia de dos Compartimientos, (central y
periférico).

 En este modelo se considera que los procesos por los cuales cambia la
concentración plasmática dependen tanto de la eliminación, como del
paso de la droga a tejidos de baja irrigación.
FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCION
 Son múltiples los factores que la determinan, pero pueden resumirse
en los tres siguientes:
 Volúmenes Físicos del organismo, la Tasa de Extracción y la Unión a
Proteínas Plasmáticas y/o Tisulares.
 VOLÚMENES FÍSICOS DEL ORGANISMO
 Este aspecto implica el considerar a cada espacio volumétrico del
organismo como un “solvente” para los fármacos que representan los
respectivos solutos.
 La fracción del cuerpo que represente cada uno de estos espacios tenderá
a ser un factor importante en el hecho de que el fármaco se encuentre
más o menos dispersado.
 Al considerar este factor, además, ha de recordarse que no todo los
espacios de volumen del organismo tienen la misma relación con la
circulación, por lo que el paso de la droga a cada uno de ellos puede ser
muy diferente.
 Estos datos implican que la distribución de gran parte de los solutos
hidrofílicos se limita al espacio extracelular, por la impermeabilidad
de la membrana celular.
 La farmacocinética de estos compuestos dependería sobre todo del
volumen de distribución y la cinética de intercambio del espacio
intersticial.
 TASA DE EXTRACCIÓN
 Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación
por cada órgano, una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a
través de dicho órgano.
 Depende de muy diversos factores, todos relacionados con la
transferencia de drogas:
 1. Depende de las Características Físicas y Químicas del Fármaco:
 - Liposolubilidad
 - Tamaño molecular
 - pKa de drogas ionizables
 2.Depende de la tasa de perfusión tisular, como medida del “acceso”
del fármaco a cada tejido.
 - Redistribución: Este término se refiere a la remoción de la droga del
tejido al cual se había distribuido primariamente (más irrigado), para
pasar a otros de menor irrigación pero mayor afinidad.
 3. Depende del Gradiente de Concentración
 4. Depende de la superficie de intercambio
 5. Depende de la tasa de permeabilidad de lechos vasculares
 6. Depende de la presencia de Barreras:
 Las “barreras” en el organismo generalmente denotan mecanismos,
usualmente vasculares, por medio de los cuales ciertos tejidos permiten
solo el paso selectivo de ciertas moléculas.
 Entre estas barreras se encuentran la hematoencefálica, la placentaria, la
hematoocular, la hematotesticular y la barrera plasma - líquido sinovial
 UNIÓN A PROTEÍNAS
 Lasproteínas en general (y las plasmáticas en particular: albúmina,
glucoproteínas, lipoproteínas) grupos funcionales potencialmente
capaces de interactuar con sustancias presentes en ese medio,
incluyendo fármacos administrados.
 Esta interacción tiene ciertas características en común con la que se
produce entre un ligando y un receptor, en el sentido de que se sigue
la Ley de Acción de Masas, tiene una capacidad finita (puede
producirse saturación de la unión) y entraña la posibilidad que se
presenten fenómenos de competición
 Ladiferencia básica con el modelo de unión ligando - receptor está
dada por el hecho de que unión de fármacos a proteínas suele ser de
poca especificidad y, por ende, de baja afinidad.
 Esta unión determina un factor importante de la distribución, toda
vez que la fracción unida de la droga, por no tener capacidad de ser
transferida, no forma parte del equilibrio vascular – tisular
(“reservorio”), no se metaboliza, no es excretada y no induce el
efecto farmacológico (a menos que el mismo esté determinado por la
unión mencionada).
 Dado lo anterior, y en conjunción con la posibilidad de competición,
debe considerarse, que ciertos fármacos pueden desplazar a otros de
su unión a proteínas plasmáticas, aumentando, por ende, la fracción
libre del desplazado, lo que conlleva a mayor efecto farmacológico.
 Aunque la unión a proteínas tisulares también es determinante de la
distribución de fármacos, la influencia de la unión a las proteínas
plasmáticas (UPP) es mucho más importante, ya que la unión a
proteínas tisulares es relativamente reducida.
 Pesea la importancia potencial de la UPP sobre la distribución de las
drogas, la magnitud real de esta influencia depende mucho de que la
fracción de fármaco que se una sea relativamente considerable.
 El gráfico siguiente muestra cómo varía la distribución de un
fármaco con respecto a la UPP (se asume una distribución
monocompartamental y la ausencia de factores intervinientes):
 Fijación hística (tisular).
 Muchos medicamentos se acumulan en los tejidos en concentraciones
mayores que en líquidos extracelulares y sangre.
 La unión a tejidos por lo regular sucede con componentes celulares como
proteínas, fosfolípidos o proteínas nucleares, y casi siempre es reversible.
 La grasa como depósito.
 Muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución en la grasa
neutra.
 la grasa constituye un depósito importante de productos liposolubles.
 La grasa es un reservorio bastante estable gracias a su irrigación tan
reducida.
 Hueso.
 Las tetraciclinas y los metales pesados se acumulan en el hueso por
adsorción en la superficie cristalina de dicho tejido e incorporación
final a la trama cristalina.
 El hueso puede convertirse en un depósito de liberación lenta de
agentes tóxicos, como el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos
tal vez persistan mucho después de que cesó la exposición o
contacto.
 Sistema nervioso central (SNC) y líquido cefalorraquídeo (LCR).
 La distribución de fármacos en el sistema nervioso central, a partir de
la sangre, es un fenómeno peculiar.
 Una razón de lo anterior es que las células del endotelio de capilares
encefálicos muestran uniones estrechas continuas y, como
consecuencia, la penetración de fármacos al tejido encefálico
depende del transporte transcelular y no del paracelular.
 Las características peculiares de las células gliales pericapilares
también contribuyen a la barrera hematoencefálica.
 En el plexo coroideo, de la misma manera existe una barrera de
sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) semejante, excepto en que
son las células epiteliales las que están juntas por medio de uniones
estrechas, y no las células del endotelio.
 Otro factor importante en la barrera hematoencefálica son los
transportadores de membrana, que acarrean material que sale y se
encuentran en las células endoteliales capilares encefálicas; expulsan
de la célula a un gran número de fármacos distintos desde el punto de
vista químico.
 Dosde las más importantes son la glucoproteína P ([P-glycoprotein,
Pgp], codifi cada por el gen MDRI) y el polipéptido transportador de
aniones orgánicos (organic anion-transporting polypeptide, OATP).
 Transferencia placentaria de fármacos.
 La transferencia de fármacos a través de la placenta tiene especial
importancia debido a que muchos medicamentos causan anomalías en el
feto.
 Algunos de los factores generales que afectan la transferencia de los
fármacos a través de la placenta son su liposolubilidad, su grado de
fijación plasmática y el grado de ionización de los ácidos y bases débiles.
 El plasma fetal es ligeramente más ácido que el materno (pH de 7.0 a
7.2 contra 7.4), de manera que los fármacos alcalinos sufren
atrapamiento iónico crónico.
 Al igual que en el cerebro, existen P-gp y otros transportadores en la
placenta, y funcionan restringiendo el contacto entre el feto y las
sustancias potencialmente tóxicas.
FORMULAS
 ELIMINACION
 Ke= Vd/C
 VOLUMEN DE DISTRIBUCION
 Vd= Dosis/Cpo
 CLEARANCE O DEPURACION
 Cl= Vd * 0.693/t1/2
 VIDA MEDIA
 T1/2= 0.693/Ke
METABOLISMO
 El metabolismo puede definirse, de manera general, como la
transformación química de sustancias (habitualmente mediada por
enzimas) que ocurre en el organismo, razón por la que a veces se le
conoce como biotransformación.
 METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
 la vía renal es la vía fundamental de eliminación, pudiendo darse la
misma con mayor facilidad cuando se busca “expulsar” las sustancias
altamente polares;
 por el contrario, los fármacos liposolubles resultan de más laboriosa
excreción, por lo que corrientemente deben ser transformados en
compuestos más solubles, más polares, los cuales, en consecuencia,
también han de resultar más fáciles de ser excluidos del sistema biológico
implicado.
 los productos de la biotransformación, conocidos como metabolitos,
presentan una menor actividad farmacológica que las drogas
originales;
 hay casos en los que dicha actividad se puede ver mantenida,
incrementada o alterada, incluyendo aquellas circunstancias en las
que el metabolito resulte incluso más tóxico que el precursor.
 En ciertos casos, el fármaco administrado no presenta actividad
(“profármaco” o “prodroga”), adquiriéndola solo si es
biotransformado, en un proceso conocido como bioactivación.
 Obviamente, en este caso la respuesta no depende de la
concentración del fármaco, sino de la concentración de su
metabolito.
 Usualmente, la administración de la prodroga y no del fármaco
activo se basa en razones farmacocinéticas, particularmente desde el
punto de vista de la liposolubilidad:
 La prodroga sería más liposoluble, por lo que sería absorbida en gran
extensión y generaría concentraciones plasmáticas de la forma activa que
serían mayores a las obtenidas con la administración directa de dicha
forma.
 FASES DEL METABOLISMO
 Aunque no constituyen “fases” en el sentido estricto del término,
puede decirse que existen dos tipos fundamentales de acciones que
impliquen biotransformación de drogas:
 Reacciones de Fase I:
 anteriormente se conocía también como “fase de oxidación”,
denominación que se fundamentaba en el hecho de que gran parte de las
transformaciones producidas implicaban este fenómeno redox, siendo
catalizadas por enzimas oxidasas de función mixta
 existenotras posibles transformaciones, como la hidrólisis y la
reducción, que pueden presentarse en este momento, pudiendo
comprenderse mejor esta fase como una de cambio de grupos
funcionales (eliminándolos o exponiéndolos), con alteraciones
menores del peso molecular de la sustancia original.
 Reacciones de Fase II:
 En esta fase, llamada también de conjugación, se produce la unión
covalente de un fármaco (o un metabolito generado de fase I) con
sustancias más polares, siendo la más común la unión con ácido
glucurónico.
 Los metabolitos obtenidos son altamente polares y rara vez presentan
actividad farmacológica.
 Aparte de la glucuronidación, hay otras sustancias que pueden
conjugarse con drogas o con sus metabolitos, como lo son el sulfato,
la glicina y el acetato.
NO SINTETICAS SINTETICAS
 LUGARES DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS
 Sin lugar a dudas el hígado es el principal órgano en relación con la
biotransformación de los fármacos, pero también puede darse el
metabolismo en otros niveles (plasma, estómago, intestino, pulmón,
cerebro, etc.).
 Dado que los fármacos administrados por vía oral deben pasar
primero por la circulación portal no es imposible que los mismos
sufran cierto grado de metabolismo antes de pasar a la circulación
sistémica, en lo que se conoce como “Efecto de Primer Paso
Hepático”
 FACTORES
QUE AFECTAN EL METABOLISMO DE LOS
FÁRMACOS
 - Edad:
 Los recién nacidos tienen sistemas enzimáticos inmaduros y los ancianos
tienen sistemas enzimáticos en degeneración, lo que favorece la aparición de
toxicidad con aquellos fármacos cuya eliminación sea básicamente hepática
- Diferencias genéticas:
 En los humanos hay mucha variedad genética, misma que incluye la
presentación de distintos patrones enzimáticos en individuos por demás
normales
 Los siguientes son solo algunos ejemplos de esta variabilidad:
 Acetilación:
 Conrespecto a este proceso, puede considerarse la existencia de dos sub -
poblaciones, de “acetiladores rápidos” y de “acetiladores lentos”,
dependiendo esta última de una baja actividad de N - acetiltransferasa
hepática.
 Hidrólisis:
 Las diferencias en actividad hidrolítica son más raras que las de actividad
acetiladora, pero pueden ocurrir.
 Déficit enzimático:
 Glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa:
 Esta enzima mantiene la integridad del citoesqueleto y su actividad es
baja en 10 % de la población negra, por lo que puede haber anemia
hemolítica con el uso de ciertas drogas con actividad oxidativa
 Glutatión Sintetasa:
 La deficiencia de esta enzima es más rara que la de Glucosa - 6 - fosfato
deshidrogenasa, pero también sensibiliza a los pacientes ante el efecto de
drogas oxidantes, por lo que la toxicidad de agentes como el
acetaminofén puede aumentar.
 Sexo:
 El dimorfismo sexual en metabolismo de droga se ha conocido por
más de 60 años y se ha observado que en algunas especies, como en
los roedores, puede llegar a ser muy notable.
 En el ser humano, sin embargo, a pesar de la existencia inequívoca
de dimorfismo, el mismo es menos fácil de observar, porque la
magnitud de otras fuentes de variación individual es mucho mayor.
 Enfermedades:
 Aunque la resiliencia del hígado es muy importante, las enfermedades
hepáticas pueden llegar a afectar de manera importante el metabolismo
de los fármacos, usualmente aumentando la toxicidad de los mismos
 Dieta:
 De la misma manera que puede haber fármacos que pueden causar
inhibición o inducción enzimática, puede haber alimentos que puedan
ocasionar estos cambios, aunque frecuentemente los mismos no suelen
ser tan importantes, dado que la dieta suele ser menos repetitiva que las
drogas consumidas por un individuo dado.
 Alteraciones Enzimáticas:
 La inhibición es el proceso por el cual una droga disminuye el nivel
normal de actividad de una enzima, por medio de un proceso que si bien
puede ser competitivo o no competitivo, usualmente se manifiesta de
inmediato.
 La inducción, por otra parte, es el proceso por el cual una droga aumenta
la producción de enzimas, en un proceso que involucra nueva síntesis de
proteína y que por tanto suele durar varias semanas;
EXCRECION
 La excreción de fármacos puede definirse, de manera general, como
el proceso de remoción del fármaco y/o de sus metabolitos desde el
organismo hacia el exterior
 Laexcreción puede darse por diversas vías, incluyendo la renal, la
hepática, la pulmonar, etc., de las cuales es la primera, con mucho, la
más importante.
 Independientemente de la vía, la excreción se produce con mayor
facilidad cuando se trata de sustancias polares, por lo que, en la
mayoría de los casos de eliminación de fármacos liposolubles, lo
común es excretar los metabolitos, antes que las sustancias
originales.

 Alproceso de eliminar (por cualquier medio) una droga de un

volumen dado de plasma, se le conoce como Depuración
 EXCRECIÓN RENAL
 Es la vía de eliminación más importante después de la vía hepática
(metabolismo).
 Incluye procesos positivos y negativos propios de la fisiología
normal del riñón, cuya suma algebraica genera la eliminación renal
neta:
 1) Filtración:
 Los capilares renales están diseñados especialmente para este proceso,
por presentar múltiples poros que permiten el paso libre y rápido de toda
sustancia cuyo peso molecular no exceda 69.000 Dalton
 En condiciones normales, las sustancias que estén unidas a proteínas
plasmáticas no pasarán al filtrado glomerular.
 Es un proceso pasivo, dirigido por el gradiente de concentración y por la
diferencia de presión hidrostática entre la circulación y el contenido
glomerular.
 2) Secreción Tubular:
 Aunque el proceso de filtración es altamente eficaz, pueden quedar
remanentes importantes de muchas sustancias que no pasen al contenido
luminal de la vía urinaria.
 En este caso, hay la posibilidad de que se de un proceso de difusión
pasiva de sustancias desde la arteriola eferente hacia el túbulo renal,
proceso que, sin embargo, resulta de poca eficiencia
 No obstante, existe otro proceso, en este caso activo, que permite la
eliminación de sustancias, gracias a la intervención de transportadores
más o menos específicos, que pueden ocuparse por sustancias diferentes.
 3) Reabsorción:
 Independientemente del proceso que lleve a una sustancia a la luz
tubular, la misma puede pasar nuevamente a la circulación, mediante un
proceso pasivo de difusión
  Entre otros factores, son importantes de destacar la liposolubilidad y el
estado de ionización de las sustancias.

 Cuando la función de filtración renal está comprometida, se puede

recurrir al uso de medios artificiales de eliminación de fármacos (y/o
sustancias de desecho del organismo), incluyendo los procesos de
hemodiálisis y diálisis peritoneal.
 EXCRECIÓN HEPÁTICA O BILIAR:
 Sigue en importancia a la excreción renal. La excreción se produce por
paso del fármaco a la bilis y, por ende, al contenido fecal definitivo, por
diversos procesos de transporte.
 En lugar de eliminarse, las sustancias así llevadas a la luz intestinal
pueden llegar a ser reabsorbidas desde la mucosa, en el proceso de
circulación enterohepática.
 OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN:
 Otras vías, de menor importancia, incluyen la salival, la gastrointestinal
(desde la mucosa del tracto hacia la luz), la cutánea, la lagrimal y al
genital.
 Son de baja importancia como procesos de eliminación, aunque en
algunos casos, como con la excreción salival, puede utilizarse para
mediciones de niveles del fármaco que pueden tener buena correlación
con los niveles plasmáticos.
 Enel caso de la eliminación cutánea se incluye no solo la piel sino
también las uñas y el pelo, lo que tiene valor toxicológico
(acumulación tiempo - dependiente de tóxicos) y valor terapéutico
(acumulación de ciertos fármacos, como los antimicóticos).
 Especial mención merece la eliminación láctea pues la cantidad de
droga excretada por esa vía, puede ser suficiente para generar un
efecto farmacológico en el lactante, aunque la cantidad de droga es
usualmente bastante pequeña;
 Lavía respiratoria de excreción es importante solamente en el caso
de la anestesia inhalatoria, puesto que los fármacos terminan siendo
eliminados por la misma vía de administración;
 Lacinética de eliminación dependerá básicamente de las diferencias
de presión parcial del fármaco entre la circulación y el ambiente.
 Esde notar que ciertas sustancias relativamente volátiles tienen
cierta eliminación pulmonar a pesar de su administración oral, como
por ejemplo el alcohol etílico (esto es la base de los famosos
“alcoholímetros”).